Periodic Higgs-de Rham flows and representations of algebraic fundamental groups

Let k := bar{F}_p for p > 2, W_n(k) := W(k)/p^n and X_n be a projective smooth W_n(k)-scheme which is W_{n+1}(k)-liftable. For all n > 1, we construct explicitly a functor, which we call the inverse Cartier functor, from a subcategory of Higgs bundles over X_n to a subcategory of flat Bundles over X_n. Then we introduce the notion of periodic Higgs-de Rham flows and show that a periodic Higgs-de Rham flow is equivalent to a Fontaine-Faltings module. Together with a p-adic analogue of Riemann-Hilbert correspondence established by Faltings, we obtain a coarse p-adic Simpson correspondence.

Experimentelle Untersuchung von Phasenübergängen im kolloidalen Modellsystem harter Kugeln

Die vorliegende Arbeit behandelt den fluid-kristallinen Phasenübergang sowie den Glasübergang anhand von kolloidalen Hart-Kugel(HK)-Modellsystemen. Die Untersuchungen erfolgen dabei im Wesentlichen mit unterschiedlichen Lichtstreumethoden und daher im reziproken Raum. rnDie Analyse der Kristallisationskinetik zeigt, dass es bei der Kristallisation zu signifikanten Abweichungen vom Bild der klassischen Nukleationstheorie (CNT) kommt. Diese geht von einem einstufigen Nukleationsprozess aus, wohingegen bei den hier durchgeführten Experimenten ein mehrstufiger Prozess beobachtet wird. Vor der eigentlichen Kristallisation kommt es zunächst zur Nukleation einer metastabilen Zwischenphase, sogenannter Precursor. In einer zweiten Stufe erfolgt innerhalb der Precursor die eigentliche Nukleation der Kristallite. rnDurch weitere Analyse und den Vergleich des Kristallisations- und Verglasungsszenarios konnte das Konzept der Precursornukleation auf den Vorgang der Verglasung erweitert werden. Während die Kristallnukleation oberhalb des Glasübergangspunktes zum Erliegen kommt, bleibt der Prozess der Precursornukleation auch bei verglasenden Proben erhalten. Ein Glas erstarrt somit in einem amorphen Zustand mit lokalen Precursorstrukturen. Die Korrelation der gemessenen zeitlichen Entwicklung der strukturellen sowie der dynamischen Eigenschaften zeigt darüber hinaus, dass das bisher unverstandene Ageing-Phänomen von HK-Gläsern mit der Nukleation von Precursorn zusammenhängt.rnEin solches mehrstufiges Szenario wurde bereits in früheren Veröffentlichungen beobachtet. Die im Rahmen dieser Arbeit durchgeführten Messungen ermöglichten erstmals die Bestimmung von Kristallnukleationsratendichten (Kristall-NRD) und Ratendichten für die Precursornukleation bis über den Glasübergangspunkt hinaus. Die Kristall-NRD bestätigen die Resultate aus anderen experimentellen Arbeiten. Die weiteren Analysen der Kristall-NRD belegen, dass die fluid-kristalline Grenzflächenspannung bei der Nukleation entgegen den Annahmen der CNT nicht konstant ist, sondern mit ansteigendem Volumenbruch linear zunimmt. Die Erweiterung der CNT um eine linear zunehmende Grenzflächenspannung ermöglichte eine quantitative Beschreibung der gemessenen Kristall- sowie der Precursor-NRD, was den Schluss zulässt, dass es sich in beiden Fällen um einen Boltzmann-aktivierten Prozess handelt. rnUm die beobachteten Abweichungen des Nukleationsprozesses vom Bild der CNT näher zu untersuchen, wurden die kollektiven Partikeldynamiken in stabilen Fluiden und metastabilen Schmelzen analysiert. Im klassischen Bild wird angenommen, dass die kollektive Partikeldynamik beim Vorgang der Nukleation keine Rolle spielt. Anhand der Resultate zeigen sich Abweichungen in der Dynamik stabiler Fluide und metastabiler Schmelzen. Während die kollektive Partikeldynamik in der stabilen Schmelze von der Struktur entkoppelt ist, tritt oberhalb des Phasenübergangspunktes eine Kopplung von Struktur und Dynamik auf. Dabei treten die Abweichungen zunächst in der Umgebung des ersten Strukturfaktormaximums und somit bei den am stärksten besetzten Moden auf. Mit steigender Unterkühlung nehmen die Anzahl der abweichenden Moden sowie die Stärke der Abweichungen zu. Dieses Phänomen könnte einen signifikanten Einfluss auf den Nukleationsprozess und somit auf die Kristallisationskinetik haben. Die Analyse der Dynamik im stabilen Fluid zeigt darüber hinaus Hinweise auf eine Singularität bei Annäherung an den fluid-kristallinen Phasenübergangspunkt.rnDes Weiteren wurden im Rahmen der vorliegenden Arbeit erstmals Ratendichten für die heterogene Nukleation eines HK-Systems an einer flachen Wand mittels statischer Lichtstreuung (SLS) bestimmt. Die Ergebnisse der Messung zeigen, dass die Nukleationsbarriere der heterogenen Nukleation annähernd Null ist und folglich eine vollständige Benetzung der Wand mit einer kristallinen Monolage vorliegt. Die Erweiterung der Untersuchungen auf gekrümmte Oberflächen in Form von sphärischen Partikeln (Seeds) stellt die erste experimentelle Arbeit dar, die den Einfluss eines Ensembles von Seeds auf die Kristallisationskinetik in HK-Systemen untersucht. Die Kristallisationskinetik und die Mikrostruktur werden abhängig von Größe und Anzahldichte der Seed-Partikel signifikant beeinflusst. In Übereinstimmung mit konfokalmikroskopischen Experimenten und Simulationen spielt dabei das Radienverhältnis der Majoritäts- zur Minoritätskomponente eine entscheidende Rolle.

