Selektive und duale COX-1-, COX-2-Inhibitoren aus der Reihe der Methanone

Zusammenfassung: Prostaglandine (PG) sind wichtige biologische Entzündungsmediatoren, die aus der Arachidonsäure (AA) durch das Enzym Cyclooxygenase (COX) entstehen. Trotz einiger unerwünschter Wirkungen, sind Cyclooxygenase-Hemmer Mittel der Wahl zur Unterdrückung entzündlicher Prozesse. Von der Cyclooxygenase existieren zwei Isoenzyme: COX-1 und COX-2. Eine selektive Hemmung der COX-2 bzw. eine duale Hemmung der COX-1 und COX-2 wird als erfolgversprechendes Prinzip zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen diskutiert.Ziel der Arbeit war die Synthese und in vitro Testung sowie die Erstellung von Struktur-Wirkungs-Beziehungen selektiver bzw. dualer Hemmstoffe der COX-1/-2. Zusätzlich wurden die Substanzen auf inhibitorische Aktivität gegenüber der 5- und 12-Lipoxygenase untersucht.Ausgehend von der Struktur selektiver Hemmstoffe der COX-2 bzw. von dualen COX-1/ COX-2-Inhibitoren sowie von marktüblichen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR), wurde das Diarylmethanon-Element als Basis gewählt. An diesem Strukturelement wurden Modifikationen vorgenommen, um selektive Hemmstoffe der COX-2 bzw. duale COX-1/ COX-2-Hemmstoffe zu erhalten.Die synthetisierten Verbindungen lassen sich in [4-(Methylsulfanyl)phenyl]- und [4-(Methylsulfonyl)phenyl](aryl)methanone, N-(Aroylphenyl)sulfonamide und -amide sowie (Hydroxyphenyl)(2-thienyl)methanone unterteilen.In der Reihe der [4-(Methylsulfanyl)phenyl](aryl)methanone sind potente Hemmstoffe sowohl der COX-1 als auch der COX-2 erhalten worden. Im Gegensatz dazu zeigen die [4-(Methylsulfonyl)phenyl](aryl)methanone gegenüber COX-1 und COX-2 keine inhibitorische Aktivität. Mit dem 2-Thienylderivat wurde ein potenter, dualer Hemmstoff beider Cyclooxygenase-Isoenzyme identifiziert, dessen Wirkstärke (bezüglich der COX-2) auf den Austausch von Phenyl gegen 2-Thienyl zurückzuführen ist.Die N-(Aroylphenyl)sulfonamide und -amide bilden die umfangreichste Gruppe bei den durchgeführten Untersuchungen, wobei besonders die regioisomeren N-(2-Aroylphenyl)sulfonamide und -amide eingehender studiert wurden. Auf der Basis der (2-Aroylphenyl)sulfonamide läßt sich für die Hemmung der COX-1 eine Struktur-Wirkungs-Beziehungen formulieren, die anhand Hilfe geeigneter Verbindungen überprüft wurde. Die Untersuchungen wurden zum Teil auch auf die 3- und 4-Regioisomeren ausgedehnt, wobei sich die erhaltenen Struktur-Wirkungs-Beziehungen bestätigten. Die Arylsulfonamide inhibieren bevorzugt die COX-1. Auch (4-Aroylphenyl)sulfonamide wurden auf mögliche inhibitorische Aktivität untersucht. Die Einbindung des Amidstickstoffs in ein Indolin- bzw. Tetrahydrochinolin-Ringsystem oder des Sulfonamids in ein 1,3-Propansultam führte in jedem Falle zu wenig aktiven Verbindungen gegenüber der COX-1. N-(2-Aroylphenyl)amide zeigten in Übereinstimmung mit der Hypothese an der COX-1 eine gute inhibitorische Aktivität.Aus der Reihe der (Hydroxyphenyl)(2-thienyl)methanone wurden die freien Alkohole, die Methylether und verschiedene Ester dargestellt und auf COX-1-Aktivität untersucht. Acetate, aber auch Phenole sind die potentesten Inhibitoren der COX-1. Als günstigte Positionen für die 2-Thienylcarbonyl-Einheit am Hydroxyphenylrest erweist sich die ortho- bzw. para-Position.

