Nuove tecniche di diagnostica per immagini: La pet/ct

L'obiettivo di questo studio è quello di mettere in luce i diversi fattori che, negli ultimi anni, hanno portato ad un impiego sempre più diffuso della PET in ambito clinico, in Italia e all'estero. La recente integrazione delle informazioni funzionali della PET con le informazioni morfologiche di una TC, mediante tomografi ibridi PET/CT, ha radicalmente cambiato l’approccio alla stadiazione e al follow-up dei pazienti, rendendo questa tecnica una delle massime espressioni della moderna diagnostica per immagini, al giorno d'oggi utilizzata principalmente in campo oncologico. Nei primi capitoli, dopo un breve richiamo alla struttura della materia, ai concetti di radiazione e decadimento radioattivo, si analizzano le apparecchiature e i principi di funzionamento della tecnica PET/TC. Successivamente, nel capitolo 4 sono illustrati i diversi tipi di radiofarmaci e le loro applicazioni, con un’attenzione particolare al PSMA, impiegato principalmente nei tumori alla prostata, reni, tiroide e mammella. Proprio alla cura e alla diagnosi del tumore alla prostata è dedicato il capitolo 5, con un breve confronto tra l’ormai accreditata PET/CT con 18F-Colina e l’innovativa Ga-PSMA PET/CT. Nel capitolo 6 si prendono in considerazione le procedure e i protocolli da seguire durante un esame PET/TC, le misure di preparazione, prevenzione e le precauzioni che pazienti e personale sanitario devono osservare. Nel capitolo 7, infine, un breve cenno alle ultime innovazioni tecnologiche: imaging ibrido PET/MRI e fotomoltiplicatori SiPM. Le fonti bibliografiche citate constano principalmente di articoli in lingua inglese pubblicati sul portale PubMed. Parte della documentazione relativa alla progettazione dell'apparecchiatura PET/CT e al suo utilizzo è, invece, stata fornita da personale dell'arcispedale Santa Maria Nuova di Reggio Emilia.

Adroterapia: principi e applicazioni

In adroterapia vengono usati fasci di ioni (protoni e ioni carbonio) per il trattamento di tumori profondi; queste particelle possiedono molti vantaggi rispetto ai fotoni utilizzati nella radioterapia convenzionale. Il profilo dose-profondità di questi ioni è caratterizzato da una bassa dose nel canale di entrata e da un massimo molto pronunciato (picco di Bragg) nei pressi della fine del loro percorso: poiché l’ascissa di tale massimo dipende dall’energia del fascio, essa può essere cambiata semplicemente variando tale parametro. Inoltre, grazie alla carica elettrica posseduta da queste particelle, è possibile controllare sempre meglio anche le restanti due dimensioni riuscendo ad indirizzare il fascio sul target con precisione notevole riuscendo così a risparmiare i tessuti sani e le strutture critiche del nostro organismo. Mentre la protonterapia, grazie ai quasi cinquanta centri attualmente in funzione, sta diventando uno dei trattamenti standard per la cura dei tumori più difficili, la terapia con ioni carbonio è ancora ristretta a meno di dieci strutture, una delle quali è il CNAO con sede a Pavia. L’utilizzo di ioni carbonio presenta ulteriori vantaggi rispetto ai protoni, tra i quali un picco di Bragg con una larghezza minore e un diverso effetto radiobiologico: ciò rende gli ioni carbonio l’unica opzione praticabile nel trattamento di tumori radioresistenti. Questo lavoro è una rassegna dei sistemi e dei metodi utilizzati in adroterapia e del loro sviluppo: se ne evince che l’ostacolo maggiore alla diffusione di questa pratica è rappresentato dall’elevato costo del trattamento. La Sezione di Bologna dell’INFN e il Dipartimento di Fisica e Astronomia dell’Università di Bologna possiedono competenze relativamente a diverse tecnologie avanzate, tra cui il progetto per acceleratori "tascabili", che potrebbero ridurre drasticamente il costo della terapia. In tale ambito, la presente tesi costituisce uno studio preliminare alla costituzione di un gruppo di ricerca sull’adroterapia a Bologna in piena collaborazione con altre Sezioni dell’INFN, con le Divisioni di Radioterapia ospedaliere e con altre realtà nazionali ed internazionali.

