Recente evoluzione tecnologica dei Defibrillatori Impiantabili per stimolazione cardiaca

Il cuore è uno dei principali organi vitali dell’organismo umano e la sua fisiologica attività è indispensabile per sostenere uno stile di vita conforme alle esigenze del singolo individuo. Le aritmie cardiache, alterazioni del ritmo, possono compromettere o limitare la vita di un paziente che ne è affetto. Specifiche aritmie cardiache vengono trattate con l’impianto di dispositivi cardiaci impiantabili, i defibrillatori, che generano una stimolazione elettrica nel tessuto cardiaco allo scopo di ripristinare un ritmo cardiaco fisiologico. Il presente elaborato descrive come tali dispositivi siano in grado di correggere le aritmie cardiache, garantendo la sicurezza del paziente e permettendogli di svolgere le normali attività quotidiane . Il primo capitolo andrà ad analizzare il cuore dal punto di vista anatomico e fisiologico per capirne il funzionamento non affetto da patologie. Il secondo capitolo concentrerà l’analisi sui defibrillatori impiantabili per stimolazione cardiaca (ICD), facendo luce sulla storia, sulle funzioni primarie,sui componenti interni,sulle patologie legate all’utilizzo,sulle tipologie presenti in commercio e sul metodo d’impianto. Il terzo capitolo è incentrato sul monitoraggio remoto degli ICD (home-monitoring), attraverso il quale il paziente può trasmettere per via transtelefonica al centro cardiologico di riferimento i dati tecnici e clinici desumibili dall’interrogazione del dispositivo impiantato, senza necessità di ricorrere al controllo ambulatoriale tradizionale. L’home-monitoring nei pazienti portatori di dispositivo impiantabile si è dimostrato efficace per l’individuazione di malfunzionamenti e di instabilità cliniche in misura sovrapponibile rispetto al controllo ambulatoriale tradizionale, offrendo però significativi vantaggi in termini di qualità della vita e di gestione delle risorse sanitarie. Infine saranno presentate le conclusioni di tale elaborato.

Modelli matematici di potenziale d'azione atriale umano e analisi degli effetti di malattie genetiche aritmogene.

Il primo obiettivo di questo lavoro di tesi è quello di sviluppare il primo modello matematico di potenziale d'azione pacemaker umano: è vero che gli studi elettrofisiologici pubblicati sull'uomo non hanno ancora raggiunto la mole di risultati ottenuti, invece, sugli altri mammiferi da laboratorio, ma i tempi possono ritenersi "maturi", in quanto i dati disponibili in letteratura sono sufficienti e adeguati allo scopo. Il secondo obiettivo di questo lavoro di tesi nasce direttamente dall'esigenza clinica di definire le relazioni causa-effetto tra la mutazione T78M della proteina caveolina-3 e le varie forme di aritmie cardiache riscontrate, ad essa associate. Lo scopo è quello di stabilire quale sia il link tra genotipo della mutazione e fenotipo risultante, ovvero colmare il gap esistente tra i dati sperimentali in vitro in possesso ed i meccanismi di alterazione delle correnti ioniche affette, per arrivare a osservare l'effetto che ne deriva sull'attività elettrica delle cellule. Proprio in relazione a quest'ultimo punto, i due obiettivi del lavoro convergono: l'analisi degli effetti indotti dalla mutazione T78M è, infatti, effettuata sul modello di potenziale d'azione di nodo senoatriale umano sviluppato (oltre che su altri modelli atriali).

Una tecnica innovativa per il trattamento della fibrillazione atriale: ablazione non termica mediante elettroporazione

Attualmente, tutte le procedure di ablazione cardiaca per il trattamento delle aritmie si basano sull’uso di radiofrequenza e di cateteri per crioablazione. Nonostante l’evoluzione e i miglioramenti significativi nel design e nelle forme di erogazione dell’energia, sono state riscontrate svariate limitazioni, in particolar modo per quanto riguarda i danni termici collaterali ai tessuti vicini alla zona bersaglio. La terapia di ablazione a campo elettrico pulsato (PFA) rappresenta un approccio rivoluzionario per il trattamento di aritmie cardiache, specialmente per la fibrillazione atriale. Questa tecnica utilizza come fonte di energia l’elettroporazione, sistema in grado di creare un danno a livello della membrana cellulare, con una conseguente inattivazione delle cellule responsabili dell’aritmia. Grazie alla sua natura non termica e altamente specializzata per il tessuto miocardico, questa energia ha il grande vantaggio di essere più sicura ed efficiente rispetto ai convenzionali approcci di radiofrequenza e crioablazione, aprendo dunque una strada alternativa per il trattamento dei disturbi cardiaci.