Modeling the gas and aqueous phase chemistry of the marine boundary layer

Ein eindimensionales numerisches Modell der maritimenGrenzschicht (MBL) wurde erweitert, um chemische Reaktionenin der Gasphase, von Aerosolpartikeln und Wolkentropfen zu beschreiben. Ein Schwerpunkt war dabei die Betrachtung derReaktionszyklen von Halogenen. Soweit Ergebnisse vonMesskampagnen zur Verfuegung standen, wurden diese zurValidierung des Modells benutzt. Die Ergebnisse von frueheren Boxmodellstudien konntenbestaetigt werden. Diese zeigten die saeurekatalysierteAktivierung von Brom aus Seesalzaerosolen, die Bedeutung vonHalogenradikalen fuer die Zerstoerung von O3, diepotentielle Rolle von BrO bei der Oxidation von DMS und dievon HOBr und HOCl in der Oxidation von S(IV). Es wurde gezeigt, dass die Beruecksichtigung derVertikalprofile von meteorologischen und chemischen Groessenvon grosser Bedeutung ist. Dies spiegelt sich darin wider,dass Maxima des Saeuregehaltes von Seesalzaerosolen und vonreaktiven Halogenen am Oberrand der MBL gefunden wurden.Darueber hinaus wurde die Bedeutung von Sulfataerosolen beidem aktiven Recyceln von weniger aktiven zu photolysierbarenBromspezies gezeigt. Wolken haben grosse Auswirkungen auf die Evolution und denTagesgang der Halogene. Dies ist nicht auf Wolkenschichtenbeschraenkt. Der Tagesgang der meisten Halogene ist aufgrundeiner erhoehten Aufnahme der chemischen Substanzen in die Fluessigphase veraendert. Diese Ergebnisse betonen dieWichtigkeit der genauen Dokumentation der meteorologischenBedingungen bei Messkampagnen (besonders Wolkenbedeckungsgrad und Fluessigwassergehalt), um dieErgebnisse richtig interpretieren und mit Modellresultatenvergleichen zu koennen. Dieses eindimensionale Modell wurde zusammen mit einemBoxmodell der MBL verwendet, um die Auswirkungen vonSchiffemissionen auf die MBL abzuschaetzen, wobei dieVerduennung der Abgasfahne parameterisiert wurde. DieAuswirkungen der Emissionen sind am staerksten, wenn sie insauberen Gebieten stattfinden, die Hoehe der MBL gering istund das Einmischen von Hintergrundluft schwach ist.Chemische Reaktionen auf Hintergrundaerosolen spielen nureine geringe Rolle. In Ozeangebieten mit schwachemSchiffsverkehr sind die Auswirkungen auf die Chemie der MBL beschraenkt. In staerker befahrenen Gebieten ueberlappensich die Abgasfahnen mehrerer Schiffe und sorgen fuerdeutliche Auswirkungen. Diese Abschaetzung wurde mitSimulationen verglichen, bei denen die Emissionen alskontinuierliche Quellen behandelt wurden, wie das inglobalen Chemiemodellen der Fall ist. Wenn die Entwicklungder Abgasfahne beruecksichtigt wird, sind die Auswirkungendeutlich geringer da die Lebenszeit der Abgase in der erstenPhase nach Emission deutlich reduziert ist.