MR spectroscopy in human prostate: in vitro and in vivo measurements to optimize new quantification algorithms

Il cancro della prostata (PCa) è il tumore maligno non-cutaneo più diffuso tra gli uomini ed è il secondo tumore che miete più vittime nei paesi occidentali. La necessità di nuove tecniche non invasive per la diagnosi precoce del PCa è aumentata negli anni. 1H-MRS (proton magnetic resonance spectroscopy) e 1H-MRSI (proton magnetic resonance spectroscopy imaging) sono tecniche avanzate di spettroscopia in risonanza magnetica che permettono di individuare presenza di metaboliti come citrato, colina, creatina e in alcuni casi poliammine in uno o più voxel nel tessuto prostatico. L’abbondanza o l’assenza di uno di questi metaboliti rende possibile discriminare un tessuto sano da uno patologico. Le tecniche di spettroscopia RM sono correntemente utilizzate nella pratica clinica per cervello e fegato, con l’utilizzo di software dedicati per l’analisi degli spettri. La quantificazione di metaboliti nella prostata invece può risultare difficile a causa del basso rapporto segnale/rumore (SNR) degli spettri e del forte accoppiamento-j del citrato. Lo scopo principale di questo lavoro è di proporre un software prototipo per la quantificazione automatica di citrato, colina e creatina nella prostata. Lo sviluppo del programma e dei suoi algoritmi è stato portato avanti all’interno dell’IRST (Istituto Romagnolo per lo Studio e la cura dei Tumori) con l’aiuto dell’unità di fisica sanitaria. Il cuore del programma è un algoritmo iterativo per il fit degli spettri che fa uso di simulazioni MRS sviluppate con il pacchetto di librerie GAMMA in C++. L’accuratezza delle quantificazioni è stata testata con dei fantocci realizzati all’interno dei laboratori dell’istituto. Tutte le misure spettroscopiche sono state eseguite con il nuovo scanner Philips Ingenia 3T, una delle machine di risonanza magnetica più avanzate per applicazioni cliniche. Infine, dopo aver eseguito i test in vitro sui fantocci, sono stati acquisiti gli spettri delle prostate di alcuni volontari sani, per testare se il programma fosse in grado di lavorare in condizioni di basso SNR.

A method for automated generation of radiotherapy treatment plans for lung cancer

La radioterapia è una tecnica molto impiegata per la cura del cancro. Attualmente la somministrazione avviene principalmente attraverso la intensity modulated radiotherapy (IMRT, sovrapposizione di campi ad intensità modulata), un cui sviluppo recente è la volumetric modulated arc therapy (VMAT, irradiazione continua lungo un arco ininterrotto). La generazione di piani richiede esperienza ed abilità: un dosimetrista seleziona cost functions ed obiettivi ed un TPS ottimizza la disposizione dei segmenti ad intensità modulata. Se il medico giudica il risultato non soddisfacente, il processo riparte da capo (trial-and-error). Una alternativa è la generazione automatica di piani. Erasmus-iCycle, software prodotto presso ErasmusMC (Rotterdam, The Netherlands), è un algoritmo di ottimizzazione multicriteriale di piani radioterapici per ottimizzazione di intensità basato su una wish list. L'output consiste di piani Pareto-ottimali ad intensità modulata. La generazione automatica garantisce maggiore coerenza e qualità più elevata con tempi di lavoro ridotti. Nello studio, una procedura di generazione automatica di piani con modalità VMAT è stata sviluppata e valutata per carcinoma polmonare. Una wish list è stata generata attraverso una procedura iterativa su un gruppo ristretto di pazienti con la collaborazione di fisici medici ed oncologi e poi validata su un gruppo più ampio di pazienti. Nella grande maggioranza dei casi, i piani automatici sono stati giudicati dagli oncologi migliori rispetto ai rispettivi piani IMRT clinici generati manualmente. Solo in pochi casi una rapida calibrazione manuale specifica per il paziente si è resa necessaria per soddisfare tutti i requisiti clinici. Per un sottogruppo di pazienti si è mostrato che la qualità dei piani VMAT automatici era equivalente o superiore rispetto ai piani VMAT generati manualmente da un dosimetrista esperto. Complessivamente, si è dimostrata la possibilità di generare piani radioterapici VMAT ad alta qualità automaticamente, con interazione umana minima. L'introduzione clinica della procedura automatica presso ErasmusMC è iniziata (ottobre 2015).

