Development and in vitro testing of liposomal gadolinium-formulations for neutron capture therapy of glioblastoma multiforme

For the improvement of current neutron capture therapy, several liposomal formulations of neutron capture agent gadolinium were developed and tested in a glioma cell model. Formulations were analyzed regarding physicochemical and biological parameters, such as size, zeta potential, uptake into cancer cells and performance under neutron irradiation. The neutron and photon dose derived from intracellular as well as extracellular Gd was calculated via Monte Carlo simulations and set in correlation with the reduction of cell survival after irradiation. To investigate the suitability of Gd as a radiosensitizer for photon radiation, cells were also irradiated with synchrotron radiation in addition to clinically used photons generated by linear accelerator.rnIrradiation with neutrons led to significantly lower survival for Gd-liposome-treated F98 and LN229 cells, compared to irradiated control cells and cells treated with non-liposomal Gd-DTPA. Correlation between Gd-content and -dose and respective cell survival displayed proportional relationship for most of the applied formulations. Photon irradiation experiments showed the proof-of-principle for the radiosensitizer approach, although the photon spectra currently used have to be optimized for higher efficiency of the radiosensitizer. In conclusion, the newly developed Gd-liposomes show great potential for the improvement of radiation treatment options for highly malignant glioblastoma.rn

Folic acid derivatives for PET imaging and therapy addressing folate receptor positive tumors

Folic acid, also known as vitamin B9, is the oxidized form of 5,6,7,8-tetrahydrofolate, which serves as methyl- or methylene donor (C1-building blocks) during DNA synthesis. Under physiological conditions the required amount of 5,6,7,8-tetrahydrofolate for survival of the cell is accomplished through the reduced folate carrier (RFC). In contrast, the supply of 5,6,7,8-tetrahydrofolate is insufficient under pathophysiological conditions of tumors due to an increased proliferation rate. Consequently, many tumor cells exhibit an (over)expression of the folate receptor. This phenomenon has been applied to diagnostics (PET, SPECT, MR) to image FR-positive tumors and on the other hand to treat malignancies related to a FR (over)expression. Based on this concept, a new 18F-labeled folate for PET imaging has been developed and was evaluated in vivo using tumor-bearing mice. The incorporation of oligoethylene spacers into the molecular structure led to a significant enhancement of the pharmacokinetics in comparison to previously developed 18F-folates. The liver uptake could be reduced by one sixth by remaining a tumor uptake of 3%ID/g leading to better contrast ratios. Encouraged by these results, a clickable 18F-labeled serine-based prosthetic group has been synthesized, again with the idea to improve the metabolic and pharmacokinetic profile of hydrophilic radiotracers. Therefore, an alkyne-carrying azido-functionalized serine derivative for coupling to biomolecules was synthesized and a chlorine leaving group for 18F-labeling, which could be accomplished using a microwave-assisted synthesis, a [K⊂2.2.2]+/carbonate system in DMSO. Radiochemical yields of 77±6% could be achieved.rnThe promising results obtained from the FR-targeting concept in the diagnostic field have been transferred to the boron neutron capture therapy. Therefore, a folate derivative was coupled to different boron clusters and cell uptake studies were conducted. The synthesis of the folate-boron clusters was straightforward. At first, a linker molecule based on maleic acid was synthesized, which was coupled to the boron cluster via Michael Addition of a thiol and alkene and subsequently coupled to the targeting moiety using CuAAC. The new conjugates of folate and boron clusters led to a significant increase of boron concentration in the cell of about 5-times compared to currently used and approved boron pharmaceuticals. rnMoreover, azido-folate derivatives were coupled to macromolecular carrier systems (pHPMA), which showed an enhanced and specific accumulation at target sites (up to 2.5-times) during in vivo experiments. A specific blockade could be observed up to 30% indicating an efficient targeting effect. A new kind of nanoparticles consisting of a PDLLA core and p((HPMA)-b-LMA)) as surfactants were developed and successfully radiolabeled via 18F-click chemistry in good RCYs of 8±3%rnThe nanoparticles were obtained via the miniemulsion technique in combination with solvent evaporation. The 18F-labeled nanoparticles were applied to in vivo testing using a mouse model. PET imaging showed a “mixed” biodistribution of low molecular weight as well as high molecular weight systems, indicating a partial loss of the 18F-labeled surfactant.rnIn conclusion, the presented work successfully utilized the FR-targeting concept in both, the diagnostic field (PET imaging) and for therapeutic approaches (BNCT, drug delivery systems). As a result, the high potential of FR-targeting in oncological applications has been shown and was confirmed by small animal PET imaging.rn

Einfluss von Hilfsstoffen auf die Bioverfügbarkeit von Substanzen der BCS Klasse III

