L'Amiloidosi transtiretino correlata ereditaria: profilo clinico, fisiopatologico e storia naturale

Background. Hereditary transthyretin (TTR)-related amyloidosis (ATTR) is mainly considered a neurologic disease. We assessed the phenotypic and genotypic spectrum of ATTR in a non-endemic, Caucasian area and evaluated prevalence, genetic background and disease profile of cases with an exclusively cardiac phenotype, highlighting possible hints for the differential diagnosis with hypertrophic cardiomyopathy (HCM) and senile systemic amyloidosis (SSA) Methods and Results. In this Italian multicenter study, 186 patients with ATTR were characterized at presentation. Thirty patients with SSA and 30 age-gender matched HCM patients were used for comparison. Phenotype was classified as: exclusively cardiac (n= 31, 17%), exclusively neurologic (n= 46, 25%), mixed cardiac/neurologic (n=109, 58%). Among the 8 different mutations responsible for an exclusively cardiac phenotype, Ile68Leu was the most frequent (23/31). Five patients with an exclusively cardiac phenotype developed mild abnormalities at neurological examination but no symptoms during a 36 [14−50] month follow-up. Exclusively cardiac phenotype was characterized by male gender, age > 65 years, heart failure symptoms, concentric left ventricular (LV) “hypertrophy” and moderately depressed LV ejection fraction. This profile was similar to SSA but relatively distinct from HCM. Compared to patients with a mixed phenotype, patients with a exclusively cardiac phenotype showed a more pronounced cardiac involvement on both echocardiogram and ECG. Conclusion. A clinically relevant subset of Caucasian ATTR patients present with an exclusively cardiac phenotype, mimicking HCM or SSA. Echocardiographic and ECG findings are useful to differentiate ATTR from HCM but not from SSA. The role of liver transplantation in these patients is questionable.

Studio delle proprietà oncotiche e non incotiche dell'albumina nel paziente con cirrosi epatica e ascite

L’albumina umana (HA) è usata per le sue proprietà oncotiche per ricostituire il volume circolante in pazienti critici e nella cirrosi epatica avanzata. Tuttavia, l’albumina non è solo semplice espansore plasmatico, ma è provvista anche di proprietà non oncotiche, quali, la capacità di legare e trasportare molecole insolubili in acqua, come metalli e farmaci, il suo potere antiossidante e di detossificazione di sostanze sia endogene che esogene. Il nostro studio, è stato progettato da un lato per dimostrare che il trattamento in cronico con albumina umana nei pazienti cirrotici con ascite è in grado di ridurre l’incidenza di ascite refrattaria, delle complicanze legate all’uso dei diuretici e la ricorrenza delle ospedalizzazioni (studio randomizzato), dall’altro per determinare se le alterazioni delle proprietà non oncotiche dell’albumina, possono rappresentare degli indicatori di un aumentato rischio di complicanze cliniche e di una prognosi sfavorevole di questi pazienti (studio di coorte). METODI Studio multicentrico, prospettico, randomizzato, in 440 pts cirrotici con ascite: due bracci di trattamento: t. medica standard vs t. medica standard + albumina; Studio di coorte con 110 cirrotici vs 50 individui sani, valutati mediante -analisi proteomica per individuare con le modifiche post-trascrizionali; - Cobalt Binding Albumina (ACB) per quantificare la quota di albumina modificata dall’ischemia e IMA-Ratio. RISULTATI Studio randomizzato: non è possibile trarre conclusioni, ma emerge un dato incoraggiante, cioè i pazienti del braccio standard hanno una maggiore tendenza a chiudere lo studio per tre paracentesi / mese; Studio Coorte:-IMA e IMA-R sono aumentati in cirrosi, ma non associate a complicanze della cirrosi, l'infezione batterica è associata ad un aumento IMA e IMA-R in cirrosi. CONCLUSIONE: Lo studio randomizzato è in corso ma i dati preliminari sono incoraggianti. Lo studio coorte, ha dimostrato che la cirrosi è associata da alterazioni post-trascrizionali che coinvolgono il N-terminale ed i siti di legame Cys-34.