Analisi di un nuovo indice di predizione dell'efficacia della terapia di resincronizzazione cardiaca

Nella gestione dello scompenso cardiaco, uno dei trattamenti più efficaci è rappresentato dalla terapia di resincronizzazione cardiaca. Tuttavia, circa un terzo dei pazienti non risponde alla terapia. Al fine di raggiungere esiti migliori, l’identificazione precoce dei potenziali soggetti che rispondono o meno alla terapia, potrebbe giocare un ruolo importante. In questa panoramica si inserisce il progetto TRAJECTORIES, che cerca di predire la risposta alla terapia sulla base delle variazioni della geometria della traiettoria 3D percorsa dall'elettrodo stimolato pre- e post-attivazione del dispositivo. Attraverso risultati preliminari, è stata verificata l'ipotesi che il pacing modifichi in acuto la traiettoria del punto di stimolazione sull’elettrodo in seno coronarico, e secondariamente che le variazioni temporali quantitative della traiettoria siano correlate al processo di rimodellamento inverso del ventricolo sinistro nel medio termine. E’ stato osservato che, nei pazienti responders, la geometria spaziale della traiettoria 3D cambiava significativamente all’inizio del pacing, acquisendo uniforma più circolare e regolare. Nel presente lavoro di tesi, è stata analizzata la veridicità delle previsioni, mediante il confronto tra gli esiti predetti e i risultati volumetrici della CRT, al follow-up di sei mesi.

Dispositivi impiantabili per il pacing cardiaco: dai dispositivi elettronici al Biopacemaker

Nel seguente elaborato viene trattata la tematica del pacemaker, vista in prima battuta come funzione di autogenerazione elettrica da parte del cuore, con la descrizione dei fenomeni fisiologici alla base di questo fenomeno. Poi successivamente viene data una panoramica sugli studi che hanno portato alla realizzazione dei primi prototipi o dispositivi elettronici utili a sopperire a mancanze o a disturbi legati al sistema di conduzione. In particolare, si evidenzia come la sede dello stimolo, ovvero il nodo senoatriale, sia stata in modo efficiente sostituito da apparecchi biocompatibili e facilmente impiantabili, poiché di piccole dimensioni. Tuttavia, a causa, ad esempio, di alcuni limiti imposti dal consumo di potenza o dal degradarsi della batteria, ci si è chiesti se si potessero trovare delle alternative, altresì utili, per il ripristino dell’attività cardiaca. Per queste ragioni, come suggerito dal titolo, la trattazione di questo elaborato va ad incentrarsi su un ambito diverso ma complementare, quello biologico; in particolare, vengono messi in luce i principali approcci che si sono susseguiti nel corso dei decenni nello studio e nella ricerca per il ripristino dell’autostimolazione del battito, come alternative o compartecipazione, all’impianto di dispositivi elettronici. Viene messo il focus sul concetto di Biopacemaker, il quale riassume la commistione che c’è stata e che tuttora si cerca di fortificare tra l’ambito elettronico e quello legato alla biologia, alla genetica ed all’ingegneria tissutale.

Valutazione dell'efficacia dell'elettrocatetere ventricolare sinistro quadripolare nella terapia di resincronizzazione cardiaca

La terapia di resincronizzazione cardiaca (CRT) si è imposta negli ultimi dieci anni come l'alternativa migliore all'approccio farmacologico primario nella cura allo scompenso cardiaco: la stimolazione biventricolare utilizzando un elettrocatetere in ventricolo sinistro si è infatti rivelata uno dei metodi più efficaci per migliorare la dissincronia ventricolare negli stadi più avanzati anche nei pazienti che necessitano di una stimolazione continua e permanente come coloro che sono stati sottoposti ad ablazione del nodo AV. Esistono diversi punti irrisolti su cui la ricerca sta ancora lavorando per poter ottimizzare questa terapia, in particolar modo la percentuale (circa il 25-30%) dei pazienti in cui non si registrano miglioramenti dovuti alla terapia. Questa tesi, proposta dall'azienda St.Jude Medical Inc., segue la costruzione di un registro osservazionale per poter valutare l'efficacia della tecnologia quadripolare di ultima generazione. Dai dati emersi, la possibilità di programmare dieci diversi vettori di stimolazione contro i tre offerti dagli attuali dispositivi bipolari permette una maggiore libertà nel posizionamento dell'elettrocatetere ventricolare sinistro e una più semplice gestione delle complicanze come la stimolazione del nervo frenico (PNS), oltre a strutturare una terapia più specifica a seconda della risposta del paziente; inoltre la tecnologia quadripolare ha evidenziato migliori prestazioni in sede di impianto – tempi minori, più percentuali di successo e maggiori possibilità di posizionamento del catetere in zona ottimale con buoni valori di soglia – e meno interventi in seguito a complicanze. Il miglioramento della percentuale dei responder non è stato particolarmente significativo e necessita di ulteriori studi, ma è comunque incoraggiante e mostra che un numero più alto di configurazioni di stimolazione può essere una soluzione ottimale per la ricerca di una cura personalizzata, specialmente verso quei pazienti che durante l'impianto verrebbero esclusi per mancanza di stimolazioni corrette e possono, in questo modo, rientrare nella terapia fin dall'inizio.