In dieser Arbeit wurde der Effekt verschiedener Hilfsstoffe auf die Permeabilität von Substanzen der BCS Klasse III untersucht. Drei pharmazeutische Hilfsstoffe wurden hinsichtlich der Möglichkeit ihres Einsatzes als Permeationsverbesserer in Arzneistoffformulierungen untersucht. Außerdem wurde die Beteiligung von Gallensalzen an der Nahrungsmittel-Interaktion von Trospium untersucht.rnEs wurden Komplexe aus Trospium und λ-Carrageen hergestellt. Eine verbesserte Permeation, die höchstwahrscheinlich durch Mukoadhäsion zustande kam, war im Ussing-Kammer-Modell sehr gut reproduzierbar. In vivo war der Effekt nur bei einigen Tieren zu sehen und es kam zu hohen Standardabweichungen.rnTrospium bildet Ionenpaare mit Gallensalzen, welche zu einer besseren Permeabilität des Wirkstoffes führten. In Gegenwart von Nahrungsfetten blieb dieser Effekt aus. Eine Beteiligung der Interaktion von Trospium und Gallensalzen am Food-Effekt kann auf Basis dieser Ergebnisse als wahrscheinlich gelten.rnIm Caco-2-Modell konnte bereits eine Verbesserung der Permeabilität von Trospium durch Zusatz von Eudragit E gezeigt werden. Nun konnte gezeigt werden, dass durch den Hilfsstoff auch in vivo in Ratten eine verbesserte Permeation erreicht werden kann.rnDie Permeationsverbesserung von Aciclovir durch Zusatz von Chitosan-HCl sollte untersucht werden. Im Caco-2-Modell kam es zu einer signifikanten Permeationsverbesserung. Im Ussing-Kammer-Modell wurde die Permeation nicht verbessert. In Loop-Studien konnte nur bei hohen Hilfsstoff-Konzentrationen eine Tendenz zur Permeationsverbesserung erkannt werden.rn

Einfluss Zelltod-inhibierender Proteine des murinen Cytomegalovirus auf die Initiation der antiviralen CD8 T-Zellantwort

Die Inhibition des programmierten Zelltods ist ein essentieller Faktor der viralen Replikationsfähigkeit. Das murine Cytomegalovirus kodiert deshalb für verschiedene Zelltod-inhibierende Gene, um dem programmierten Zelltod zu entgehen bis die Virusproduktion abgeschlossen ist. Da die Expression des viralen anti-apoptotischen Gens M36 infizierte Makrophagen vor der Apoptose schützt (Menard et al., 2003), wurde in der vorliegenden Arbeit unter Verwendung der Deletionsmutante mCMV-ΔM36 (ΔM36) der Einfluss von Apoptose auf das Priming Epitop-spezifischer CD8 T-Zellen untersucht.rnInteressanterweise waren die Frequenzen mCMV-spezifischer CD8 T-Zellen nach Infektion mit ΔM36 für alle getesteten Epitope sowohl im Haplotyp H-2d als auch im Haplotyp H-2b deutlich erhöht. Zusätzlich konnte mit Hilfe der mCMV-ORF-Library eine Verbreiterung des CD8 T-Zellepitop-Repertoire nach Infektion mit ΔM36 nachgewiesen werden, was neben der quantitativen auch eine qualitative Steigerung des CD8 T-Zell-Primings aufzeigt.rnIn der funktionellen Revertante ΔM36-FADDDN wird die anti-apoptotische Funktion durch eine dominant-negative Form des zellulären Adapterproteins FADD (FADDDN) substituiert (Cicin-Sain et al., 2008), die das Apoptose-Signaling verhindert. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Expression von FADDDN nicht nur den Apoptose-Phänotyp wieder revertiert, sondern auch die Verbesserung des CD8 T-Zell-Primings aufhebt. Diese Beobachtung belegt eindeutig, dass das verbesserte CD8 T-Zell-Priming auf einer verstärkten Apoptose-Induktion beruht.Bemerkenswerterweise konnte das verbesserte Priming auch nach Deletion des anti-nekroptotischen Gens M45 nachgewiesen werden. So konnte nach Infektion mit mCMV-M45-BamX (M45-BamX) (Brune et al., 2001) gezeigt werden, dass auch die Induktion der Nekroptose zu einem verbesserten CD8 T-Zell-Priming sowie zu einer Verbreiterung des CD8 T-Zellepitop-Repertoires führt.Nach Infektion von Cross-Priming-defizienten 3d-Mäusen (Tabeta et al., 2006) konnte eine Steigerung mCMV-spezifischer CD8 T-Zell-Frequenzen in Abwesenheit von M36 oder M45 nicht beobachtet werden. Dieser Befund lässt auf ein erhöhtes Cross-Priming von CD8 T-Zellen durch ΔM36 oder M45-BamX infolge einer verstärkten Induktion des programmierten Zelltods schließen.rnIn der vorliegenden Arbeit konnte erstmals gezeigt werden, dass die Inhibition des programmierten Zelltods durch die mCMV-Gene M36 und M45 das CD8 T-Zell-Priming limitiert. Somit fördern virale Zelltod-inhibierende Gene die virale Replikationsfähigkeit, indem sie die Virusproduktion per se in der individuellen Zelle steigern und zusätzlich die Immunkontrolle reduzieren, was wiederum eine verbesserte Dissemination in vivo ermöglicht.

