Aktionale Operatoren im Türkischen mit besonderer Berücksichtigung des Türkei- und Irantürkischen

Unter aktionalen Operatoren versteht diese Untersuchung grammatikalisierte Verbalkonstruktionen zur Bezeichnung von Aktionsarten und Aktionalität. In Türksprachen - und damit auch im Türkeitürkischen - dienen typischerweise Postverbien diesem Zweck. Diese Formen bestehen aus einem lexikalischen Verb, welches Konverbform haben oder finit sein kann sowie einem darauffolgenden Auxiliarverb mit stark verallgemeinerter, grammatikalisierter Bedeutung. Auxiliarverb und Konverbsuffix modifizieren das vorangehende lexikalische Verb in Bezug auf aktionale Eigenschaften. Weniger typisch für Türksprachen sind hingegen Präverbien, d.h. Konstruktionen, in denen das Auxiliarverb dem lexikalischen Verb vorangeht. Auch dieser Art der Kennzeichnung von Aktionsarten und Aktionalität widmet sich diese Dissertation. Das erste, einleitende Kapitel stellt das untersuchte Material sowie die theoretischen Grundlagen vor. Das zweite Kapitel beinhaltet türkische Postverbien mit ihren jeweiligen Funktionen und Bedeutungen, die anhand von zahlreichen Beispielen aus verschiedenen Türksprachen ausser dem Türkeitürkischen illustriert werden. Das Kapitel 3 befasst sich mit dem Inventar an Postverbien, das das Türkeitürkische zu bieten hat. Es beginnt mit dem Versuch einer Beschreibung der Funktion eines bisher nicht als solches beschriebenen Postverbs, welches auf der Grundlage eines türkischen Verbs für deutsch "vorbei-, hindurch-, vorübergehen" gebildet wird. Dieses Postverb befindet sich noch in einem recht jungen Grammatikalisierungsstadium und kann entsprechend zu semantischen Ambiguitäten führen, welche die Autorin mittels geeigneter Tests aufdeckt. Andere, weiter grammatikalisierte Postverbien des Türkeitürkischen basieren auf den Auxiliaren kal- 'bleiben', gel- 'kommen', git- 'gehen', gör- 'sehen' und dur- 'stehenbleiben, stehen'. Diese Postverbien werden einer differenzierten Klassifikation bezüglich ihrer Kombinierbarkeit mit verschiedenen Verbtypen, ihrer phasenspezifizierenden Funktionen und weiterer sekundärer Implikationen, die auch, aber nicht ausschließlich von ihrer eigenen lexikalischen Bedeutung herrühren, unterzogen. Das Postverb -(y)Iver- hat zahlreiche Eigenschaften, die es von anderen aktional verwendeten Postverbien unterscheidet. Es unterliegt keiner der Restriktionen, die für die anderen türkischen Postverbien gelten und weist ein weiter fortgeschrittenes Grammatikalisierungsstadium auf. Darüber hinaus zeigt -(y)Iver- große Parallelen mit dem Marker für Possibilität -(y)Abil-. Hierzu gehört nicht zuletzt die Möglichkeit, -(y)Iver- mit anderen Postverbien zu kombinieren - was für die anderen Postverbien des Türkeitürkischen ausgeschlossen ist. Die Autorin argumentiert dafür, in -(y)Iver- ein Postverb zu sehen, welches zum Ausdruck nicht mehr nur aktionaler, sonder modaler Inhalte dient. Im vierten Kapitel werden Konverb- und finite Formen der türkeitürkischen Verben kalk- 'aufstehen', tut- 'ergreifen, festhalten', gel- 'kommen', git- 'gehen', var- 'ankommen', al- 'nehmen' und cik- 'heraus-, hervorgehen, -kommen' mit ihren Funktionen als Präverbien vorgestellt. Eine grammatikalisierte präverbiale Bedeutung dieser Verben ist stark kontextabhängig, so dass immer mit semantischen Ambiguitäten zu rechnen ist. Dennoch bilden Präverbien eine geschlossene Gruppe von Formen, die eine gemeinsame Bedeutung haben. Das Kapitel 5 bezieht moderne irantürkische Varietäten, insbesondere das Chaladschische, in die Untersuchung ein. Die Autorin nimmt die Diskussion über chaladschische Imperativformen, die auf Postverbien zurückgehen, wieder auf und bietet ein vereinfachtes Beschreibungsmodell dieses vermeintlich komplexen Paradigmas an. Dieses Kapitel schließt auch die Fülle von parataktisch gebildeten Verkonstruktionen ein, welche in ihren Funktionen und Bedeutungen auffällig große Ähnlichkeiten mit türkeitürkischen Präverbien, aber auch mit Postverbien aufweisen. Die Arbeit schließt mit einer Zusammenfassung (6) und einem Literaturverzeichnis ab.