Progettazione e sviluppo di un sistema di telemonitoraggio dell'attività elettrica cardiaca basato su tecnologie Android e Arduino

L'aumento inesorabile delle morti per cause legate a patologie cardiache, dovuto soprattutto al progressivo invecchiamento della popolazione occidentale, ha portato negli ultimi anni, alla necessità di sviluppare tecniche e sistemi di “Remote Monitoring”. L'obiettivo della tesi è la progettazione e lo sviluppo di un sistema di monitoraggio remoto dell'attività elettrica cardiaca basato sull’utilizzo delle piattaforme Android e Arduino. Il valore aggiunto della soluzione proposta e sviluppata è, quindi, soprattutto da ricercarsi nella tipologia di tecnologie utilizzate per la realizzazione del sistema (Android/Arduino): oltre, alla loro continua espansione, in termini di diffusione e avanzamento tecnologico, facilmente riscontrabile, hanno tutte l’importante caratteristica di essere totalmente Open Source, rendendo, quindi, ogni elemento del sistema eventualmente espandibile da chiunque lo desideri.

Modelli matematici di cardiomiociti derivanti da cellule staminali: una nuova formulazione per riprodurre gli effetti proaritmici del blocco della corrente di potassio

I cardiomiociti derivanti da cellule staminali pluripotenti indotte (hiPSC-CMs) costituiscono un nuovo approccio per lo studio delle proprietà delle cellule cardiache sia degli individui sani che di quelli affetti da malattie ereditarie e possono rappresentare inoltre una piattaforma in vitro per la scoperta di nuovi farmaci e terapie rigenerative. Il grande impatto delle hiPSC-CMs nell’ambito della ricerca si deve soprattutto alle loro proprietà elettrofisiologiche: queste cellule non solo esprimono fenotipi genici e proprietà delle correnti ioniche tipiche delle cellule cardiache, ma sono anche in grado di riprodurre fenomeni aritmici, come le EAD, a seguito della somministrazione di farmaci. Grazie anche alla grande potenza di calcolo oggi disponibile è possibile supportare la pratica in vitro con modelli in silico, abbattendo sia i costi che i tempi richiesti dagli esperimenti in laboratorio. Lo scopo di questo lavoro è quello di simulare il comportamento delle hiPSC-CMs di tipo ventricolare in risposta alla somministrazione di farmaci che interagiscono con la corrente di potassio IKr, principale responsabile della ripolarizzazione cardiaca. L’assunzione di certi farmaci può comportare infatti una riduzione della IKr, con conseguente prolungamento della fase di ripolarizzazione del potenziale d’azione cardiaco. Questo meccanismo è causa dell’insorgenza della sindrome del QT lungo di tipo 2, che in casi estremi può degenerare in aritmie gravi. Ciò suggerisce che queste cellule rappresentano un importante strumento per la valutazione del rischio pro-aritmico che può essere facilitata da simulazioni in silico effettuate utilizzando modelli computazionali basati su dati fisiologici.

Studio e valutazione in vitro di tecniche impedenziometriche per il monitoraggio della funzionalita di protesi valvolari cardiache.

Lo scopo di questa tesi è lo sviluppo di una protesi valvolare sensorizzata per la valutazione e il monitoraggio dei parametri funzionali della valvola e di conseguenza la realizzazione un prototipo di PHV (Prosthetic Heart Valve) che integri all’interno delle protesi valvolari in commercio una tecnologia utile alla realizzazione di queste specifiche. Il segnale di impedenza intravalvolare (IVI) è ottenuto grazie ad un sistema di elettrodi utili alla generazione di un campo elettrico locale e alla successiva registrazione della differenza di potenziale. Il lavoro sperimentale è stato suddiviso in due parti: una prima parte deputata alla scelta della posizione ottimale degli elettrodi rispetto ai lembi, al piano e all’anello valvolare, al fine di determinare due prototipi, ed una seconda parte in cui sono stati testati i prototipi in una situazione più fisiologica, cioè in un tratto di aorta bovina, ed è stata simulata una dinamica valvolare alterata. Il maggior segnale di impedenza riscontrato è stato ottenuto ponendo gli elettrodi ortogonalmente al cardine dei lembi valvolari e sovrapponendo elettrodo di eccitazione e ricezione al fine di ottenere un campo elettrico costante e ricezione puntuale della variazione del campo. Infine è stato riscontrato che il segnale di impedenza intravalvolare è in grado di riflettere alterazioni simulate dei lembi.