Etablierung eines high content imaging-basierten in vitro Testsystems zur Evaluierung genotoxischer Substanzen

Zur Registrierung von Pharmazeutika ist eine umfassende Analyse ihres genotoxischen Potentials von Nöten. Aufgrund der Vielzahl genotoxischer Mechanismen und deren resultierenden Schäden wird ein gestaffeltes Testdesign durch die ICH-Richtlinie S2(R1) „Guidance on genotoxicity testing and data interpretation for pharmaceuticals intended for human use S2(R1)“ definiert, um alle genotoxischen Substanzen zu identifizieren. Die Standardtestbatterie ist in der frühen Phase der Arzneimittelentwicklung aufgrund des geringen Durchsatzes und des Mangels an verfügbarer Substanzmenge vermindert anwendbar. Darüber hinaus verfügen in vitro Genotoxizitätstests in Säugerzellen über eine relativ geringe Spezifität. Für eine vollständige Sicherheitsbeurteilung wird eine in vivo Testung auf Kanzerogenität benötigt. Allerdings sind diese Testsysteme kosten- und zeitintensiv. Aufgrund dessen zielen neue Forschungsansätze auf die Verbesserung der Prädiktivität und die Erfassung des genotoxischen Potentials bereits in der frühen Phase der Arzneimittelentwicklung ab. Die high content imaging (HCI)-Technologie offeriert einen Ansatz zur Verbesserung des Durchsatzes verglichen mit der Standardtestbatterie. Zusätzlich hat ein Zell-basiertes Modell den Vorteil Daten relativ schnell bei gleichzeitig geringem Bedarf an Substanzmenge zu generieren. Demzufolge ermöglichen HCI-basierte Testsysteme eine Prüfung in der frühen Phase der pharmazeutischen Arzneimittelentwicklung. Das Ziel dieser Studie ist die Entwicklung eines neuen, spezifischen und sensitiven HCI-basierten Testsytems für Genotoxine und Progenotoxine in vitro unter Verwendung von HepG2-Zellen gewesen. Aufgrund ihrer begrenzten metabolischen Kapazität wurde ein kombiniertes System bestehend aus HepG2-Zellen und einem metabolischen Aktivierungssystem zur Testung progenotoxischer Substanzen etabliert. Basierend auf einer vorherigen Genomexpressionsprofilierung (Boehme et al., 2011) und einer Literaturrecherche wurden die folgenden neun unterschiedlichen Proteine der DNA-Schadensantwort als putative Marker der Substanz-induzierten Genotoxizität ausgewählt: p-p53 (Ser15), p21, p-H2AX (Ser139), p-Chk1 (Ser345) p-ATM (Ser1981), p-ATR (Ser428), p-CDC2 (Thr14/Tyr15), GADD45A und p-Chk2 (Thr68). Die Expression bzw. Aktivierung dieser Proteine wurde 48 h nach Behandlung mit den (pro-) genotoxischen Substanzen (Cyclophosphamid, 7,12-Dimethylbenz[a]anthracen, Aflatoxin B1, 2-Acetylaminofluoren, Methylmethansulfonat, Actinomycin D, Etoposid) und den nicht-genotoxischen Substanzen (D-Mannitol, Phenforminhydrochlorid, Progesteron) unter Verwendung der HCI-Technologie ermittelt. Die beste Klassifizierung wurde bei Verwendung der folgenden fünf der ursprünglichen neun putativen Markerproteine erreicht: p-p53 (Ser15), p21, p-H2AX (Ser139), p-Chk1 (Ser345) und p-ATM (Ser1981). In einem zweiten Teil dieser Arbeit wurden die fünf ausgewählten Proteine mit Substanzen, welche von dem European Centre for the Validation of Alternative Methods (ECVAM) zur Beurteilung der Leistung neuer oder modifizierter in vitro Genotoxizitätstests empfohlen sind, getestet. Dieses neue Testsystem erzielte eine Sensitivität von 80 % und eine Spezifität von 86 %, was in einer Prädiktivität von 84 % resultierte. Der synergetische Effekt dieser fünf Proteine ermöglicht die Identifizierung von genotoxischen Substanzen, welche DNA-Schädigungen durch eine Vielzahl von unterschiedlichen Mechanismen induzieren, mit einem hohen Erfolg. Zusammenfassend konnte ein hochprädiktives Prüfungssystem mit metabolischer Aktivierung für ein breites Spektrum potenziell genotoxischer Substanzen generiert werden, welches sich aufgrund des hohen Durchsatzes, des geringen Zeitaufwandes und der geringen Menge benötigter Substanz zur Substanzpriorisierung und -selektion in der Phase der Leitstrukturoptimierung eignet und darüber hinaus mechanistische Hinweise auf die genotoxische Wirkung der Testsubstanz liefert.