Synthese, Charakterisierung und Testung von Phenylacrylsäure-Derivaten, Benzothiazolen und Diarylthioethern als potentielle Inhibitoren der Dengue-Virus-Typ-2-NS2B-NS3-Protease

Dengue-Fieber ist eine durch Stechmücken der Gattungen Aedes aegypti und Aedes albopticus übertragene, virale Infektionskrankheit des Menschen, welche eine zunehmende Bedrohung für die Weltbevölkerung darstellt; das Infektionsrisiko betrifft vorwiegend Menschen, die in tropischen und subtropischen Gebieten der Erde (Asien, Afrika, Amerika) leben. Bei dem Erreger handelt es sich um ein Flavivirus, bestehend aus einer positiv polarisierten Einzelstrang-RNA, welches in vier verschiedenen Serotypen existiert. Eine Infektion mit Dengue-Viren zeigt sich durch drei mögliche Krankheitsbilder: Klassisches Dengue-Fieber (DF), hämorrhagisches Dengue-Fieber (DHF) oder Dengue-Schock-Syndrom (DSS). Das Dengue-Virus-Genom codiert eine Serin-Protease mit einer klassischen katalytischen Triade, bestehend aus den Aminosäuren His51, Asp75 und Ser135. Die Funktion der Dengue-Virus-Protease besteht in der post-translationalen, proteolytischen Prozessierung des viralen Polyprotein-Vorläufers, womit sie essentiell für die Virus-Replikation ist und damit einen wichtigen therapeutischen Ansatz für die Entwicklung neuer Wirkstoffe gegen Dengue-Fieber darstellt. Die Ziele der vorliegenden Arbeit bestanden darin, neue potentielle Inhibitoren der Dengue-Virus Typ 2 NS2B-NS3 Protease (DEN-2 NS2B-NS3pro) zu synthetisieren, deren Hemmwirkung sowie den Inhibitionstyp mithilfe fluorimetrischer Enzym-Assays zu bestimmen, Struktur-Wirkungs-Beziehungen (u.a. mithilfe von Molecular Docking-Rechnungen) zu analysieren und die erhaltenen Leitstrukturen zu optimieren. In der vorliegenden Arbeit wurden zwei Substanzklassen und damit zwei Teilprojekte behandelt: Phenylacrylsäureamide im ersten Teilprojekt, Benzothiazole und Diarylthioether zusammen im zweiten Teilprojekt. Im ersten Teilprojekt zeigten einige Phenylacrylsäureamide eine schwache Hemmung der DEN-2 NS2B-NS3pro zwischen ca. 50 und 61 % bei einer Inhibitorkonzentration von 50 µM sowie eine nicht-kompetitive Hemmung, welche jedoch durch vielfältige Derivatisierung kaum verändert oder verbessert werden konnte. Darüber hinaus wurden die endogenen Serin-Proteasen alpha-Chymotrypsin und Trypsin durch einige Phenylacrylsäureamide erheblich stärker gehemmt als die DEN-2 NS2B-NS3pro. Das zweite Teilprojekt befasste sich mit der Synthese und Testung von Diarylthioethern mit hydroxy-substituierten Benzothiazol-Bausteinen sowie der Testung einiger methoxy-substituierter Synthese-Vorstufen der Endverbindungen, um die Relevanz und den Einfluss der einzelnen Bausteine auf die Hemmung der DEN-2 NS2B-NS3pro zu untersuchen. Der in der vorliegenden Arbeit synthetisierte, potenteste Inhibitor der DEN-2 NS2B-NS3pro (Hemmung: 90 % [50 µM]; IC50 = 3.6 +/- 0.11 µM) und der DEN-3 NS2B-NS3pro (Hemmung: >99 % [100 µM]; IC50 = 9.1 +/- 1.02 µM), SH65, ein Diarylthioether-Benzothiazol-Derivat, entstand aufgrund der Vorhersage zweier möglicher Bindungsmodi (kompetitiv und nicht-kompetitiv) mithilfe von Molecular Docking-Experimenten an der Röntgen-Kristall-struktur der DEN-3 NS2B-NS3pro (PDB-Code: 3U1I). Nach experimenteller Bestimmung der IC50-Werte bei unterschiedlichen Substratkonzentrationen erwies sich SH65 jedoch als nicht-kompetitiver Inhibitor der DEN-2 NS2B-NS3pro. Trypsin wurde von SH65 vergleichbar stark gehemmt (96% [50 µM]; IC50 = 6.27 +/- 0.68 µM) wie die beiden getesteten Dengue-Virus-Proteasen, nicht jedoch alpha-Chymotrypsin (nur 21% Hemmung bei 50 µM), wodurch diesem Inhibitor zumindest eine relative Selektivität gegenüber Serin-Proteasen zugeschrieben werden kann. SH65 zeigte lediglich Protease-Hemmung in den Enzym-Assays, jedoch keine antivirale Aktivität bei der Testung an Dengue-Virus-infizierten Zellen, was aber wiederum bei der synthetisierten Vorstufe von SH65, welche anstelle der beiden Hydroxy-Gruppen über Methoxy-Gruppen verfügt, der Fall war. Diarylthioether mit mehrfach hydroxy-substituiertem Benzothiazol-Baustein stellen hiermit eine neue, vielversprechende Wirkstoffgruppe zur Hemmung sowohl der Dengue-Virus Typ 2- als auch der Dengue-Virus Typ 3 NS2B-NS3 Protease dar.