Le Coliti Microscopiche nei soggetti con diarrea non ematica: uno studio prospettico

Introduzione: le Coliti Microscopiche, altrimenti note come Colite Collagena e Colite Linfocitica, sono disordini infiammatori cronici del colon che causano diarrea e colpiscono più frequentemente donne in età avanzata e soggetti in terapia farmacologica. Negli ultimi anni la loro incidenza sembra aumentata in diversi paesi occidentali ma la prevalenza in Italia è ancora incerta. Scopo: il presente studio prospettico e multicentrico è stato disegnato per valutare la prevalenza delle CM in pazienti sottoposti a colonscopia per diarrea cronica non ematica. Pazienti e metodi: dal Maggio 2010 al Settembre 2010 sono stati arruolati consecutivamente tutti i soggetti adulti afferenti in due strutture dell’area metropolitana milanese per eseguire una pancolonscopia. Nei soggetti con diarrea cronica non ematica sono state eseguite biopsie multiple nel colon ascendente, sigma e retto nonché in presenza di lesioni macroscopiche. Risultati: delle 8008 colonscopie esaminate 265 sono state eseguite per diarrea cronica; tra queste, 8 presentavano informazioni incomplete, 52 riscontri endoscopici consistenti con altri disordini intestinali (i.e. IBD, tumori, diverticoliti). 205 colonscopie sono risultate sostanzialmente negative, 175 dotate di adeguato campionamento microscopico (M:F=70:105; età mediana 61 anni). L’analisi istologica ha permesso di documentare 38 nuovi casi di CM (M:F=14:24; età mediana 67.5 anni): 27 CC (M:F=10:17; età mediana 69 anni) e 11 CL (M:F=4:7; età mediana 66 anni). In altri 25 casi sono state osservate alterazioni microscopiche prive dei sufficienti requisiti per la diagnosi di CM. Conclusioni: nel presente studio l’analisi microscopica del colon ha identificato la presenza di CM nel 21,7% dei soggetti con diarrea cronica non ematica ed indagine pancolonscopica negativa. Lo studio microscopico del colon è pertanto un passo diagnostico fondamentale per il corretto inquadramento diagnostico delle diarree croniche, specialmente dopo i 60 anni di età. Ampi studi prospettici e multicentrici dovranno chiarire ruolo e peso dei fattori di rischio associati a questi disordini.

Ruolo dell'elettrocardiogramma standard nella stratificazione prognostica della cardiomiopatia ipertrofica. Studio multicentrico

Lo scopo di questo studio è di valutare il significato prognostico dell'elettrocardiogramma standard in un'ampia casistica di pazienti affetti da cardiomiopatia ipertrofica. In questo studio multicentrico sono stati considerati 841 pazienti con cardiomiopatia ipertrofica (66% uomini, età media 48±17 anni) per un follow-up di 7.1±7.1 anni, per ognuno è stato analizzato il primo elettrocardiogramma disponibile. I risultati hanno dimostrato come fattori indipendentemente correlati a morte cardiaca improvvisa la sincope inspiegata (p 0.004), il sopraslivellamento del tratto ST e/o la presenza di onde T positive giganti (p 0.048), la durata del QRS >= 120 ms (p 0.017). Sono stati costruiti due modelli per predire il rischio di morte improvvisa: il primo basato sui fattori di rischio universalmente riconosciuti (spessore parietale >= 30 mm, tachicardie ventricolari non sostenute all'ECG Holter 24 ore, sincope e storia familiare di morte improvvisa) e il secondo con l'aggiunta delle variabili sopraslivellamento del tratto ST/onde T positive giganti e durata del QRS >= 120 ms. Entrambi i modelli stratificano i pazienti in base al numero dei fattori di rischio, ma il secondo modello risulta avere un valore predittivo maggiore (chi-square da 12 a 22, p 0.002). In conclusione nella cardiomiopatia ipertrofica l'elettrocardiogramma standard risulta avere un valore prognostico e migliora l'attuale modello di stratificazione per il rischio di morte improvvisa.

Il ruolo dell’ecografia prenatale nella diagnosi precoce delle anomalie fetali della fossa cranica posteriore

Obiettivo: Valutare il ruolo brainstem-vermis angle (BV angle) a 16-18 settimane per la diagnosi precoce delle anomalie cistiche della fossa cranica posteriore. Metodi: Uno studio prospettico, multicentrico, osservazionale. Volumi ecografici tridimensionali della testa fetale sono stati acquisiti in feti a 16-18 settimane. Tre operatori di simile esperienza hanno misurato il BV angle nel piano sagittale come precedentemente descritto1,2 e hanno annotato se il quarto ventricolo era aperto sul piano assiale. Un follow-up dettagliato è stato ottenuto in tutti i casi. Risultati: Tra novembre 2009 e marzo 2011, 150 volumi sono stati acquisiti ad un’epoca gestazionale media di 16 settimane. A causa di una scarsa qualità delle immaginai, 49 volumi sono stati esclusi, con una popolazione finale di 101 casi. Di questi, 6 hanno ricevuto successivamente una diagnosi di malformazione di Dandy-Walker (DWM) e 2 di cisti della tasca di Blake (BPC), gli altri erano normali. In tutti i feti con anomalie cistiche della fossa cranica posteriore, il BV angle è risultato significativamente più ampio rispetto ai controlli (57.3+23.0° vs 9.4+7.7°, U-Mann Whitney test p<0.000005). Nel 90.3% dei feti normali, il BV angle era <20° e il quarto ventricolo era chiuso sul piano assiale. In 9 feti normali e nei casi con BPC, l’angolo era >20° ma <45° (25.8+5.6°) e il quarto ventricolo era aperto posteriormente sul piano assiale, ma solo utilizzando una scansione non convenzionale. In tutti i feti con DWM, il BV angle era >45° (67.9+13.9°) e il quarto ventricolo era aperto anche sul piano assiale standard. Conclusioni: Fino ad ora la diagnosi di anomalie cistiche della fossa cranica posteriore è stata consideratea difficile o impossibile prima di 20 settimane, a causa del presunto sviluppo tardivo del verme cerebellare. La nostra esperienza suggerisce che la misurazione del BV angle consente un’identificazione precisa di queste condizioni già a 16 settimane.