Thermal excitations of optical nanofibers measured with a fiber-integrated Fabry-Pérot cavity

Efficient coupling of light to quantum emitters, such as atoms, molecules or quantum dots, is one of the great challenges in current research. The interaction can be strongly enhanced by coupling the emitter to the eva-nescent field of subwavelength dielectric waveguides that offer strong lateral confinement of the guided light. In this context subwavelength diameter optical nanofibers as part of a tapered optical fiber (TOF) have proven to be powerful tool which also provide an efficient transfer of the light from the interaction region to an optical bus, that is to say, from the nanofiber to an optical fiber. rnAnother approach towards enhancing light–matter interaction is to employ an optical resonator in which the light is circulating and thus passes the emitters many times. Here, both approaches are combined by experi-mentally realizing a microresonator with an integrated nanofiber waist. This is achieved by building a fiber-integrated Fabry-Pérot type resonator from two fiber Bragg grating mirrors with a stop-band near the cesium D2-line wavelength. The characteristics of this resonator fulfill the requirements of nonlinear optics, optical sensing, and cavity quantum electrodynamics in the strong-coupling regime. Together with its advantageous features, such as a constant high coupling strength over a large volume, tunability, high transmission outside the mirror stop band, and a monolithic design, this resonator is a promising tool for experiments with nanofiber-coupled atomic ensembles in the strong-coupling regime. rnThe resonator's high sensitivity to the optical properties of the nanofiber provides a probe for changes of phys-ical parameters that affect the guided optical mode, e.g., the temperature via the thermo-optic effect of silica. Utilizing this detection scheme, the thermalization dynamics due to far-field heat radiation of a nanofiber is studied over a large temperature range. This investigation provides, for the first time, a measurement of the total radiated power of an object with a diameter smaller than all absorption lengths in the thermal spectrum at the level of a single object of deterministic shape and material. The results show excellent agreement with an ab initio thermodynamic model that considers heat radiation as a volumetric effect and that takes the emitter shape and size relative to the emission wavelength into account. Modeling and investigating the thermalization of microscopic objects with arbitrary shape from first principles is of fundamental interest and has important applications, such as heat management in nano-devices or radiative forcing of aerosols in Earth's climate system. rnUsing a similar method, the effect of the TOF's mechanical modes on the polarization and phase of the fiber-guided light is studied. The measurement results show that in typical TOFs these quantities exhibit high-frequency thermal fluctuations. They originate from high-Q torsional oscillations that couple to the nanofiber-guided light via the strain-optic effect. An ab-initio opto-mechanical model of the TOF is developed that provides an accurate quantitative prediction for the mode spectrum and the mechanically induced polarization and phase fluctuations. These high-frequency fluctuations may limit the ultimate ideality of fiber-coupling into photonic structures. Furthermore, first estimations show that they may currently limit the storage time of nanofiber-based atom traps. The model, on the other hand, provides a method to design TOFs with tailored mechanical properties in order to meet experimental requirements. rn

Hadronic matrix elements in lattice QCD

The lattice formulation of Quantum ChromoDynamics (QCD) has become a reliable tool providing an ab initio calculation of low-energy quantities. Despite numerous successes, systematic uncertainties, such as discretisation effects, finite-size effects, and contaminations from excited states, are inherent in any lattice calculation. Simulations with controlled systematic uncertainties and close to the physical pion mass have become state-of-the-art. We present such a calculation for various hadronic matrix elements using non-perturbatively O(a)-improved Wilson fermions with two dynamical light quark flavours. The main topics covered in this thesis are the axial charge of the nucleon, the electro-magnetic form factors of the nucleon, and the leading hadronic contributions to the anomalous magnetic moment of the muon. Lattice simulations typically tend to underestimate the axial charge of the nucleon by 5 − 10%. We show that including excited state contaminations using the summed operator insertion method leads to agreement with the experimentally determined value. Further studies of systematic uncertainties reveal only small discretisation effects. For the electro-magnetic form factors of the nucleon, we see a similar contamination from excited states as for the axial charge. The electro-magnetic radii, extracted from a dipole fit to the momentum dependence of the form factors, show no indication of finite-size or cutoff effects. If we include excited states using the summed operator insertion method, we achieve better agreement with the radii from phenomenology. The anomalous magnetic moment of the muon can be measured and predicted to very high precision. The theoretical prediction of the anomalous magnetic moment receives contribution from strong, weak, and electro-magnetic interactions, where the hadronic contributions dominate the uncertainties. A persistent 3σ tension between the experimental determination and the theoretical calculation is found, which is considered to be an indication for physics beyond the Standard Model. We present a calculation of the connected part of the hadronic vacuum polarisation using lattice QCD. Partially twisted boundary conditions lead to a significant improvement of the vacuum polarisation in the region of small momentum transfer, which is crucial in the extraction of the hadronic vacuum polarisation.