Konfokalmikroskopie an stabilen und metastabilen kolloidalen Hartkugel-Fluiden : interne Struktur, Kristallnukleation und Kristallwachstum

Die vorliegende Forschungsarbeit behandelt konfokalmikroskopische Untersuchungen zur Strukturbildung in kolloidalen Suspensionen, die als experimentelles Modellsystem für harte Kugeln verwendet werden. Die lokale und globale Struktur wurde im stabilen und metastabilen Fluid bestimmt. Bereits unterhalb des Gefriervolumenbruchs wurden nah-geordnete Cluster vorgefunden, die mit zunehmendem Volumenbruch häufiger und größer werden. Das Kristallwachstum aus der metastabilen kolloidalen Schmelze konnte quantitativ analysiert werden und es zeigt sich eine Übereinstimmung mehrerer Kenngrößen mit Literaturdaten nahe dem Schmelzvolumenbruch. Die Untersuchung demonstrierte die Realisierbarkeit der quantitativen Analyse der Kristallisationskinetik mittels konfokaler Mikroskopie. Es zeigte sich ein mehrstufiges Nukleationsszenario bei dem zuerst nah-geordnete Cluster gebildet werden, die im weiteren Verlauf zu kristall-artigen Clustern transformieren. Die Beobachtungen belegen den Mechanismus der Precursornukleation in Hartkugelsystemen. Die heterogene Nukleation wurde an glatten und an hexagonal strukturierten Substraten untersucht. Anhand der Kristallisationskinetik und der direkten Messung der Benetzungswinkel konnte ein Übergang des Benetzungsverhaltens unter Variation des Substratgitterabstands nachgewiesen werden: An glatten und an kommensurabel strukturierten Substraten zeigten sich eine vollständige Bedeckung des Substrats mit der kristallinen Phase und ein sofortiges unidirektionales Wachstum. Bei inkommensurabel strukturierten Substraten wurde eine unvollständige Bedeckung des strukturierten Substrats mit der kristallinen Phase sowie ein verzögertes isotropes Wachstum bei fortwährender Kristallnukleation beobachtet.