Automatic Design of Boolean Networks for Modelling Differentiation Trees

Real living cell is a complex system governed by many process which are not yet fully understood: the process of cell differentiation is one of these. In this thesis work we make use of a cell differentiation model to develop gene regulatory networks (Boolean networks) with desired differentiation dynamics. To accomplish this task we have introduced techniques of automatic design and we have performed experiments using various differentiation trees. The results obtained have shown that the developed algorithms, except the Random algorithm, are able to generate Boolean networks with interesting differentiation dynamics. Moreover, we have presented some possible future applications and developments of the cell differentiation model in robotics and in medical research. Understanding the mechanisms involved in biological cells can gives us the possibility to explain some not yet understood dangerous disease, i.e the cancer. Le cellula è un sistema complesso governato da molti processi ancora non pienamente compresi: il differenziamento cellulare è uno di questi. In questa tesi utilizziamo un modello di differenziamento cellulare per sviluppare reti di regolazione genica (reti Booleane) con dinamiche di differenziamento desiderate. Per svolgere questo compito abbiamo introdotto tecniche di progettazione automatica e abbiamo eseguito esperimenti utilizzando vari alberi di differenziamento. I risultati ottenuti hanno mostrato che gli algoritmi sviluppati, eccetto l'algoritmo Random, sono in grado di poter generare reti Booleane con dinamiche di differenziamento interessanti. Inoltre, abbiamo presentato alcune possibili applicazioni e sviluppi futuri del modello di differenziamento in robotica e nella ricerca medica. Capire i meccanismi alla base del funzionamento cellulare può fornirci la possibilità di spiegare patologie ancora oggi non comprese, come il cancro.

Biomateriali per la somministrazione di vaccini per la terapia immuno-oncologica

Il cancro è una delle principali cause di morte al mondo. Nel 2019, solo negli Stati Uniti, i nuovi casi di cancro sono stati 1.762.450 con 606.880 decessi. Ad oggi, sono numerosi gli studi interdisciplinari in atto aventi come fine ultimo quello di trovare una cura per il cancro più efficiente ed efficace di quelle tradizionali. La seguente trattazione descrive una soluzione che coniuga le conoscenze mediche del campo immuno-terapico con quelle ingegneristiche del settore dei biomateriali. Nello specifico, vengono analizzati scaffold e nanoparticelle biomateriali utilizzati per la somministrazione di vaccini contro il cancro. Gli obiettivi principali, infatti, risultano essere il raggiungimento di una memoria immunitaria, per contrastare metastasi e ricadute, e la diminuzione degli effetti collaterali che i pazienti oncologici sono costretti a sopportare sottoponendosi alle terapie convenzionali. I risultati mostrano dati molto promettenti, poiché l’utilizzo combinato dei biomateriali con fattori caratterizzanti il sistema immunitario permette di ottenere vaccini somministrabili in maniera sicura, seppur le indagini cliniche per molte tipologie di cancro siano ancora in atto.

