From defined polymer architectures to structure-property relationships in vivo

Makromolekulare Wirkstoffträgersysteme sind von starkem Interesse bezüglich der klinischen Anwendung chemotherapeutischer Agenzien. Um ihr klinisches Potential zu untersuchen ist es von besonderer Bedeutung das pharmakokinetische Profil in vivo zu bestimmen. Jede Veränderung der Polymerstruktur beeinflusst die Körperverteilung des entsprechenden Makromoleküls. Aufgrund dessen benötigt man detailliertes Wissen über Struktur-Eigenschaftsbeziehungen im lebenden Organismus, um das Nanocarrier System für zukünftige Anwendungen einzustellen. In dieser Beziehung stellt das präklinische Screening mittels radioaktiver Markierung und Positronen-Emissions-Tomographie eine nützliche Methode für schnelle sowie quantitative Beobachtung von Wirkstoffträgerkandidaten dar. Insbesondere poly(HPMA) und PEG sind im Arbeitsgebiet Polymer-basierter Therapeutika stark verbreitet und von ihnen abgeleitete Strukturen könnten neue Generationen in diesem Forschungsbereich bieten.rnDie vorliegende Arbeit beschreibt die erfolgreiche Synthese verschiedener HPMA und PEG basierter Polymer-Architekturen – Homopolymere, Statistische und Block copolymere – die mittels RAFT und Reaktivesterchemie durchgeführt wurde. Des Weiteren wurden die genannten Polymere mit Fluor-18 und Iod-131 radioaktiv markiert und mit Hilfe von microPET und ex vivo Biodistributionsstudien in tumortragenden Ratten biologisch evaluiert. Die Variation in Polymer-Architektur und darauffolgende Analyse in vivo resultierte in wichtige Schlussfolgerungen. Das hydrophile / lipophile Gleichgewicht hatte einen bedeutenden Einfluss auf das pharmakokinetische Profil, mit besten in vivo Eigenschaften (geringe Aufnahme in Leber und Milz sowie verlängerte Blutzirkulationszeit) für statistische HPMA-LMA copolymere mit steigendem hydrophoben Anteil. Außerdem zeigten Langzeitstudien mit Iod-131 eine verstärkte Retention von hochmolekularen, HPMA basierten statistischen Copolymeren im Tumorgewebe. Diese Beobachtung bestätigte den bekannten EPR-Effekt. Hinzukommend stellen Überstrukturbildung und damit Polymergröße Schlüsselfaktoren für effizientes Tumor-Targeting dar, da Polymerstrukturen über 200 nm in Durchmesser schnell vom MPS erkannt und vom Blutkreislauf eliminiert werden. Aufgrund dessen wurden die hier synthetisierten HPMA Block copolymere mit PEG Seitengruppen chemisch modifiziert, um eine Verminderung in Größe sowie eine Reduktion in Blutausscheidung zu induzieren. Dieser Ansatz führte zu einer erhöhten Tumoranreicherung im Walker 256 Karzinom Modell. Generell wird die Körperverteilung von HPMA und PEG basierten Polymeren stark durch die Polymer-Architektur sowie das Molekulargewicht beeinflusst. Außerdem hängt ihre Effizienz hinsichtlich Tumorbehandlung deutlich von den individuellen Charakteristika des einzelnen Tumors ab. Aufgrund dieser Beobachtungen betont die hier vorgestellte Dissertation die Notwendigkeit einer detaillierten Polymer-Charakterisierung, kombiniert mit präklinischem Screening, um polymere Wirkstoffträgersysteme für individualisierte Patienten-Therapie in der Zukunft maßzuschneidern.rn

Nanoparticular iron complex drugs for parenteral administration - physicochemical characterization, biological distribution and pharmacological safety

Iron deficiency is the most common deficiency disease worldwide with many patients who require intravenous iron. Within the last years new kind of parenteral iron complexes as well as generic preparations entered the market. There is a high demand for methods clarifying benefit to risk profiles of old and new iron complexes. It is also necessary to disclose interchangeability between originator and intended copies to avoid severe anaphylactic and anaphylactoid side reaction and assure equivalence of therapeutic effect.rnrnThe investigations presented in this work include physicochemical characterization of nine different parenteral iron containing non-biological complex drugs. rnWe developed an in-vitro assay, which allows the quantification of labile iron in the different complexes and thus it is a useful tool to estimate the pharmaclogical safety regarding iron related adverse drug events. This assay additionally allowed the estimation of complex stability by evaluation of degradation kinetics at the applied conditions.rnrnAn in-ovo study was performed to additionally compare different complexes in respect to body distribution. This in combination with complex stability information allowed the risk estimation of potential local acute and chronic reactions to iron overload.rnrnInformation obtained by the combination of the methods within this work are helpful to estimate the safety and efficacy profile of different iron containing non-biological complex drugs. rnrnPhysicochemical differences between the complexes were demonstrated in respect to size of the inorganic fraction, size and size distribution of the complete particles, structure of the inorganic iron fraction, morphology of the complexes and charge of the complexes. And furthermore significant differences in the biological behavior of different complexes were demonstrated. rnrnThe combination of complex stability and biodistribution as well as the combination of structure, size and stability represent helpful tools for the physicochemical characterization of iron containing non-biological complex drugs and for the estimation of pharmacological safety. This work thus represents an up to date summary of some relevant methods for the characterization of intravenous iron complex drugs in respect to pharmaceutical quality, pharmacological safety and aspects of efficacy. rnrnProspectively, it is worthwhile that the methods within this work will contribute to the development and/or characterization of iron containing nanoparticular formulations with beneficial efficacy and safety profiles.rn