Optische Experimente zur Untersuchung der Nichtgleichgewichtsdynamik kolloidaler Suspensionen

In der vorliegenden Forschungsarbeit wird die Konkurrenz von Kristallisation und Verglasung in metastabilen kolloidalen Hart-Kugel(HK)-Modellsystemen mit dynamischer und zeitaufgelöster statischer Lichtstreuung untersucht. Durch gleichzeitige Messungen mit beiden Methoden an derselben Probe gelang es, mit hoher Genauigkeit und aussagekräftiger Statistik nachzuweisen, dass in beiden Systemklassen eine starke Korrelation der strukturellen und dynamischen Eigenschaften vorliegt und diese Korrelation zu quantifizieren. Ein zentraler Teil der Arbeit bestand in dem Aufbau einer geeigneten Lichtstreuanlage mit der erstmalig Messungen der Dynamik und der Struktur simultan an derselben nicht-ergodischen Probe durchgeführt werden konnten. Für die dynamische Lichtstreuung wurde ein Flächendetektor (CCD-Kamera) verwendet. In Kombination mit einer speziellen Detektionsoptik ermöglicht dies, die gleichzeitige Detektion von Streulicht aus unterschiedlichen Probenbereichen (Subensembles). Damit kann gleichzeitig die Dynamik in unterschiedlichen Subensembles mit einer Auflösung von 15,8x15,8µm2 untersucht werden. Die Lichtstreuanlage wurde ausführlich charakterisiert und ihre korrekte Funktionsweise mithilfe von Vergleichsmessungen an etablierten Lichtstreuanlagen bestätigt. Die zeitliche Entwicklung der Dynamik und der Struktur von metastabilen Proben wurde unterhalb, am und oberhalb des Glasübergangs quantifiziert. Dabei zeigte das untersuchte kolloidale HK-Modellsystem alle typischen Eigenschaften eines HK-Systems. Die kristallisierenden Proben zeigten das etablierte zweistufige Kristallisationsszenario mit entsprechender Kristallisationskinetik und die Glasproben zeigten das erwartete Alterungsverhalten. Bei dem zweistufigen Kristallisationsszenario kommt es zuerst zur Nukleation einer metastabilen Zwischenphase von sogenannten Precursorn. In einer zweiten Stufe bilden sich Kristallite innerhalb dieser Precursor. Durch Vergleich zwischen kristallisierenden und verglasenden Proben konnte auch während der Verglasung die Bildung von Precursorn beobachtet werden. Die Korrelation zwischen der Anzahl an Precursorn und der Partikeldynamik legt die Vermutung nahe, dass das immer noch unverstandene Phänomen der Alterung von Gläsern mit der Bildung von Precursorn zusammenhängt. Verhinderte Kristallisation führt zu einer starken Verlangsamung der Partikeldynamik. Die Partikeldynamik einer Probe am Glasübergang zeigt, dass die Probe vor Einsetzen der Kristallisation eine glasartige Dynamik aufwies. Dies legt die Vermutung nahe, dass einkomponentige kolloidale HK-Gläser den Gleichgewichtszustand (Kristall) auf langen Zeitskalen erreichen können. Durch die Untersuchung der Partikeldynamik von metastabilen Proben in einzelnen Subensembles konnte eine heterogene Verteilung der Partikeldynamik nachgewiesen werden. Es existieren Bereiche, in denen die Partikeldynamik schneller oder langsamer ist als in anderen Bereichen. Gleichzeitig zeigen die Messungen der strukturellen Eigenschaften, dass metastabile Proben auch heterogen bezüglich ihrer Struktur sind. Mithilfe dieser Messungen konnte die zeitliche Entwicklung des Anteils an langsamen Partikeln und des Anteils an Partikeln innerhalb von Objekten höherer Ordnung (Precursor/Kristallite) bestimmt werden. Es zeigte sich eine direkte Korrelation zwischen dem Anteil an langsamen Partikeln und dem Anteil an Partikeln in Objekten höherer Ordnung. Die Untersuchung der Dynamik und der Struktur in einzelnen Subensembles lieferte einen weiteren Hinweis darauf, dass Subensembles, in denen eine stärker ausgeprägte strukturelle Ordnung vorliegt, auch bevorzugt eine langsamere Partikeldynamik aufweisen.