Strategie innovative per la somministrazione della terapia chemioterapica attraverso l'utilizzo di nanogel polimerici

Il cancro è una delle malattie statisticamente più diffuse e una delle principali cause di morte nel mondo, con più di 300.000 nuove diagnosi annue solamente in Italia e con circa dieci milioni di decessi globali. A causa dell’elevata incidenza e dell’invecchiamento della popolazione, la ricerca di una soluzione a questa malattia assume una particolare importanza. Una delle terapie più frequentemente utilizzate per il trattamento del cancro è la chemioterapia, che possiede una rilevanza fondamentale e rimane ad oggi insostituibile. Tuttavia, questa terapia dal carattere sistemico presenta numerosi limiti che devono necessariamente essere risolti e tra le possibili soluzioni l’utilizzo di Drug Delivery Systems nanometrici rappresenta un approccio dalle elevate potenzialità. Tra i diversi nanocarrier, i nanogel polimerici si distinguono per l’ottima versatilità, biocompatibilità, biodegradabilità, stabilità in ambiente biologico e l’elevata capacità di incapsulamento. Questi nanovettori, che possiedono le caratteristiche tipiche degli idrogel e dei nanomateriali, sono dotati della capacità di incapsulare, trasportare e rilasciare in modo controllato farmaci chemioterapici dalle varie proprietà chimico-fisiche. Lo scopo di questa tesi è l’analisi delle caratteristiche di questi composti al fine di evidenziare come l’utilizzo dei nanogel polimerici nel trattamento chemioterapico possa risolvere alcuni dei principali problemi di questa terapia e migliorarne l’efficacia terapeutica. Per dimostrare quanto affermato, i risultati dell’utilizzo dei nanogel nel trattamento di alcune forme tumorali verranno mostrati e confrontati con quelli della chemioterapia convenzionale, con lo scopo di evidenziarne i vantaggi e i limiti ancora presenti.

Il Paziente Oncologico: dalla Valutazione Nutrizionale alla Supplementazione Orale

La malattia oncologica è caratterizzata da una complessa rete di processi di alterazioni replicative, infiammatorie e metaboliche che, se non adeguatamente corrette, possono compromettere lo stato nutrizionale del paziente, aumentando esponenzialmente il rischio di incorrere in una condizione di malnutrizione. L’equilibrio tra energia, composizione corporea e funzioni dell’organismo può essere ripristinato soltanto con un corretto intervento nutrizionale: è il dietista che, adoperando il Nutrition Care Process, interverrà per garantire al paziente un corretto supporto nutrizionale, ricorrendo al counseling per fornirgli le strategie necessarie a superare le cause di scarso apporto nutrizionale o, qualora le misure dietetiche fossero insufficienti, tramite l’uso di Supplementi Nutrizionali Orali. In questo contesto, la ricerca scientifica ha introdotto l’immunonutrizione, una modalità di nutrire il paziente e allo stesso tempo di modulare l’attività immunitaria a favore del processo di guarigione. Le evidenze si mostrano a favore anche della fornitura extra di amminoacidi a catena ramificata che, oltre a colmare il deficit proteico-energetico, forniscono precursori per ridurre il catabolismo muscolare, promuovendo l’anabolismo. Come terapia adiuvante nel trattamento del cancro sta emergendo in letteratura anche la Dieta Chetogenica, la cui efficacia risiederebbe nella capacità di instaurare un ambiente sfavorevole alla sopravvivenza delle cellule neoplastiche deprivandole del loro unico nutrimento, il glucosio. Alla fine di educare la popolazione ad una corretta prevenzione, risulta necessario diffidare da qualsiasi dieta “miracolosa” e “antitumorale” che, per quanto accattivanti, non fanno altro che generare falsa informazione. Quindi cosa dice la scienza? La nutrizione non ha il potere di guarire dalle malattie oncologiche, ma uno stile di vita sano e un’alimentazione di impronta Mediterranea rappresentano sicuramente la chiave per una corretta prevenzione.

chemioterapia automatizzata: sistemi di controllo in retroazione per la crescita tumorale secondo il modello a derivate frazionarie