Thermoelectric properties in phase-separated half-Heusler materials

The conversion of dissipated heat into electricity is the basic principle of thermoelectricity. In this context, half-Heusler (HH) compounds are promising thermoelectric (TE) materials for waste heat recovery. They meet all the requirements for commercial TE applications, ranging from good efficiencies via environmentally friendliness to being low cost materials. This work focused on the TE properties of Ti0.3Zr0.35Hf0.35NiSn-based HH materials. This compound undergoes an intrinsic phase separation into a Ti-poor and Ti-rich HH phase during a rapid solidification process. The resulting dendritic microstructure causes a drastic reduction of the thermal conductivity, leading to higher TE efficiencies in these materials. The TE properties and temperature dependence of the phase-separated Ti0.3Zr0.35Hf0.35NiSn compound were investigated. The TE properties can be adjusted depending on the annealing treatment. The extension of annealing time for 21 days at 1000 °C revealed a reduction of the thermal conductivity and thus an enhancement of the TE performance in this sample. An increase of annealing temperature caused a change of the phase fraction ratio in favor of the Ti-rich phase, leading to an improvement of the electronic properties. rnInspired by the TE properties of the Ti0.3Zr0.35Hf0.35NiSn HH compound, the performance of different n- and p-type materials, realized via site substitution with donor and acceptor elements was examined. The fabrication of a TE n- and p-type material pair based on one starting compound can guarantee similar TE and mechanical properties and is enormous beneficial for device engineering. As donor dopants V, Nb and Sb were tested. Depending on the lattice position small doping levels were sufficient to attain distinct improvement in their TE efficiency. Acceptor-induced doping with Sc, Y and Co caused a change in the transport behavior from n- to p- type conduction, revealing the highest Seebeck coefficients obtained in the MNiSn system. rnThen, the long-term stability of an exemplary n- and p-type HH compound was proven. Surprisingly, the dendritic microstructure can be maintained even after 500 cycles (1700 h) from 373 to 873 K. The TE performance of both n- and p-type materials showed no significant change under the long-term treatment, indicating the extraordinary temperature stability of these compounds. Furthermore both HH materials revealed similar temperature-dependence of their mechanical properties. This work demonstrates the excellent suitability of phase-separated HH materials for future TE applications in the moderate temperature range.rn

Novel algorithms for electronic structure based molecular dynamics with linear system-size scaling

Die vorliegende Arbeit behandelt die Entwicklung und Verbesserung von linear skalierenden Algorithmen für Elektronenstruktur basierte Molekulardynamik. Molekulardynamik ist eine Methode zur Computersimulation des komplexen Zusammenspiels zwischen Atomen und Molekülen bei endlicher Temperatur. Ein entscheidender Vorteil dieser Methode ist ihre hohe Genauigkeit und Vorhersagekraft. Allerdings verhindert der Rechenaufwand, welcher grundsätzlich kubisch mit der Anzahl der Atome skaliert, die Anwendung auf große Systeme und lange Zeitskalen. Ausgehend von einem neuen Formalismus, basierend auf dem großkanonischen Potential und einer Faktorisierung der Dichtematrix, wird die Diagonalisierung der entsprechenden Hamiltonmatrix vermieden. Dieser nutzt aus, dass die Hamilton- und die Dichtematrix aufgrund von Lokalisierung dünn besetzt sind. Das reduziert den Rechenaufwand so, dass er linear mit der Systemgröße skaliert. Um seine Effizienz zu demonstrieren, wird der daraus entstehende Algorithmus auf ein System mit flüssigem Methan angewandt, das extremem Druck (etwa 100 GPa) und extremer Temperatur (2000 - 8000 K) ausgesetzt ist. In der Simulation dissoziiert Methan bei Temperaturen oberhalb von 4000 K. Die Bildung von sp²-gebundenem polymerischen Kohlenstoff wird beobachtet. Die Simulationen liefern keinen Hinweis auf die Entstehung von Diamant und wirken sich daher auf die bisherigen Planetenmodelle von Neptun und Uranus aus. Da das Umgehen der Diagonalisierung der Hamiltonmatrix die Inversion von Matrizen mit sich bringt, wird zusätzlich das Problem behandelt, eine (inverse) p-te Wurzel einer gegebenen Matrix zu berechnen. Dies resultiert in einer neuen Formel für symmetrisch positiv definite Matrizen. Sie verallgemeinert die Newton-Schulz Iteration, Altmans Formel für beschränkte und nicht singuläre Operatoren und Newtons Methode zur Berechnung von Nullstellen von Funktionen. Der Nachweis wird erbracht, dass die Konvergenzordnung immer mindestens quadratisch ist und adaptives Anpassen eines Parameters q in allen Fällen zu besseren Ergebnissen führt.