Un nuovo modello computazionale di fibra di Purkinje umana: dal modello medio alla popolazione di modelli e ritorno.

Il lavoro presentato in questa tesi è stato svolto presso il Department of Computer Science, University of Oxford, durante il mio periodo all’estero nel Computational Biology Group. Scopo del presente lavoro è stato lo sviluppo di un modello matematico del potenziale d’azione per cellule umane cardiache di Purkinje. Tali cellule appartengono al sistema di conduzione elettrico del cuore, e sono considerate molto importanti nella genesi di aritmie. Il modello, elaborato in linguaggio Matlab, è stato progettato utilizzando la tecnica delle Popolazione di Modelli, un innovativo approccio alla modellazione cellulare sviluppato recentemente proprio dal Computational Biology Group. Tale modello è stato sviluppato in 3 fasi: • Inizialmente è stato sviluppato un nuovo modello matematico di cellula umana del Purkinje cardiaco, tenendo in considerazione i modelli precedenti disponibili in letteratura e le più recenti pubblicazioni in merito alle caratteristiche elettrofisiologiche proprie della cellula cardiaca umana di Purkinje. Tale modello è stato costruito a partire dall’attuale gold standard della modellazione cardiaca ventricolare umana, il modello pubblicato da T. O’Hara e Y. Rudy nel 2011, modificandone sia le specifiche correnti ioniche che la struttura interna cellulare. • Il modello così progettato è stato, poi, utilizzato come “modello di base” per la costruzione di una popolazione di 3000 modelli, tramite la variazione di alcuni parametri del modello all’interno di uno specifico range. La popolazione così generata è stata calibrata sui dati sperimentali di cellule umane del Purkinje. A valle del processo di calibrazione si è ottenuta una popolazione di 76 modelli. • A partire dalla popolazione rimanente, è stato ricavato un nuovo modello ai valori medi, che riproduce le principali caratteristiche del potenziale d’azione di una cellula di Purkinje cardiaca umana, e che rappresenta il dataset sperimentale utilizzato nel processo di calibrazione.

Telemonitoraggio dei dispositivi cardiaci impiantabili per la predizione dello scompenso

L'insufficienza cardiaca è una delle malattie cardiovascolari più comuni, nonché quella con maggiori tassi di riospedalizzazione. Nonostante numerosi pazienti siano sottoposti a impianto di defibrillatori cardiaci, come pacemaker e ICD, questo non è sufficiente a diminuire i casi di ricovero. L'innovazione tecnologica dei dispositivi impiantabili li ha resi compatibili con l'utilizzo del monitoraggio remoto che avviene attraverso la trasmissione di un enorme quantità di dati eterogenei, noti come Big Data. Questi offrono la possibilità di rilevare numerosi parametri da cui è possibile valutare il funzionamento del dispositivo e implementare algoritmi di medicina predittiva. In questo elaborato sono analizzati quattro casi studio (cardioMEMS, TRIAGE-HF, SELENE HF, multiSENSE), con lo scopo di confrontare gli algoritmi predittivi in essi sviluppati. Da questi studi, condotti su un insieme ristretto di campioni, è emerso che lo scompenso è predetto correttamente, ma con una previsione di riospedalizzazione a seguito di intervento che differisce in ogni studio clinico. Nello studio MultiSENSE, l'algoritmo ha previsto il 70% delle ospedalizzazioni, con un tempo medio di rilevamento di 34 giorni e 1,47 allarmi inspiegabili per anno-paziente. Questo rispetto al 65,5% e a un tempo medio di 42 giorni e rispetto a 0,63 allarmi inspiegabili per anno-paziente, nel SELENE HF. Nel caso del Triage-HF il tasso di ospedalizzazione è dello 0,2% per anno-paziente, in quanto lo studio è basato sull'associazione tra l'algoritmo e i sintomi che caratterizzano lo scompenso. Al contrario degli altri studi, lo studio cardioMEMS si è occupato di sviluppare una nuova tecnologia: un dispositivo wireless impiantabile; infatti, risulta l'unico studio con un monitoraggio remoto invasivo. Considerando la presenza di numerosi gradi di peggioramento dello scompenso e di differenti dispositivi impiantabili cardiaci è difficile creare un unico algoritmo che includa tutte le tipologie di pazienti.