Organokompatible Zinnoxid-Nanopartikel

In der vorliegenden Arbeit werden verschiedene Methoden der Synthese von Zinn(IV)oxid Nanopartikeln, deren Stabilisierung durch unterschiedliche Surfactants und der Einbau der Nanomaterialien in PMMA beschrieben und die erhaltenen Materialien charakterisiert. Die Darstellung der Zinnoxid Nanopartikel wurde über drei verschiedene Synthesewege durchgeführt: a) Polymeric Precursor Methode, b) Solvothermal-Synthese und c) säurekatalysierte Fällungsreaktion. Im Rahmen von a) konnte neben der thermodynamisch stabilen Phase von Zinn(IV)oxid ebenfalls die metastabile orthorhombische Phase synthetisiert werden. Durch eine Analyse der Pyrolysebedingungen konnte der Kristallisationsmechanismus des Zinnoxids ausgehend vom Precursor bis zur tetragonalen Phase des Zinn(IV)oxid diskutiert werden. Die Synthesemethoden b) und c) boten sich zur Darstellung von oberflächenmodifizierten Zinnoxid Nanopartikeln an. Als Surfactant benutzte man unter anderem Alkylphosphonsäuren, da eine hydrophobe Oberfläche die Dispersion in MMA ermöglichte. Abschließend wurde eine radikalische in situ-Polymerisation von MMA in Gegenwart von oberflächenmodifizierten Partikeln durchgeführt. Der erhaltene Verbundwerkstoff zeichnete sich durch eine erhöhte thermische Stabilität aufgrund weniger Strukturdefekte des Polymers aus. Durch eine Untersuchung des Polymerisationsmechanismus konnte die Wirkung der oberflächenmodifizierten Nanopartikel auf die Polymerisation veranschaulicht werden. Aufgrund der nicht homogenen Verteilung der Nanopartikel im Verbundwerkstoff konnte jedoch keine Charakterisierung der optischen Eigenschaften durchgeführt werden.

Synthesis of new xanthene derivatives

Xanthene dyes, including fluorescein, are a well-known class of fluorescent dyes, which have widespread applications in natural sciences. The synthesis of xanthene derivatives via acid catalyzed condensation of substituted phenols with phthalic anhydride, to afford the asymmetric derivatives, is well established. The high temperature, harsh reaction conditions and often low yields make this method less convenient. The synthesis of xanthene dyes by direct modification of the fluorophore moiety is a great option to circumvent the above mentioned drawbacks. rnOur new synthetic strategy for the preparation of novel asymmetric xanthene dyes via direct conversion of hydroxyl groups on 3'- and 6'-positions into leaving groups by mesylation is reported. It was discovered that 3',6'-di-mesylated fluorescein underwent a nucleophilic aromatic substitution with sulfur nucleophiles and afforded new asymmetric xanthene sulfides. rnThe impact of substituents possessing an electron-withdrawing character such as chlorines and bromines was investigated with the aim to improve the aromatic substitution on the electron-rich fluorescein structure. It was observed that the incorporation of these groups did not considerably affect the substitution reaction and the yields were comparable with the unsubstituted fluorescein. rnThis strategy provided novel fluorescent probes with the linker suitable to further modifications. The modifications of the linker delivered fluorescein derivatives that could be used as fluorescent labels in peptides, oligonucleotides and for cell imaging. rnThe hydroxyl group on the linker was modified to achieve potent bioconjugate functionality such as azide. The new fluorescent azides were obtained in a 4-step synthesis, namely 2-(6-(2-azidoethylthio)-3-oxo-3H-xanthen-9-yl)benzoic acid with an overall yield of 13%, its 2',7'-dichloro derivative with an overall yield of 10% and its 2',4',5'-tribromo derivative with an overall yield of 1%, respectively. rnAn asymmetric xanthene sulfide with an amino functionality placed on the aliphatic linker, namely 2-(6-((2-aminoethyl)thio)-3-oxo-3H-xanthen-9-yl)benzoic acid, was obtained in a 3-step synthesis with an overall yield of 33%. rnThe impact of the substitution with sulfur nucleophiles on the 6'-position of the xanthene moiety on its fluorescent characteristics was investigated. In comparison with fluorescein new asymmetric xanthene sulfides afforded lower extinction coefficients and fluorescent quantum yields. On the other hand, the substitution with a sulfur nucleophile significantly improved the photostability of xanthene dyes. It was shown that after 10 hours of continuous excitation, the asymmetric sulfur-containing xanthene fluorophores exhibited 58-94% of their initial fluorescent intensities. This observation suggested that the novel dyes were 1-2 orders of magnitude more stable than fluorescein. rnThe azido-modified xanthenes were “clicked” via Cu(I)-catalyzed azide-alkyne cycloaddition with an oligonucleotide, which contained the terminal alkyne residue. rn