Heusler compounds for thermoelectric applications

The demands for energy is leading to social and political conflicts in the world. For example, the limited resources of fossil fuels causing a dependence on the oil conveying countries in the world, leading to political discords. One way to save energy is to increase the efficiency of a process. In the field of thermoelectricity waste heat is used to produce electricity, this leads to an improvement of the efficiency. Heusler compounds with C1b structure with the general formula XY Z (X, Y = transition metal, Z = main group element) are in focus of the present thermoelectric research. Their mechanical and thermal stability is exceptional in comparison to the commonly used thermoelectric materials. The possibility to substitute small amounts of elements from the parent compound without destructing the lattice structure allows tuning the electronic properties. This tunability also allows to avoid the use of toxic and expensive elements. The reported thermoelectric Heusler compounds exhibit high electrical conductivity and moderate values of the Seebeck coefficients, which lead to a high powerfactor. The disadvantage of Heusler compounds is their high thermal conductivity. Introducing mass disorder on the X-site lattice is one effective way to produce additional phonon scattering and with it to decrease the thermal conductivity. Another approach is to implement a nano or micro structure in the thermoelectric material. This can be achieved by phase separation, composite materials, pulverization with additional spark plasma sintering or by a complex lattice structure. In the first part of this work, the influence of element substitutions on the Zr0.5Hf0.5NiSn system was investigated, to obtain the knowledge on how to optimize the electronic properties of the Heusler compounds with C1b structure. In line with this, the change of the electronic structure was investigated and a possible mechanism is predicted. In the second part of this work, the phenomenon of phase separation was investigated. First, by applying a phase separation in the well-known system Co2MnSn and subsequently by systematic investiga- tions on the TixZryHfzNiSn. In the third part, the results from the previous parts before were used to produce and explain the best reported Heusler compound with C1b structure exhibiting a Figure of Merit of ZT= 1.2 at 830 K.

Imaging spin-filter efficiency of W(001) and Ir(001) single crystals

Während der letzten Jahre wurde für Spinfilter-Detektoren ein wesentlicher Schritt in Richtung stark erhöhter Effizienz vollzogen. Das ist eine wichtige Voraussetzung für spinaufgelöste Messungen mit Hilfe von modernen Elektronensp ektrometern und Impulsmikroskopen. In dieser Doktorarbeit wurden bisherige Arbeiten der parallel abbildenden Technik weiterentwickelt, die darauf beruht, dass ein elektronenoptisches Bild unter Ausnutzung der k-parallel Erhaltung in der Niedrigenergie-Elektronenbeugung auch nach einer Reflektion an einer kristallinen Oberfläche erhalten bleibt. Frühere Messungen basierend auf der spekularen Reflexion an einerrnW(001) Oberfläche [Kolbe et al., 2011; Tusche et al., 2011] wurden auf einenrnviel größeren Parameterbereich erweitert und mit Ir(001) wurde ein neues System untersucht, welches eine sehr viel längere Lebensdauer der gereinigten Kristalloberfläche im UHV aufweist. Die Streuenergie- und Einfallswinkel-“Landschaft” der Spinempfindlichkeit S und der Reflektivität I/I0 von gestreuten Elektronen wurde im Bereich von 13.7 - 36.7 eV Streuenergie und 30◦ - 60◦ Streuwinkel gemessen. Die dazu neu aufgebaute Messanordnung umfasst eine spinpolarisierte GaAs Elektronenquellernund einen drehbaren Elektronendetektor (Delayline Detektor) zur ortsauflösenden Detektion der gestreuten Elektronen. Die Ergebnisse zeigen mehrere Regionen mit hoher Asymmetrie und großem Gütefaktor (figure of merit FoM), definiert als S2 · I/I0. Diese Regionen eröffnen einen Weg für eine deutliche Verbesserung der Vielkanal-Spinfiltertechnik für die Elektronenspektroskopie und Impulsmikroskopie. Im praktischen Einsatz erwies sich die Ir(001)-Einkristalloberfläche in Bezug auf längere Lebensdauer im UHV (ca. 1 Messtag), verbunden mit hoher FOM als sehr vielversprechend. Der Ir(001)-Detektor wurde in Verbindung mit einem Halbkugelanalysator bei einem zeitaufgelösten Experiment im Femtosekunden-Bereich am Freie-Elektronen-Laser FLASH bei DESY eingesetzt. Als gute Arbeitspunkte erwiesen sich 45◦ Streuwinkel und 39 eV Streuenergie, mit einer nutzbaren Energiebreite von 5 eV, sowie 10 eV Streuenergie mit einem schmaleren Profil von < 1 eV aber etwa 10× größerer Gütefunktion. Die Spinasymmetrie erreicht Werte bis 70 %, was den Einfluss von apparativen Asymmetrien deutlich reduziert. Die resultierende Messungen und Energie-Winkel-Landschaft zeigt recht gute Übereinstimmung mit der Theorie (relativistic layer-KKR SPLEED code [Braun et al., 2013; Feder et al.,rn2012])