Pore structure and column efficiency of silica monoliths in high performance liquid chromatography (HPLC)

Five different methods were critically examined to characterize the pore structure of the silica monoliths. The mesopore characterization was performed using: a) the classical BJH method of nitrogen sorption data, which showed overestimated values in the mesopore distribution and was improved by using the NLDFT method, b) the ISEC method implementing the PPM and PNM models, which were especially developed for monolithic silicas, that contrary to the particulate supports, demonstrate the two inflection points in the ISEC curve, enabling the calculation of pore connectivity, a measure for the mass transfer kinetics in the mesopore network, c) the mercury porosimetry using a new recommended mercury contact angle values. rnThe results of the characterization of mesopores of monolithic silica columns by the three methods indicated that all methods were useful with respect to the pore size distribution by volume, but only the ISEC method with implemented PPM and PNM models gave the average pore size and distribution based on the number average and the pore connectivity values.rnThe characterization of the flow-through pore was performed by two different methods: a) the mercury porosimetry, which was used not only for average flow-through pore value estimation, but also the assessment of entrapment. It was found that the mass transfer from the flow-through pores to mesopores was not hindered in case of small sized flow-through pores with a narrow distribution, b) the liquid penetration where the average flow-through pore values were obtained via existing equations and improved by the additional methods developed according to Hagen-Poiseuille rules. The result was that not the flow-through pore size influences the column bock pressure, but the surface area to volume ratio of silica skeleton is most decisive. Thus the monolith with lowest ratio values will be the most permeable. rnThe flow-through pore characterization results obtained by mercury porosimetry and liquid permeability were compared with the ones from imaging and image analysis. All named methods enable a reliable characterization of the flow-through pore diameters for the monolithic silica columns, but special care should be taken about the chosen theoretical model.rnThe measured pore characterization parameters were then linked with the mass transfer properties of monolithic silica columns. As indicated by the ISEC results, no restrictions in mass transfer resistance were noticed in mesopores due to their high connectivity. The mercury porosimetry results also gave evidence that no restrictions occur for mass transfer from flow-through pores to mesopores in the small scaled silica monoliths with narrow distribution. rnThe prediction of the optimum regimes of the pore structural parameters for the given target parameters in HPLC separations was performed. It was found that a low mass transfer resistance in the mesopore volume is achieved when the nominal diameter of the number average size distribution of the mesopores is appr. an order of magnitude larger that the molecular radius of the analyte. The effective diffusion coefficient of an analyte molecule in the mesopore volume is strongly dependent on the value of the nominal pore diameter of the number averaged pore size distribution. The mesopore size has to be adapted to the molecular size of the analyte, in particular for peptides and proteins. rnThe study on flow-through pores of silica monoliths demonstrated that the surface to volume of the skeletons ratio and external porosity are decisive for the column efficiency. The latter is independent from the flow-through pore diameter. The flow-through pore characteristics by direct and indirect approaches were assessed and theoretical column efficiency curves were derived. The study showed that next to the surface to volume ratio, the total porosity and its distribution of the flow-through pores and mesopores have a substantial effect on the column plate number, especially as the extent of adsorption increases. The column efficiency is increasing with decreasing flow through pore diameter, decreasing with external porosity, and increasing with total porosity. Though this tendency has a limit due to heterogeneity of the studied monolithic samples. We found that the maximum efficiency of the studied monolithic research columns could be reached at a skeleton diameter of ~ 0.5 µm. Furthermore when the intention is to maximize the column efficiency, more homogeneous monoliths should be prepared.rn

Konfliktlinien und die Einstellungen zur Europäischen Integration in Norwegen : eine quantitativ-empirische Analyse basierend auf dem European Social Survey 2004/2005

In den konsultativen Referenden von 1972 und 1994 stimmte eine knappe Mehrheit der norwegischen Wählerschaft gegen einen Beitritt in die europäische Staatengemeinschaft. Regierung und Parlament zogen daraufhin ihr Aufnahmegesuch zurück. Ein erneuter Antrag auf Mitgliedschaft in der EU wird seither vermieden, da sich die Parteien des Konfliktpotenzials bewusst sind. Von der politischen Agenda ist diese Streitfrage jedoch nicht verschwunden. Die vorliegende Magisterarbeit greift den gängigen Erklärungsansatz der politikwissenschaftlichen Forschung auf: Das Scheitern der Referenden ist demnach auf die Aktualisierung traditioneller politischer Konfliktlinien zurückzuführen. Inwieweit diese Cleavages die Einstellungen norwegischer Staatsbürger zur Europäischen Integration bestimmen, wird anhand eines komplexen Konfliktlinienmodells und mittels aktueller Daten untersucht. Aufbauend auf dem klassischen Cleavage-Konzept von Seymour Lipset und Stein Rokkan (Zentrum/Peripherie, Staat/Kirche, Stadt/Land, Kapital/Arbeit), findet eine Konkretisierung von Stefano Bartolini und Peter Mair Anwendung, die jede der vier Konfliktlinien als dreidimensional (empirisch, normativ und organisatorisch) begreift. In einem historischen Überblick zeigt sich die Relevanz der tradierten Konfliktlinien für Norwegen, die sich sowohl im nationalen Parteiensystem als auch in den Standpunkten der Parteien zu einem EU-Beitritt widerspiegeln. Datengrundlage für die folgenden empirischen Analysen (Kreuztabellen, Mittelwert- und Korrelationsvergleiche, multiple lineare Regressionen) stellt die norwegische Teilstudie der zweiten Welle des European Social Survey von 2004/2005 dar. Europäische Integration wird von den meisten norwegischen Staatsbürgern, die sich empirisch, normativ und organisatorisch auf den Konfliktlinienpolen Peripherie, Kirche, Land oder Arbeit verorten lassen, negativ bewertet. Im Gegensatz dazu geht die recht häufig vertretene Kombination der empirischen Konfliktlinienpole Zentrum-Staat-Stadt-Kapital mit einer überdurchschnittlich positiven Einstellung einher. Insgesamt erweist sich der Zusammenhang mit der Zentrum/Peripherie-Konfliktlinie als am höchsten.