Dati preliminari dello studio multicentrico caso-controllo "Grave danno epatico acuto indotto da farmaci"

Il danno epatico indotto dall'assunzione di farmaci viene comunemente indicato con il termine inglese DILI (Drug-Induced Liver Injury). Il paracetamolo rappresenta la causa più comune di DILI, seguito da antibiotici, FANS e farmaci antitubercolari. In particolare, i FANS sono una delle classi di farmaci maggiormente impiegate in terapia. Numerosi case report descrivono pazienti che hanno sviluppato danno epatico fatale durante il trattamento con FANS; molti di questi farmaci sono stati ritirati dal commercio in seguito a gravi reazioni avverse a carico del fegato. L'ultimo segnale di epatotossicità indotto da FANS è associato alla nimesulide; in alcuni paesi europei come la Finlandia, la Spagna e l'Irlanda, la nimesulide è stata sospesa dalla commercializzazione perché associata ad un'alta frequenza di epatotossicità. Sulla base dei dati disponibili fino a questo momento, l'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha recentemente concluso che i benefici del farmaco superano i rischi; un possibile aumento del rischio di epatotossicità associato a nimesulide rimane tuttavia una discussione aperta di cui ancora molto si dibatte. Tra le altre classi di farmaci che possono causare danno epatico acuto la cui incidenza tuttavia non è sempre ben definita sono gli antibiotici, quali amoxicillina e macrolidi, le statine e gli antidepressivi.Obiettivo dello studio è stato quello di determinare il rischio relativo di danno epatico indotto da farmaci con una prevalenza d'uso nella popolazione italiana maggiore o uguale al 6%. E’ stato disegnato uno studio caso controllo sviluppato intervistando pazienti ricoverati in reparti di diversi ospedali d’Italia. Il nostro studio ha messo in evidenza che il danno epatico da farmaci riguarda numerose classi farmacologiche e che la segnalazione di tali reazioni risulta essere statisticamente significativa per numerosi principi attivi. I dati preliminari hanno mostrato un valore di odds ratio significativo statisticamente per la nimesulide, i FANS, alcuni antibiotici come i macrolidi e il paracetamolo.

Efficacia clinica dello stanozololo intrarticolare nella terapia dell'osteoartrosi di gomito nel cane

Il trattamento dell’osteoartrosi (OA) del cane è una sfida nella pratica clinica veterinaria. Molti trattamenti sono stati proposti, tuttavia la risposta clinica agli stessi non è sempre soddisfacente. Molti farmaci sono utilizzati per il trattamento dell’OA, tra cui farmaci anti-infiammatori non steroidei, corticosteroidi, ed inibitori della produzione dell’ossido nitrico. Lo stanozololo è un derivato sintetico del testosterone; oltre alle sue proprietà anaboliche/androgeniche , a basse dosi lo stanozololo ha un affinità per i recettori glucocorticoidi. Per questa attività antinfiammatoria e rigenerativa sui tessuti articolari danneggiati viene utilizzato nella degenerative joint desease del cavallo. Lo scopo di questo studio è stato di valutare l’efficacia clinica dello stanozololo intra-articolare a 15, 30, 45 e 60 giorni dal trattamento di gomiti con OA di cane. E’ stato eseguito uno studio cieco, multicentrico e randomizzato. Previo consenso informato, sono stati arruolati 48 cani, suddivisi in 3 gruppi e trattati con stanozololo, mavacoxib e con entrambi i farmaci. Sono state valutate zoppia, tollerabilità del trattamento, range of motion, e punteggio radiografico. Inoltre sono state stabilite e annoverate quantità e qualità del liquido sinoviale. Ai dati ottenuti sono stati applicati i test di Kruskal-Wallis, Chi-quadro e Fischer, i quali hanno dimostrato l’efficacia della terapia nei singoli gruppi e tra i diversi gruppi di studio. I risultati ottenuti hanno mostrato la riduzione di almeno un grado di zoppia e la riduzione della progressione dell’OA nei casi trattati con stanozololo. Si può quindi affermare che tale molecola per via intra-articolare può essere una valida alternativa per il trattamento dell’OA di gomito nel cane.

