Synthese von MUC1-Glycopeptid-Konjugaten mit fluorierten Analoga des Thomsen-Friedenreich-Antigens

Krebserkrankungen gehen oft mit der Überexpression von mucinartigen Glycoproteinen auf der Zelloberfläche einher. In vielen Krebserkrankungen wird aufgrund der fehlerhaften Expression verschiedener Glycosyltransferasen das transmembranständige Glycoprotein MUC1, mit verkürzten Glycanstrukturen, überexprimiert. Das Auftreten der verschiedenen tumor-assoziierten Antigene (TACA) korreliert meist mit dem Fortschreiten des Krebs und der Metastasierung. Daher stellen TACAs interessante Zielmoleküle für die Entwicklung einer aktiven Tumorimmuntherapie zur spezifischen Behandlung von Adenokarzinomen dar. In dieser Arbeit galt das Interesse dem epithelialen Mucin MUC1, auf Basis dessen ein synthetischer Zugang zu einheitlichen Antitumorvakzinen, welche aus mucinanalogen Glyco-peptid¬konjugaten des MUC1 und Carrierproteinen bestehen, hergestellt werden sollten.rnUm eine tumorspezifische Immunantwort zu erhalten, müssen die selbst schwach immunogenen MUC1-Antigene über einen nicht-immunogenen Spacer mit einem geeigneten Trägerprotein, wie Tetanus Toxoid oder Rinderserumalbumin (BSA), verbunden werden. rnDa ein Einsatz von Glycokonjugaten in Impfstoffen durch die metabolische Labilität der O-glycosidischen Bindungen eingeschränkt ist, wurden hierzu erstmals fluorierte Vetreter von MUC1-analogen Glycopeptiden verwendet, in denen das Kohlenhydrat-Epitop durch den strategischen Einbau von Fluor¬atomen gegenüber einem raschen Abbau durch Glycosidasen geschützt werden soll. Dazu wurden auf Basis des literaturbekannten Thomsen-Friedenreich-Antigens Synthesestrategien zur Herstellung eines 2’F- und eines 2’,6’-bisfluorierten-Analogons erarbeitet. rnSchlüsselschritte in der Synthese stellten neben der elektrophilen Fluorierung eines Galactalvorläufers auch die -selektive 3-Galactosylierung des TN-Antigen-Bausteins zum 2’F- und 2’,6’-bisfluorierten-Analogons des TF-Disaccharids dar. Durch entsprechende Schutzgruppentransformationen wurden die beiden Derivate in entsprechende Glycosyl¬amino-säure-Bausteine für die Festphasensynthese überführt.rnNeben den beiden Analoga des TF-Antigens wurde auch erstmals ein 2F-Analogon des 2,6-Sialyl-T-Antigens hergestellt. Dazu wurde der entsprechende 2’F-TF-Baustein mit Sialinsäure-xanthogenat nach bereits bekannten Syntheseprotokollen umgesetzt. Aufgrund von Substanzmangel konnte die Verbindung nicht zur Synthese eines MUC1-Glycopeptid-Analogons herangezogen werden.rnDer Einbau der hergestellten Glycosylaminosäure-Bausteine erfolgte in die aus 20 Amino-säuren bestehende vollständige Wiederholungseinheit aus der tandem repeat-Sequenz des MUC1, wobei die entsprechenden Glycanseitenketten stets in Position 6 eingeführt wurden. Um die erhaltenen Glycopeptide für immunologische Studien an Carrier-Proteine anbinden zu können und so ggf. zu funktionsfähigen Impfstoff-Konjugaten zu gelangen, wurden diese stets N-terminal mit einem nicht-immunogenen Triethylenglycol-Spacer verknüpft. Die anschließende Funktionalisierung mit Quadratsäurediethylester erlaubte die spätere chemoselektive Konjugation an Trägerproteine, wie Tetanus Toxoid oder BSA.rnIn ersten immunologischen Bindungsstudien wurden die synthetisierten BSA-Glycopeptid-Konjugate mit Serum-Antikörpern aus Vakzinierungsstudien von MUC1-Tetanus Toxoid-Konjugaten, die (i) eine natürliche TF-Antigenstruktur und (ii) ein entsprechendes TF-Antigenderivat mit Fluorsubstituenten an C-6 des Galactosamin-Bausteins und C-6’ des Galactoserests tragen, untersucht.rn

Light harvesting and orbital tuning : perylene monoimides and diimides for photovoltaic purposes