Reaktivität von Dihypersilylhalogenorganylplumbanen

Organylhalogenide RX reagieren formal gemäß einer oxidativen 1,1-Addition mit Dihypersilylplumbylen) PbHyp2 zu Dihypersilyl-halogenorganylplumbanen PbHyp2RX. Diese Umsetzung gelingt mit nahezu allen untersuchten Organylresten, lediglich beispielsweise der Mesitylrest erweist sich als zu sperrig (R = Me, Et, nPr, iPr, tBu, Hx, cHx, Ad, Ph, C6F5, oTo, mTo, pTo, Naph, Anthr).rnrnFür einige Halogenorganyle wird eine analoge Addition auch an das zinnhomologe Dihypersilylstannylen beschrieben.rnrnDie untersuchten Addukte sind thermisch und gegenüber UV-Strahlung, Sauerstoff und Wasser deutlich weniger empfindlich als vergleichbare andere blei- und zinnorganische Verbindungen.rnrnUmfangreiche NMR-Datensätze beschreiben eine markante Hoch-feldverschiebung der Hypersilylprotonen beim Übergang von PbHyp2 hin zu PbHyp2RX, die für Arylreste stärker ausfällt als für Alkylreste.rnrnEin Großteil der Addukte wurde einkristallin erhalten und wird anhand der röntgendiffraktometrisch ermittelten Strukturparameter detailliert charakterisiert. rnrnEs finden sich gegenüber dem idealen Tetraderwinkel auffällig stark aufgeweitete Si Pb Si-Winkel von 130-143°, während die anderen Winkel mehrheitlich unter dem theoretischen Idealwert bleiben (Si Pb X: 94 103°; Si Pb C: 98-112°; C Pb X: 95-103°). Insbesondere größere, weichere Reste und planare Arylplumbane rücken näher an das Halogen heran.rnDie insgesamt recht hohen Blei-Halogen-Abstände nehmen von den Chloriden hin zu den Iodiden zu. Die Iodoplumbane zeigen dabei generell die kleinsten Pb Si und die größten Pb C Abstände. Alkylplumbane weisen längere Pb C Bindungen auf als ansonsten vergleichbare Arylplumbane.rnrnViele der gefundenen Molekülstrukturen zeigen Anzeichen hoher sterischer Spannung in Form von Substituentenverzerrungen. rnrnDie Bildungsgeschwindigkeit der Addukte ist auch bei tiefen Temperaturen hoch. Sie nimmt von X = Cl über Br hin zu I zu und ist für Alkylreste höher als für Aryle. Die Zerfallsgeschwindigkeiten verhalten sich genau entgegengesetzt. Bei den Thermolysen wird regelmäßig Hypersilylhalogenid eliminiert. Dabei entstehen in Abwesenheit koordinierender Solventien Dihypersilyl-diorganylplumbane PbHyp2R2.rnAndere, unbekannte Zerfallskanäle führen zu unerwarteten Produkten, wie dem Iodonium-verbrückten, cyclischen Tetraplumbetan Pb4I(C6F5)Hyp3.rnrnIn Anwesenheit von Lewis-Basen hingegen können sich hetero-leptische Plumbylene bilden, wie am Beispiel eines Bitolyldiylbisplumbylens gezeigt wird. Dieses zeigt auch, dass prinzipiell eine zweifache Addition von Dihalogenorganylen an zwei Äqui-valente Dihypersilylplumbylen möglich ist. Entsprechende Untersuchungen beschäftigen sich ausführlich mit dafür geeigneten und ungeeigneten Organdiylresten.rnrnUnter günstigen reduktiven Bedingungen lassen sich mittels Metal-lierungsreagenz aus den Dihypersilylhalogenorganylplumbanen unter Halogenidentzug Plumbanide erhalten, die in Form getrennter Ionenpaare isolierbar sind. Diese lassen sich in Ana-logie zu den zuvor beschriebenen Plumbanen ebenfalls als Addukt aus Dihypersilylplumbylen und Lithiumorganylen darstellen.rnrnUnter geeigneten speziellen Bedingungen sind neben metallierten auch formal hydridierte Halogenplumbanide zugänglich.rnrnEntsprechend einer geringen Hybridisierung am zentralen Blei-atom, also eines hohen p-AO-Charakters der bindenden Molekülorbitale und s-AO-Charakters des LEP-Orbitals ergeben sich keine trigonal-planaren, sondern Strukturen mit Substituenten-winkeln sogar nahe bei 90°. Die Bindungslängen zum Blei sind deutlich größere als bei den entsprechenden Halogenplumbanen.rnrnEin besonderes Augenmerk der Arbeit liegt auf der Betrachtung von langlebigen und persistenten heteroleptischen Plumbyl-Radikalen, die durch milde Oxidation mittels PbNsi23) aus den Dihypersilylorganylplumbaniden erhalten werden. Während bislang nur homoleptische Vertreter bekannt waren, die aufgrund des sterischen Anspruchs der Substituenten und aufgrund von Hyperkonjugation von axialsymmetrischer nahezu planarer Geometrie sind, findet sich für die heteroleptischen Plumbyle dieser Arbeit eine stärker pyramidale Geometrie. Ausführlich diskutierte EPR-Experimente liefern Spektren, die gut mit Simulationen für die entsprechenden Radikale übereinstimmen.rnrnDie im Zentrum der Betrachtungen dieser Arbeit stehenden Dihypersilylhalogenorganylplumbane stellen somit einen aussichtsreichen und darüber hinaus persistenten und gut zu handhabenden Ausgangspunkt bei der Darstellung neuartiger und interessanter Spezies dar.