L’immunoterapia è una delle tecniche più all’avanguardia per la lotta contro il cancro e si basa sull’aumento delle prestazioni del sistema immunitario attraverso anticorpi monoclonali (ovvero farmaci immunoterapici). Grazie a questi, la terapia garantisce l’inibizione dei checkpoint immunologici, che permettono alle cellule del sistema immunitario di riconoscere la presenza del tumore e aggredirlo fino a eradicarlo. La tesi propone una soluzione frazionaria al problema della crescita tumorale, basandosi su un modello di Kuznetsov esteso dove viene presa in considerazione anche il parametro di concentrazione di Interleuchina-2. Tramite un’analisi di stabilità del modello proposto è possibile arrivare a un valore di sigma, ovvero il rateo di cellule effettrici, per il quale il sistema delle cellule tumorali viene completamente eradicato. Una volta trovata la condizione di stabilità e calcolato il valore di alpha (ordine della derivata frazionaria) che approssima al meglio la crescita tumorale nel caso reale, viene proposto un sistema di controllo automatico in retroazione basato sul numero di cellule effettrici per automatizzare il processo immunoterapico.

La biologia della cellula tumorale

Studio della biologia della cellula tumorale. Analisi delle cause del cancro e delle terapie utilizzate per combatterlo mettendo in luce gli aspetti legati al tumore al seno. Approfondimento sul cancro al seno evidenziando l'importanza della prevenzione attraverso esami diagnostici specifici. Questi esami sono fondamentali a fine di individuare la patologia agli albori del suo sviluppo per poter aumentare la probabilità di riuscita della cura e di conseguenza diminuire il tasso di mortalità dei pazienti malati. Classificazione del tumore in base alla sua stadiazione; lo distinguiamo in quattro stadi a seconda di parametri che ne descrivono l'estensione e le sue proprietà invasive. Esposizione dei vari trattamenti terapeutici che vengono proposti ai pazienti a seconda della loro età e dello stadio della malattia.

Progetto e implementazione di software di segmentazione assistita di immagini mediche e predizione di biomarkers

La segmentazione prevede la partizione di un'immagine in aree strutturalmente o semanticamente coerenti. Nell'imaging medico, è utilizzata per identificare, contornandole, Regioni di Interesse (ROI) clinico, quali lesioni tumorali, oggetto di approfondimento tramite analisi semiautomatiche e automatiche, o bersaglio di trattamenti localizzati. La segmentazione di lesioni tumorali, assistita o automatica, consiste nell’individuazione di pixel o voxel, in immagini o volumi, appartenenti al tumore. La tecnica assistita prevede che il medico disegni la ROI, mentre quella automatica è svolta da software addestrati, tra cui i sistemi Computer Aided Detection (CAD). Mediante tecniche di visione artificiale, dalle ROI si estraggono caratteristiche numeriche, feature, con valore diagnostico, predittivo, o prognostico. L’obiettivo di questa Tesi è progettare e sviluppare un software di segmentazione assistita che permetta al medico di disegnare in modo semplice ed efficace una o più ROI in maniera organizzata e strutturata per futura elaborazione ed analisi, nonché visualizzazione. Partendo da Aliza, applicativo open-source, visualizzatore di esami radiologici in formato DICOM, è stata estesa l’interfaccia grafica per gestire disegno, organizzazione e memorizzazione automatica delle ROI. Inoltre, è stata implementata una procedura automatica di elaborazione ed analisi di ROI disegnate su lesioni tumorali prostatiche, per predire, di ognuna, la probabilità di cancro clinicamente non-significativo e significativo (con prognosi peggiore). Per tale scopo, è stato addestrato un classificatore lineare basato su Support Vector Machine, su una popolazione di 89 pazienti con 117 lesioni (56 clinicamente significative), ottenendo, in test, accuratezza = 77%, sensibilità = 86% e specificità = 69%. Il sistema sviluppato assiste il radiologo, fornendo una seconda opinione, non vincolante, adiuvante nella definizione del quadro clinico e della prognosi, nonché delle scelte terapeutiche.