Histone deacetylase inhibitors in adult patients with diffuse large b-cell lymphoma relapsed/refractory: a phase II study with Panobinostat

Backgrounds:Treatment of patients with relapsed/refractory (R/R) diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) not eligible to high dose therapy represents an unmet medical need. Panobinostat showed encouraging therapeutic activity in studies conducted in lymphoma cell lines and in vivo in patients with advanced hematologic malignancies.Purpose:FIL-PanAL10 (NCT01523834) is a phase II, prospective multicenter trial of the Fondazione Italiana Linfomi (FIL) to evaluate safety and efficacy of single agent Panobinostat as salvage therapy for R/R DLBCL patients and to evaluate a possible relationships between response and any biological features. Patients and Methods:Patients with R/R DLBCL were included. The treatment plan included 6 induction courses with Panobinostat monotherapy followed by other 6 courses of consolidation. The primary objective was to evaluate Panobinostat activity in terms of overall response (OR); secondary objectives were: CR rate, time to response (TTR), progression-free survival (PFS), safety and feasibility of Panobinostat. We included evaluation of the impact of pharmacogenetics, immunohistochemical patterns and patient’s specific gene expression and mutations as potential predictors of response to Panobinostat as explorative objectives. To this aim a pre-enrollment new tissue biopsy was mandatory. ResultsThirty-five patients, 21 males (60%), were enrolled between June 2011 and March 2014. At the end of induction phase, 7 responses (20%) were observed, including 4 CR (11%), while 28 patients (80%) discontinued treatment due to progressive disease (PD) in 21 (60%) or adverse events in 7 (20%). Median TTR in 9 responders was 2.6 months (range 1.8-12). With a median follow up of 6 months (range 1-34), the estimated 12 months PFS and OS were 27% and 30.5%, respectively. Grade 3-4 thrombocytopenia and neutropenia were the most common toxicities (in 29 (83%) and 12 (34%) patients, respectively. Conclusions The results of this study indicate that Panobinostat might be remarkably active in some patients with R/R DLBCL, showing durable CR

La ricerca traslazionale in farmacologia gastroenterologica

Il presente studio si concentra sull’analisi degli aspetti traslazionali nella ricerca farmacologica applicata alla Gastroenterologia. La trattazione si articola in due parti: una prima elaborazione teorica, che permette di inquadrare nel contesto della ricerca traslazionale il razionale scientifico ed etico alla base delle attività sperimentali eseguite durante il triennio; una seconda parte, nella quale si riportano i metodi, i risultati e le osservazioni conclusive derivanti dallo studio sperimentale. Nella prima parte vengono analizzate alcune caratteristiche delle procedure, adottate nella ricerca in ambito farmacologico gastrointestinale, che permettono di ottenere un dato verosimile derivabile da modelli diversi rispetto all’organismo umano. Sono inclusi nella trattazione gli aspetti etici dell’utilizzo di alcuni modelli animali di patologie intestinali organiche e funzionali in relazione al loro grado di predittività rispetto alla realtà sperimentale clinica. Nella seconda parte della trattazione, viene presentato uno studio esplorativo tissutale multicentrico sul ruolo del sistema oppioide e cannabinoide nella sindrome dell’intestino irritabile (IBS). Obiettivo dello studio è la valutazione dell’espressione e la localizzazione del recettore oppioide µ (µOR), del suo ligando β endorfina (β-END) e del recettore cannabinoide 2 (CB2) nei pazienti con IBS ad alvo costipato (IBS-C) e diarroico (IBS-D), ed in soggetti sani (HC). I dati ottenuti indicano un’implicazione del sistema oppioide e cannabinoide nella risposta immune alterata riscontrata nei pazienti con IBS ed in particolare nel sottogruppo IBS-C. La presente trattazione suggerisce come la creazione di nuovi sistemi di indagine sempre più validi da un punto di vista traslazionale possa dipendere, almeno in parte, dalla capacità di integrare realtà disciplinari, tecnologie ed esperienze metodologiche diverse nel contesto della ricerca in campo biomedico e farmacologico ed in particolare tramite un mutuo scambio di informazioni tra realtà clinica e ricerca di base