Synthese, Evaluierung und 18 F-Markierung von neuen Liganden zur Visualisierung der Strychnin-insensitiven Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors

Glutamat ist der wichtigste exzitatorische Neurotransmitter im Gehirn. Folglich spielen Glutamat-kontrollierte Rezeptorsysteme eine entscheidende Rolle in neurologischen Vorgängen, wie beispielsweise in Lern- und Gedächtnisprozessen. Gerade der NMDA-Rezeptor ist in eine Vielzahl solcher Vorgänge involviert und wird vor allem mit neurodegenerativen Erkrankungen wie Chorea Huntington, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und zerebraler Ischämie in Verbindung gebracht. Folglich stellt die Visualisierung des NMDA-Rezeptorstatus eine Möglichkeit dar, den Verlauf solcher Prozesse zu untersuchen.rnDie Positronen-Emissions-Tomographie (PET) ist eine leistungsstarke Anwendung in der molekularen Bildgebung und erlaubt die in vivo-Visualisierung sowie Quantifizierung biochemischer Prozesse. Durch die Verwendung geeigneter Tracer können bestimmte pathologische und neurologische Abläufe beurteilt werden. rnZurzeit sind keine geeigneten PET-Tracer zur Untersuchung des NMDA-Rezeptors verfügbar. Bisher dargestellte PET-Liganden zeichneten sich durch nicht zufriedenstellende Affinitäten und Selektivitäten aus und führten meist auf Grund der hohen Lipophilie zu einem hohen Maß an unspezifischer Bindung. rnDie Strychnin-insensitive Glycinbindungsstelle des NMDA-Rezeptors stellt ein vielversprechendes Target dar, spezifische Liganden für diese Bindungsstelle zu synthetisieren. Hier zeichnen sich einige Verbindungsklassen durch exzellente Affinitäten und Selektivitäten sowie durch vielversprechende in vivo-Eigenschaften aus. rnAuf Grundlage dieser biologischen Daten wurden zwei Substanzen der 2-Indolcarbonsäure, nämlich die 4,6-Dichlor-3-(2-oxo-3-phenylimidazolidin-1-ylmethyl)-1H-indol-2-carbonsäure (MDJ-114) und die (E)-4,6-Dichlor-3-(2-phenylcarbamoylvinyl)-1H-indol-2-carbonsäure (GV150526), als Leitstruktur gewählt. Ferner wurde das 7-Chlor-4-hydroxy-3-(3-phenoxyphenyl)-1H-chinolin-2-on (L-701,324) aus der Substanzklasse der 4-Hydroxy-1H-chinolin-2-one als dritte Leitstruktur gewählt.rnFür diese Substanzen wurden 19F-markierte Analogverbindungen synthetisiert, um als inaktive Referenzverbindungen auf ihre Eignung überprüft zu werden. Hierzu wurde eine Fluorethoxygruppierung im terminalen Phenylring der entsprechenden Leitstruktur eingeführt. Durch Variation der Fluorethoxysubstitution in ortho-, meta- und para-Stellung, konnten die besten Affinitäten in einem kompetitiven Rezeptorbindungsassay durch Verdrängung von [3H]MDL-105,519 bestimmt werden. Als Maß für die Lipophilie wurden die entsprechenden log D-Werte über die HPLC-Methode bestimmt. Basierend auf den Ergebnissen der Evaluierung wurden zwei Derivate identifiziert, welche zur 18F-Markierung genutzt werden sollten (GV150526-Derivat 34: log D = 0,23 ± 0,03, IC50 = 0,20 ± 0,25 µM, Ki = 0,13 ± 0,16 µM; L701,324-Derivat 55: log D = - 0,25 ± 0,01, IC50 = 78 ± 37 µM, Ki = 51 ± 24 µM). Die 18F-Markierung erfolgte durch die Reaktion des entsprechenden Markierungsvorläufers mit dem Markierungssynthon 2-[18F]Fluorethyltosylat, welches durch die Umsetzung von Ethylenditosylat mit [18F]Fluorid hergestellt wurde. Die Radiosynthesen der beiden 18F-markierten Verbindungen [18F]34 (4,6-Dichlor-3-{2-[4-(2-[18F]fluorethoxy)-phenylcarbamoyl]-vinyl}-1H-indol-2-carbonsäure) und [18F]55 (7-Chlor-3-{3-[4-(2-[18F]fluorethoxy)-phenoxy]-phenyl}-4-hydroxy-1H-chinolin-2-on) wurden optimiert sowie semipräparative Abtrennverfahren entwickelt. Beide Tracer wurden auf ihre in vivo-Eignung im µPET-Experiment untersucht. Die Zeitaktivitätskurven lassen erkennen, dass beide Tracer entgegen der Erwartung nicht die Blut-Hirn-Schranke überwinden können. Für das GV150526-Derivat ([18F]34) wurden zusätzlich Autoradiographiestudien durchgeführt. Die erhaltenen Aufnahmen zeigten ein heterogenes Verteilungsmuster der Aktivitätsanreicherung. Ebenso wurde ein hohes Maß an unspezifischer Bindung beobachtet. Möglicherweise sind Cross-Affinitäten zu anderen Rezeptorsystemen oder der recht hohe lipophile Rest des Moleküls hierfür verantwortlich. Ein Grund für die unzureichende Hirngängigkeit der Radioliganden kann sich in der Carboxylatfunktion des GV150526-Derivats bzw. in der 4-Hydroxy-1H-chinolin-2-on-Einheit des L-701,324-Derivats wiederspiegeln. rnAuf Grundlage dieser Resultate können Versuche unternommen werden, für die Verbindungsklasse der 2-Indolcarbonsäuren entsprechende Ester als Prodrugs mit einer verbesserten Bioverfügbarkeit darzustellen. Ebenso können neue Strukturen als Grundlage für neue PET-Tracer untersucht werden.rnrn

