Comprehensive characterization of SDH-deficient GIST using NGS data and iPSC models

Gastrointestinal stromal tumors (GIST) are the most common di tumors of the gastrointestinal tract, arising from the interstitial cells of Cajal (ICCs) or their precursors. The vast majority of GISTs (75–85% of GIST) harbor KIT or PDGFRA mutations. A small percentage of GIST (about 10‐15%) do not harbor any of these driver mutations and have historically been called wild-type (WT). Among them, from 20% to 40% show loss of function of the succinate dehydrogenase complex (SDH), also defined as SDH‐deficient GIST. SDH-deficient GISTs display distinctive clinical and pathological features, and can be sporadic or associated with Carney triad or Carney-Stratakis syndrome. These tumors arise most frequently in the stomach with predilection to distal stomach and antrum, have a multi-nodular growth, display a histological epithelioid phenotype, and present frequent lympho-vascular invasion. Occurrence of lymph node metastases and indolent course are representative features of SDH-deficient GISTs. This subset of GIST is known for the immunohistochemical loss of succinate dehydrogenase subunit B (SDHB), which signals the loss of function of the entire SDH-complex. The overall aim of my PhD project consists of the comprehensive characterization of SDH deficient GIST. Throughout the project, clinical, molecular and cellular characterizations were performed using next-generation sequencing technologies (NGS), that has the potential to allow the identification of molecular patterns useful for the diagnosis and development of novel treatments. Moreover, while there are many different cell lines and preclinical models of KIT/PDGFRA mutant GIST, no reliable cell model of SDH-deficient GIST has currently been developed, which could be used for studies on tumor evolution and in vitro assessments of drug response. Therefore, another aim of this project was to develop a pre-clinical model of SDH deficient GIST using the novel technology of induced pluripotent stem cells (iPSC).

Origini dell'ucronia. La letteratura contro la storia

L’ucronia (Alternate History) è un fenomeno letterario ormai popolare e molto studiato, ma non lo sono altrettanto lo sue origini e i suoi rapporti con la storia “fatta con i se” (Counterfactual History), che risale a Erodoto e a Tito Livio. Solo nell’Ottocento alcuni autori, per vie largamente autonome, fecero della storia alternativa un genere di fiction: Louis Geoffroy con Napoléon apocryphe (1836), storia «della conquista del mondo e della monarchia universale», e Charles Renouvier con Uchronie. L’utopie dans l’histoire (1876), storia «della civiltà europea quale avrebbe potuto essere» se il cristianesimo fosse stato fermato nel II secolo. Questi testi intrattengono relazioni complesse con la letteratura dell’epoca di genere sia realistico, sia fantastico, ma altresì con fenomeni di altra natura: la storiografia, nelle sue forme e nel suo statuto epistemico, e ancor più il senso del possibile - o la filosofia della storia - derivato dall’esperienza della rivoluzione e dal confronto con le teorie utopistiche e di riforma sociale. Altri testi, prodotti in Inghilterra e negli Stati Uniti nello stesso periodo, esplorano le possibilità narrative e speculative del genere: tra questi P.s’ Correspondence di Nathaniel Hawthorne (1845), The Battle of Dorking di George Chesney (1871) e Hands Off di Edward Hale (1881); fino a una raccolta del 1931, If It Had Happened Otherwise, che anticipò molte forme e temi delle ucronie successive. Queste opere sono esaminate sia nel contesto storico e letterario in cui furono prodotte, sia con gli strumenti dell’analisi testuale. Una particolare attenzione è dedicata alle strategie di lettura prescritte dai testi, che subordinano i significati al confronto mentale tra gli eventi narrati e la serie dei fatti autentici. Le teorie sui counterfactuals prodotte in altri campi disciplinari, come la storia e la psicologia, arricchiscono la comprensione dei testi e dei loro rapporti con fenomeni extra-letterari.