Die vorliegende Dissertation beschaftigt sich mit der Steuerung der Absorption und Orbitalenergien von Perylenmonoimiden und Perylendiimiden fur die Anwendung in organischer Photovoltaik (OPV). Eine breite Absorption spielt hier eine wichtige Rolle, um moglichst viel Licht zu ernten, das dann in elektrische Energie umgewandelt wird. Um sicher zu stellen, dass die Zelle ezient arbeiten kann, ist die Abstimmung von Orbitalenergien eine zweite wichtige Voraussetzung. Es werden drei neue Design-Konzepte fur Perylenmonoimid-Sensibilatoren fur Festk orper-Farbstosolarzellen (solid-state dye-sensitised solar cells - sDSSCs) untersucht. Die Synthese, die optischen und elektronischen Eigenschaften der neuen Sensibilisator- Verbindungen sowie ihre Leistungsdaten in sDSSCs werden beschrieben und diskutiert. Die in dieser Arbeit vorgestellten Konzepte reichen von der Einfuhrung von - Abstandhaltern uber neue Funktionalisierungen bis hin zur Erweiterung der Perylenmonimid Grundkorper. Der Push-Pull-Charakter der Systeme variiert von starker Kopplung bis zu kompletter Entkopplung des Donors vom Akzeptor. Dies hat einen starken Ein uss sowohl auf die Absorptionseigenschaften, als auch auf die HOMO/LUMO Energie-Niveaus der Verbindungen. Einige der Konzepte konnen auf Perylendiimide ubertragen werden. Ein Beispiel von Perylendiimid (PDI)-Farbsteuerung wird an einer Reihe von drei Terthiophen-PDIs gezeigt

Tuning of magnetic exchange interactions between organic radicals through bond and space

The dissertation entitled "Tuning of magnetic exchange interactions between organic radicals through bond and space" comprises eight chapters. In the initial part of chapter 1, an overview of organic radicals and their applications were discussed and in the latter part motivation and objective of thesis was described. As the EPR spectroscopy is a necessary tool to study organic radicals, the basic principles of EPR spectroscopy were discussed in chapter 2. rnAntiferromagnetically coupled species can be considered as a source of interacting bosons. Consequently, such biradicals can serve as molecular models of a gas of magnetic excitations which can be used for quantum computing or quantum information processing. Notably, initial small triplet state population in weakly AF coupled biradicals can be switched into larger in the presence of applied magnetic field. Such biradical systems are promising molecular models for studying the phenomena of magnetic field-induced Bose-Einstein condensation in the solid state. To observe such phenomena it is very important to control the intra- as well as inter-molecular magnetic exchange interactions. Chapters 3 to 5 deals with the tuning of intra- and inter-molecular exchange interactions utilizing different approaches. Some of which include changing the length of π-spacer, introduction of functional groups, metal complex formation with diamagnetic metal ion, variation of radical moieties etc. During this study I came across two very interesting molecules 2,7-TMPNO and BPNO, which exist in semi-quinoid form and exhibits characteristic of the biradical and quinoid form simultaneously. The 2,7-TMPNO possesses the singlet-triplet energy gap of ΔEST = –1185 K. So it is nearly unrealistic to observe the magnetic field induced spin switching. So we studied the spin switching of this molecule by photo-excitation which was discussed in chapter 6. The structural similarity of BPNO with Tschitschibabin’s HC allowed us to dig the discrepancies related to ground state of Tschitschibabin’s hydrocarbon(Discussed in chapter 7). Finally, in chapter 8 the synthesis and characterization of a neutral paramagnetic HBC derivative (HBCNO) is discussed. The magneto liquid crystalline properties of HBCNO were studied by DSC and EPR spectroscopy.rn

Die Synthese von Mucin-Glycopeptid-Vakzinkonjugaten und Adjuvanzien für eine potentielle Krebsimmuntherapie

Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Synthese von unterschiedlichen tumorassoziierten Antigenen, die in Form von glycosylierten Aminosäurebausteinen durch Festphasensynthese in den tandem repeat des epithelialen Mucin MUC1 eingebaut wurden. Zur Erzeugung von selektiven Immunantworten wurden synthetische MUC1-Glycopeptide über einen nicht immunogenen Spacer mit einer Reihe von Immunstimulanzien umgesetzt. Es wurden hierbei zwei Ziele verfolgt. Zum einen sollten mit Hilfe von synthetischen MUC1-Glycopeptiden und Immunstimulanzien cytotoxische T-Zellen ausgebildet werden, die Tumorzellen mit überexprimiertem MUC1 am Wachstum hindern und sie in den programmierten Zelltod treiben. Zum anderen sollte mit Hilfe von TH2-Epitopen eine adaptive humorale B-Zell-vermittelte Immunantwort in Form von Antikörpern ausgelöst werden. Zur Ausbildung von cytotoxischen T-Zellen kamen Vakzinkonjugate zum Einsatz, die aus dem IL-1β(163 – 169), dem TLR2-Agonisten (Pam3Cys-Ser-Lys4) oder dem TLR4-Agonisten (spacergebundenes MPL A) bestehen und jeweils an MUC1-Glycopeptide konjugiert wurden. Darüber hinaus wurde eine neue moderne Syntheseroute für das MPL-A entwickelt, welches als Adjuvans in den verschiedenen Vakzinen, wie Cervarix®, Fendrix® und Stimuvax®, Verwendung findet und die Immunantwort der Vakzinkonstrukte nochmals verstärken sollte. Zur Induktion von Antikörpern kamen die OVA(323 – 339)-, die Tetanus-Toxoid- und die BSA-Konjugate zur Anwendung, an denen MUC1-Glycopeptide angeknüpft wurden.

Charge generation and recombination in solid-state dye-sensitized solar cells

Diese Doktorarbeit befasst sich mit Ladungsgeneration und – rekombination in Feststoff-Farbstoffsolarzellen, die spiro-OMeTAD als Lochleiter verwenden. Die vorliegende Arbeit ist in drei Fallstudien unterteilt: i.) Kern-erweiterte Rylen-Farbstoffe, ii.) ein Perylenmonoimid-Farbstoff und iii.) Donor-π verbrückte (Cyclopentadithiophen)-Akzeptor-Farbstoffe. Trotz ihres hohen molaren Extinktionskoeffizienten und der hohen Absorbanz der sensibilisierten Filme, zeigen einige dieser Farbstoffmoleküle nur geringe photovoltaischen Effizienzen. Um den Ursprung des geringen Wirkungsgrades herauszufinden, wurde breitbandige, ultraschnelle transiente Absorptionsspektroskopie an Solarzellen durchgeführt.rnInsbesondere die Auswirkungen verschiedender Ankergruppen, Dipolmomente, Photolumineszenzlebenszeiten, Lithium-Kationensensitivität und Ladungsträgerdynamik, die alle einen großen Einfluss auf den Wirkungsgrad der Solarzelle besitzen, wurden untersucht. In der ersten Fallstudie zeigte ein kurzer Rylen-Farbstoff aufgrund deutlich verlängerter Lebenszeiten die beste Effizienz im Vergleich zu größeren Kern-erweiterten Rylen-Farbstoffen. Die Lebenszeit wurde weiter reduziert, wenn Maleinsäure als Ankergruppe unter einer Ringöffnungsreaktion an die mesoporöse Oberfläche des Metalloxid-Halbleiters adsorbierte. Dies konnte mit Hilfe von Berechnungen mittels der Dichtefunktionaltheorie (DFT, B3LYP) auf die Differenz des Dipolmoments zwischen Grundzustand und angeregtem Zustand zurückgeführt werden. Die Berechnungen bekräftigen die unvorteilhafte Injektion von Ladungen durch die Änderung der Richtung des Dipolmoments, wenn eine Ringöffnung der Anhydridgruppe stattfindet. In der zweiten Studie zeigte das Perylenmonoimid-Derivat ID889 einen Wirkungsgrad von 4.5% in Feststoff-Farbstoffsolarzellen, wobei ID889 sogar ohne Zuhilfenahme eines Additivs in der Lage ist langlebige Farbstoffkationen zu bilden. Die Verwendung von Lithium-Kationen stabilisiert jedoch sowohl den Prozess der Ladungsgeneration als auch den der Ladungsregeneration. Des Weiteren wurde in ID889-sensitivierten Bauteilen kein reduktives Löschen beobachtet. Dabei wurde die Dynamik der Exzitonen mittels einer soft-modelling Methode Kurvenanalyse aus den Daten der transienten Absorptionsspektroskopie gewonnen. Zuletzt wurden Strukturen mit Cyclopentadithiophen(CPDT)-Baustein untersucht, die eine typische D-π-A Molekülstruktur bilden. FPH224 und 233 zeigten dabei eine bessere Effizienz als FPH231 und 303 aufgrund einer großen Injektionseffizienz (IE) und längerer Lebenszeit der angeregten Zustände. Dies kann auf reduktives Löschen in FPH231 und 303 zurückgeführt werden, wohingegen FPH224 und 233 einen moderaten Zerfall des Spirokationensignals zeigten.