Die Ermittlung und Anwendung ausländischen Rechts in Deutschland und Mexiko

Sowohl in Deutschland als auch in Mexiko hat es in jüngster Zeit Gesetzesreformen gegeben, welche die Ermittlung und Anwendung ausländischen Rechts beeinflussten. So hat in Deutschland die Frage der Revisibilität ausländischen Rechts mit der Reform des Verfahrens in Familiensachen und in den Angelegenheiten der freiwilligen Gerichtsbarkeit neue Bedeutung erlangt. In Mexiko wurde durch Reformen der Zivilrechts- und Zivilprozessrechtsordnungen diernAmtsermittlungspflicht für ausländisches Recht eingeführt. Die damit zusammenhängenden Fragen und Probleme werden in der vorliegenden Arbeit erörtert. Zudem werden die bestehenden Möglichkeiten bei der Ermittlung ausländischen Rechts prinzipiell untersucht und neue, aus der stetig fortschreitenden Internationalisierung resultierende Möglichkeiten der Zusammenarbeit aufgezeigt. In diesem Zusammenhang werden internationale Übereinkommen wie das Londoner Europäische Übereinkommen betreffend Auskünfte über ausländisches Recht sowie die einschlägigen Interamerikanischen Konventionen, aber auch internationale Netzwerke zur justiziellen Zusammenarbeit wie das Europäische Justizielle Netz für Zivil- und Handelssachen und das Iberoamerikanische Kooperationsnetzwerk IberRed dargelegt und diskutiert. Die aktuelle Rechtslage in Mexiko wird anhand einer historischen Darstellung der Entwicklungen des internationalen Rechts in Mexiko und auf dem gesamten amerikanischen Kontinent seit dem Beginn des 19. Jahrhunderts analysiert und bewertet. Schließlich wird anhand von Gerichtsentscheidungen die Praxis der mexikanischen Rechtsprechung mit den durch Gesetzgeber und Schrifttum vorgegebenen theoretischen Regelungen hinsichtlich der Ermittlung und Anwendung ausländischen Rechts verglichen und besprochen.