Prediction of new crystal structures under extreme conditions

One of the most important challenges in chemistry and material science is the connection between the contents of a compound and its chemical and physical properties. In solids, these are greatly influenced by the crystal structure.rnrnThe prediction of hitherto unknown crystal structures with regard to external conditions like pressure and temperature is therefore one of the most important goals to achieve in theoretical chemistry. The stable structure of a compound is the global minimum of the potential energy surface, which is the high dimensional representation of the enthalpy of the investigated system with respect to its structural parameters. The fact that the complexity of the problem grows exponentially with the system size is the reason why it can only be solved via heuristic strategies.rnrnImprovements to the artificial bee colony method, where the local exploration of the potential energy surface is done by a high number of independent walkers, are developed and implemented. This results in an improved communication scheme between these walkers. This directs the search towards the most promising areas of the potential energy surface.rnrnThe minima hopping method uses short molecular dynamics simulations at elevated temperatures to direct the structure search from one local minimum of the potential energy surface to the next. A modification, where the local information around each minimum is extracted and used in an optimization of the search direction, is developed and implemented. Our method uses this local information to increase the probability of finding new, lower local minima. This leads to an enhanced performance in the global optimization algorithm.rnrnHydrogen is a highly relevant system, due to the possibility of finding a metallic phase and even superconductor with a high critical temperature. An application of a structure prediction method on SiH12 finds stable crystal structures in this material. Additionally, it becomes metallic at relatively low pressures.

18 F-Click-Radiomarkierung polymerer Trägersysteme zur ex vivo- und in vivo-Evaluierung

Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) ist ein leistungsstarkes, nicht-invasives, bildgebendes Verfahren in der Nuklearmedizin und hat darüber hinaus zunehmende Bedeutung in der Arzneistoffentwicklung. Zur Verbesserung des therapeutischen Index von niedermolekularen Pharmaka werden vermehrt Wirkstofftransportsysteme eingesetzt. Eine Klasse dieser Wirkstofftransportsysteme sind Liposomen. Die Weiterentwicklung der klassischen Liposomen sind sogenannte „Stealth“-Liposomen, die eine Polyethylenglykol (PEG)-Korona zur Herabsetzung der Erkennung und Ausscheidung tragen. Zur (Weiter-)Entwicklung und deren in vivo-Evaluierung bietet die PET die Möglichkeit, die Auswirkungen von strukturellen Anpassungen auf die pharmakokinetischen Eigenschaften solcher Transportsysteme zu untersuchen. Zur Evaluierung neuartiger, cholesterolverankerter, linear-hyperverzweigter Polyglycerole (Ch-PEG-hbPG) als sterisch stabilisierende Polymere in Liposomen wurden diese im Rahmen dieser Arbeit mit der prosthetischen Gruppe 18F-TEG-N3 über kupferkatalysierte Alkin-Azid Cycloaddition (CuAAC) in sehr hohen Ausbeuten radiomarkiert. Zum systematischen Vergleich des in vivo-Verhaltens wurde ebenfalls ein cholesterolbasiertes lineares PEG (Ch-PEG) mit CuAAC nahezu quantitativ radiomarkiert. Als drittes Element wurde die Direktmarkierung von Cholesterol mit [18F]F- entwickelt. Diese drei Verbindungen wurden zuerst separat als Einzelkomponenten und anschließend, in Liposomen formuliert, in Tierstudien an Mäusen hinsichtlich ihrer initialen Pharmakokinetik und Biodistribution untersucht. Dabei zeigte sich ein ähnliches Verhalten der neuartigen Ch-PEG-hbPG-Derivate zu den bekannten Ch-PEG, mit dem Vorteil der Multifunktionalität an den hyperverzweigten Strukturen. Die liposomalen Strukturen mit der neuartigen sterischen Stabilisierung wiesen eine erhöhte Blutzirkulationszeit und vorteilhafte Blut-zu-Leber- und Blut-zu-Lunge-Verhältnisse im Vergleich zu den linear stabilisierten Analoga auf.rnEine weitere Klasse von Wirkstofftransportsystemen sind polymere Trägersysteme wie pHPMA. Alkinfunktionalisierte Polymere konnten in zwei verschiedenen Größen (~12 und 60 kDa) mittels CuAAC in sehr hohen Ausbeuten mit der prosthetischen Gruppe 18F-TEG-N3 radiomarkiert werden. Bicyclononinderivate der gleichen Größen konnten ohne Kupferkatalyse über ringspannungsvermittelte Alkin-Azid-Cycloaddition (SPAAC) mikrowellengestützt markiert werden und stehen somit zur in vivo-Untersuchung hinsichtlich des Einflusses der Markierungsart zur Verfügung.