Von der geographischen Analyse über die Bestandsaufnahme der anzutreffenden Krankheiten und der Anwendung traditioneller Medizin zu einem geomedizinischen Informationssystem am Beispiel einer Bergregion im Kabupaten Sikka (Insel Flores, Indonesien)

Im Rahmen der interdisziplinären Zusammenarbeit zur Durchsetzung des »Menschenrecht Gesundheit« wurde ein geomedizinisches Informationssystem erstellt, das auf die nordexponierten Bergdörfer zwischen 350 m ü. NN und 450 m ü. NN des Kabupaten Sikka auf der Insel Flores in Indonesien anwendbar ist. Es wurde eine Analyse der Zeit-Raum-Dimension der Gesundheitssituation in Wololuma und Napun Lawan - exemplarisch für die nordexponierten Bergdörfer - durchgeführt. Im Untersuchungsraum wurden Gesundheitsgefahren und Gesundheitsrisiken analysiert, Zonen der Gefahren herausgearbeitet und Risikoräume bewertet. Trotz eines El Niño-Jahres waren prinzipielle Bezüge der Krankheiten zum jahreszeitlichen Rhythmus der wechselfeuchten Tropen zu erkennen. Ausgehend von der Vermutung, dass Krankheiten mit spezifischen Klimaelementen korrelieren, wurden Zusammenhänge gesucht. Für jede Krankheit wurden Makro-, Meso- und Mikrorisikoräume ermittelt. Somit wurden Krankheitsherde lokalisiert. Die Generalisierung des geomedizinischen Informationssystems lässt sich auf der Makroebene auf die nordexponierten Bergdörfer zwischen 350 m ü. NN und 450 m ü. NN des Kabupaten Sikka übertragen. Aus einer Vielzahl von angetroffenen Krankheiten wurden sechs Krankheiten selektiert. Aufgrund der Häufigkeitszahlen ergibt sich für das Gesundheitsrisiko der Bevölkerung eine Prioritätenliste:rn- Dermatomykosen (ganzjährig)rn- Typhus (ganzjährig)rn- Infektionen der unteren Atemwege (Übergangszeit)rn- Infektionen der oberen Atemwege (Übergangszeit)rn- Malaria (Regenzeit)rn- Struma (ganzjährig)rnDie Hauptrisikogruppe der Makroebene ist die feminine Bevölkerung. Betroffen sind weibliche Kleinkinder von null bis sechs Jahren und Frauen ab 41 Jahren. Die erstellten Karten des zeitlichen und räumlichen Verbreitungsmusters der Krankheiten und des Zugangs zu Gesundheitsdienstleistungen dienen Entscheidungsträgern als Entscheidungshilfe für den Einsatz der Mittel zur Primärprävention. Die Geographie als Wissenschaft mit ihren Methoden und dem Zeit-Raum-Modell hat gezeigt, dass sie die Basis für die interdisziplinäre Forschung darstellt. Die interdisziplinäre Zusammenarbeit zur Gesundheitsforschung im Untersuchungszeitraum 2009 hat sich bewährt und muss weiter ausgebaut werden. Die vorgeschlagenen Lösungsmöglichkeiten dienen der Minimierung des Gesundheitsrisikos und der Gesundheitsvorsorge. Da die Systemzusammenhänge der Ätiologie der einzelnen Krankheiten sehr komplex sind, besteht noch immer sehr großer Forschungsbedarf. rnDas Ergebnis der vorliegenden Untersuchung zeigt, dass Wasser in jeder Form die primäre Ursache für das Gesundheitsrisiko der Bergdörfer im Kabupaten Sikka auf der Insel Flores in Indonesien ist.rnDer Zugang zu Wasser ist unerlässlich für die Verwirklichung des »Menschenrecht Gesundheit«. Das Recht auf Wasser besagt, dass jeder Mensch Zugang zu nicht gesundheitsgefährdendem, ausreichendem und bezahlbarem Wasser haben soll. Alle Staaten dieser Erde sollten sich dieser Forderung verpflichtet fühlen.rn

Glykolytische Aktivität von Ovarialkarzinomzelllinien in vitro und in vivo und die Bedeutung von HIF-1alpha

Ovarialkarzinome stellen eine schwer zu therapierende onkologische Erkrankung mit im Durchschnitt sehr schlechter Prognose dar. Die Notwendigkeit einer weiteren Verbesserung der Therapie dieser Erkrankung ist sehr offensichtlich. Studien an anderen Tumorentitäten haben die große Bedeutung des Glukosestoffwechsels, speziell des Laktats, in der Erken- nung, Kategorisierung und Therapie von onkologischen Erkrankungen gezeigt. In der Kon- trolle des Glukosestoffwechsels, aber auch vieler anderer Funktionen, wie z. B. des Tumor- wachstums und des Zellüberlebens, hat sich der Hypoxia Inducible Factor (HIF) als beson- ders wichtig herausgestellt. In der vorliegenden Arbeit wurde daher der Glukosestoffwechsel in Ovarialkarzinomen und seine Beeinflussung durch eine Herunterregulierung von HIF-1α untersucht. Hierzu wurden die Ovarialkarzinomzelllinien OC 316 und IGROV1 (Wildtyp) und die Zelllinie OC 316 mit einem lentiviralen Vektor zur Herunterregulierung von HIF-1α ver- wendet. Das Wachstumsverhalten, die Laktatproduktion und der Glukoseverbrauch wurden bei diesen Zelllinien in vitro untersucht. Darüber hinaus wurden mithilfe der bildgebenden Biolumineszenz ATP, Laktat, Pyruvat und Glukose in Xenotransplantaten dieser Zelllinien gemessen. Diese in unserer Arbeitsgruppe entwickelte Methode erlaubt die quantitative Er- fassung von Metaboliten in selektiven Gewebsarealen, wie z. B. in vitalen Tumorregionen, in stomatösen Arealen oder im tumornahen Normalgewebe.rnIn dieser Arbeit kann gezeigt werden, dass die glykolytische Aktivität von Ovarialkarzinom- zelllinien mit dem Wachstumsverhalten positiv korreliert ist. Eine Herunterregulierung von HIF-1α führt zu einer deutlichen Verlangsamung des Zellwachstums, wobei allerdings alle HIF-Zielgene betroffen sein können. Des Weiteren wird mit den hier gezeigten Daten die prognostische Bedeutung des Laktats bestätigt. Hohe Laktatwerte in vitro waren mit schnel- lerem Wachstum korreliert. Zusätzlich zeigen die vorliegenden Daten, dass die gewonnenen Befunde in vitro nur näherungsweise auf die in vivo Situation übertragbar sind. Eine Herun- terregulierung von HIF-1α zeigt keine signifikant unterschiedlichen Laktatwerte in den Xe- notransplantaten. Allerdings spiegeln sich zelllinienspezifische Unterschiede in der metabo- lischen Aktivität in vitro im metabolischen Verhalten der entsprechenden Xenografttumoren recht gut wider.rnDie gewonnenen Ergebnisse weisen zum einen auf die prognostische Bedeutung einer Bestimmung von Laktatkonzentrationen aus Tumorbiopsien hin und bestätigen zum anderen die klinische Aussagekraft metabolischer Aktivitätsmessungen mittels PET. Solche Daten könnten dazu dienen Patienten einer individualisierten Therapie zuzuführen. Außerdem wur- de die Effektivität, aber auch die Komplexität einer gegen HIF-1α gerichteten Therapie auf Protein- und Genebene bestätigt. Somit zeigen die erzielten Resultate einerseits Möglichkei- ten einer individualisierten Therapie auf, andererseits unterstreichen sie die große Notwen- digkeit weiterer Grundlagenforschung auf diesem Gebiet.

Interactions of inhaled nanoparticles with the alveolar-capillary barrier of the human respiratory tract

In dieser Arbeit wurden zytotoxische Effekte sowie die inflammatorische Reaktionen des distalen respiratorischen Traktes nach Nanopartikelexposition untersucht. Besondere Aufmerksamkeit lag auch auf der Untersuchung unterschiedlicher zellulärer Aufnahmewege von Nanopartikeln wie z.B. Clathrin- oder Caveolae-vermittelte Endozytose oder auch Clathrin- und Caveolae-unabhängige Endozytose (mit möglicher Beteiligung von Flotillinen). Drei unterschiedliche Nanopartikel wurden hierbei gewählt: amorphes Silica (aSNP), Organosiloxan (AmorSil) und Poly(ethyleneimin) (PEI). Alle unterschiedlichen Materialien gewinnen zunehmend an Interesse für biomedizinische Forschungsrichtungen (drug and gene delivery). Insbesondere finden aSNPs auch in der Industrie vermehrt Anwendung, und stellen somit ein ernstzunehmendes Gesundheitsrisiko dar. Dieser wird dadurch zu einem begehrten Angriffsziel für pharmazeutische Verabreichungen von Medikamenten über Nanopartikel als Vehikel aber bietet zugleich auch eine Angriffsfläche für gesundheitsschädliche Nanomaterialien. Aus diesem Grund sollten die gesundheitsschädigenden Risiken, sowie das Schicksal von zellulär aufgenommenen NPs sorgfältig untersucht werden. In vivo Studien an der alveolaren-kapillaren Barriere sind recht umständlich. Aus diesem Grund wurde in dieser Arbeit ein Kokulturmodel benutzt, dass die Alveolar-Kapillare Barrier in vivo nachstellt. Das Model besteht aus dem humanen Lungenepithelzelltyp (z.B. NCI H441) und einem humanen microvasculären Endothelzelltyp (z.B. ISO-HAS-1), die auf entgegengesetzten Seiten eines Transwell-Filters ausgesät werden und eine dichte Barriere ausbilden. Die NP Interaktion mit Zellen in Kokultur wurde mit denen in konventioneller Monokultur verglichen, in der Zellen 24h vor dem Experiment ausgesät werden. Diese Studie zeigt, dass nicht nur die polarisierte Eigenschaft der Zellen in Kokultur sondern auch die unmittelbare Nähe von Epithel und Endothelzelle ausschlaggebend für durch aSNPs verursachte Effekte ist. Im Hinblick auf inflammatorische Marker (sICAM, IL-6, IL8-Ausschüttung), reagiert die Kokultur auf aSNPs empfindlicher als die konventionelle Monokultur, wohingegen die Epithelzellen in der Kokultur auf zytotoxikologischer Ebene (LDH-Ausschüttung) unempfindlicher auf aSNPs reagierten als die Zellen in Monokultur. Aufnahmestudien haben gezeigt, dass die Epithelzellen in Kokultur entschieden weniger NPs aufnehmen. Somit zeigen die H441 in der Kokultur ähnliche epitheliale Eigenschaften einer schützenden Barriere, wie sie auch in vivo zu finden sind. Obwohl eine ausreichende Aufnahme von NPs in H441 in Kokultur erreicht werden konnte, konnte ein Transport von NPs durch die epitheliale Schicht und eine Aufnahme in die endotheliale Schicht mit den gewählten Inkubationszeiten nicht gezeigt werden. Eine Clathrin- oder Caveolae-vermittelte Endozytose von NPs konnte mittels Immunfluoreszenz weder in der Mono- noch in der Kokultur nachgewiesen werden. Jedoch zeigte sich eine Akkumulation von NPs in Flotillin-1 und-2 enthaltende Vesikel in Epithelzellen aus beiden Kultursystemen. Ergebnisse mit Flotillin-inhibierten (siRNA) Epithelzellen, zeigten eine deutlich geringere Aufnahme von aSNPs. Zudem zeigte sich eine eine reduzierte Viabilität (MTS) von aSNP-behandelten Zellen. Dies deutet auf eine Beteiligung von Flotillinen an unbekannten (Clathrin oder Caveolae -unabhängig) Endozytosemechanismen und (oder) endosomaler Speicherung. Zusammenfassend waren die Aufnahmemechanismen für alle untesuchten NPs in konventioneller Monokultur und Kokultur vergleichbar, obwohl sich die Barriereeigenschaften deutlich unterscheiden. Diese Arbeit zeigt deutlich, dass sich die Zellen in Kokultur anders verhalten. Die Zellen erreichen hierbei einen höheren Differenzierungsgrad und eine Zellkommunikation mit anderen relevanten Zelltypen wird ermöglicht. Durch das Einbringen eines dritten relevanten Zelltyps in die Kokultur, des Alveolarmakrophagen (Zelllinie THP-1), welcher die erste Verteidigungsfront im Alveolus bildet, wird diese Aussage weiter bekräftigt. Erste Versuche haben gezeigt, dass die Triplekultur bezüglich ihrer Barriereeigenschaften und IL-8-Ausschüttung sensitiver auf z.B. TNF- oder LPS-Stimulation reagiert als die Kokultur. Verglichen mit konventionellen Monokulturen imitieren gut ausgebildete, multizelluräre Kokulturmodelle viel präziser das zelluläre Zusammenspiel im Körper. Darum liefern Nanopartikelinteraktionen mit dem in vitro-Triplekulturmodel aufschlussreichere Ergebnisse bezüglich umweltbedingter oder pharmazeutischer NP-Exposition in der distalen Lung als es uns bisher möglich war.