Numerical simulation of some viscoelastic fluids

Numerical simulation of the Oldroyd-B type viscoelastic fluids is a very challenging problem. rnThe well-known High Weissenberg Number Problem" has haunted the mathematicians, computer scientists, and rnengineers for more than 40 years. rnWhen the Weissenberg number, which represents the ratio of elasticity to viscosity, rnexceeds some limits, simulations done by standard methods break down exponentially fast in time. rnHowever, some approaches, such as the logarithm transformation technique can significantly improve rnthe limits of the Weissenberg number until which the simulations stay stable. rnrnWe should point out that the global existence of weak solutions for the Oldroyd-B model is still open. rnLet us note that in the evolution equation of the elastic stress tensor the terms describing diffusive rneffects are typically neglected in the modelling due to their smallness. However, when keeping rnthese diffusive terms in the constitutive law the global existence of weak solutions in two-space dimension rncan been shown. rnrnThis main part of the thesis is devoted to the stability study of the Oldroyd-B viscoelastic model. rnFirstly, we show that the free energy of the diffusive Oldroyd-B model as well as its rnlogarithm transformation are dissipative in time. rnFurther, we have developed free energy dissipative schemes based on the characteristic finite element and finite difference framework. rnIn addition, the global linear stability analysis of the diffusive Oldroyd-B model has also be discussed. rnThe next part of the thesis deals with the error estimates of the combined finite element rnand finite volume discretization of a special Oldroyd-B model which covers the limiting rncase of Weissenberg number going to infinity. Theoretical results are confirmed by a series of numerical rnexperiments, which are presented in the thesis, too.

Controllable assembly of graphene hybrid materials and their application in energy storage and conversion

Hybrid Elektrodenmaterialien (HEM) sind der Schlüssel zu grundlegenden Fortschritten in der Energiespeicherung und Systemen zur Energieumwandlung, einschließlich Lithium-Ionen-Batterien (LiBs), Superkondensatoren (SCs) und Brennstoffzellen (FCs). Die faszinierenden Eigenschaften von Graphen machen es zu einem guten Ausgangsmaterial für die Darstellung von HEM. Jedoch scheitern traditionelle Verfahren zur Herstellung von Graphen-HEM (GHEM) scheitern häufig an der fehlenden Kontrolle über die Morphologie und deren Einheitlichkeit, was zu unzureichenden Grenzflächenwechselwirkungen und einer mangelhaften Leistung des Materials führt. Diese Arbeit konzentriert sich auf die Herstellung von GHEM über kontrollierte Darstellungsmethoden und befasst sich mit der Nutzung von definierten GHEM für die Energiespeicherung und -umwandlung. Die große Volumenausdehnung bildet den Hauptnachteil der künftigen Lithium-Speicher-Materialien. Als erstes wird ein dreidimensionaler Graphen Schaumhybrid zur Stärkung der Grundstruktur und zur Verbesserung der elektrochemischen Leistung des Fe3O4 Anodenmaterials dargestellt. Der Einsatz von Graphenschalen und Graphennetzen realisiert dabei einen doppelten Schutz gegen die Volumenschwankung des Fe3O4 bei dem elektrochemischen Prozess. Die Leistung der SCs und der FCs hängt von der Porenstruktur und der zugänglichen Oberfläche, beziehungsweise den katalytischen Stellen der Elektrodenmaterialien ab. Wir zeigen, dass die Steuerung der Porosität über Graphen-basierte Kohlenstoffnanoschichten (HPCN) die zugängliche Oberfläche und den Ionentransport/Ladungsspeicher für SCs-Anwendungen erhöht. Desweiteren wurden Stickstoff dotierte Kohlenstoffnanoschichten (NDCN) für die kathodische Sauerstoffreduktion (ORR) hergestellt. Eine maßgeschnittene Mesoporosität verbunden mit Heteroatom Doping (Stickstoff) fördert die Exposition der aktiven Zentren und die ORR-Leistung der metallfreien Katalysatoren. Hochwertiges elektrochemisch exfoliiertes Graphen (EEG) ist ein vielversprechender Kandidat für die Darstellung von GHEM. Allerdings ist die kontrollierte Darstellung von EEG-Hybriden weiterhin eine große Herausforderung. Zu guter Letzt wird eine Bottom-up-Strategie für die Darstellung von EEG Schichten mit einer Reihe von funktionellen Nanopartikeln (Si, Fe3O4 und Pt NPs) vorgestellt. Diese Arbeit zeigt einen vielversprechenden Weg für die wirtschaftliche Synthese von EEG und EEG-basierten Materialien.