Polykation-DNA-Komplexe : Eigenschaften und Anwendung in der Gentransfektion

Polykationen bilden mit DNA spontan Komplexe. Triebkraft ist der Entropiegewinn durch Freisetzung der Gegenionen auf den Polyelektrolyten. Solche Komplexe können in der Gentechnik verwendet werden, um fremde DNA in eine Zelle einzuschleusen. Dies bezeichnet man als Gentransfektion. In dieser Arbeit werden erstmals bürstenförmige Polykationen mit wurmförmiger Topologie zur Gentransfektion verwendet. Dazu wurde die Komplexierung von DNA mit Bürstenpolymeren mit Poly-L-Lysin- und Polyvinylpyridinium-Seitenketten und linearen Polykationen untersucht. Die Komplexbildung verläuft in allen Fällen kinetisch kontrolliert, alle Polykationen bilden sphärische Komplexe, die Topologie hat keinen Einfluss auf die Komplexgröße. Komplexe aus Bürstenpolymeren transfizieren mehr als 25% der gesamten Zellpopulation bei Schweinehirnendothelzellen. Gegenüber dem kommerziellen Transfektionsmittel Lipofektamin konnte eine deutliche Steigerung um bis zu 400% erreicht werden. Komplexe, die mit linearen Analoga gebildet wurden, zeigten bei gleicher Komplexgröße Transfektionsraten unter 5%. Freisetzungsversuche zeigen, dass die Komplexe, die gut transfizieren, recht labil sind, also die DNA unter Kompetitoreinfluss freisetzen können. Stabile Komplexe haben geringe Transfektionseffizienzen. Ebenso wichtig ist der Schutz der DNA vor Abbau durch DNase. Die PVP-Bürste bietet als einziges der untersuchten Polykationen diesen Schutz und zeigt auch die besten Transfektionsraten. Zusätzlich zu der medizinischen Anwendung wurde die Kinetik der Komplexbildung untersucht. Dazu wurde ein spezieller Aufbau entwickelt, der es ermöglicht die Streuintensität der Komplexlösung bei kleinen Streuwinkeln zeitaufgelöst im Millisekundenbereich zu detektieren. Die Komplexbildung verläuft diffusionskontrolliert, im Bereich von Ladungsverhältnissen (positive zu negativen Ladungen) von 1.8 bis 4.0 schließt sich ein fraktales Wachstum an.