Valutazione della risposta sismica di edifici mediante modelli anelastici equivalenti

Nella presente tesi è proposta una metodologia per lo studio e la valutazione del comportamento sismico di edifici a telaio. Il metodo prevede la realizzazione di analisi non-lineari su modelli equivalenti MDOF tipo stick, in accordo alla classificazione data nel report FEMA 440. Gli step per l’applicazione del metodo sono descritti nella tesi. Per la validazione della metodologia si sono utilizzati confronti con analisi time-history condotte su modelli tridimensionali dettagliati delle strutture studiate (detailed model). I parametri ingegneristici considerati nel confronto, nell’ottica di utilizzare il metodo proposto in un approccio del tipo Displacement-Based Design sono lo spostamento globale in sommità, gli spostamenti di interpiano, le forze di piano e la forza totale alla base. I risultati delle analisi condotte sui modelli stick equivalenti, mostrano una buona corrispondenza, ottima in certi casi, con quelli delle analisi condotte sui modelli tridimensionali dettagliati. Le time-history realizzate sugli stick model permettono però, un consistente risparmio in termini di onere computazionale e di tempo per il post-processing dei risultati ottenuti.

Modelli semplificati per valutazione di vulnerabilità sismica di strutture in muratura

L'obiettivo della tesi è stato quello di indagare il complesso problema della vulnerabilità sismica dei ponte in muratura ad arco utilizzando modelli semplificati. Dopo una descrizione dei materiali da costruzione impiegati nella realizzazione e dei principali elementi dei un ponti in muratura, si è indirizzato lo studio di un ponte ad arco situato nel comune di San Marcello Pistoiese. Viene mostrato un modello numerico che permette di descrivere il comportamento strutturale del ponte sotto azione sismica e di valutare la capacità di carico del ponte sottoposto ad una azione trasversale. In un secondo momento viene descritta la realizzazione di un modello in scala del ponte, che è stato sottoposto a prove distruttive effettuate per valutare la capacità di carico del ponte rispetto ad un ipotetica azione orizzontale. Si è cercato poi di inquadrare il problema in un modello teorico che faccia riferimento all'analisi limite. Esso descrive un cinematismo di collasso a telaio che prende spunto dal quadro fessurativo del modello in muratura. Infine sono stati presentati modelli FEM numerici in ordine di complessità crescente, cercando di inquadrare il comportamento meccanico del prototipo del ponte. Tre tipi di modelli sono rappresentati: un telaio incernierato alle estremità costituito da elementi beam con resistenza alla flessione . Il secondo tipo è costituito da una reticolare equivalente che mima lo schema del ponte ed è formato solo da bielle. Infine, il terzo tipo cerca di descrivere l'intero modello con elementi tridimensionali.

Studio neuroradiologico (morfologico e funzionale) nei pazienti con Epilessia Frontale Notturna

L'epilessia frontale notturna (EFN) è caratterizzata da crisi motorie che insorgono durante il sonno. Scopo del progetto è studiare le cause fisiopatologiche e morfo-funzionali che sottendono ai fenomeni motori nei pazienti con EFN e identificare alterazioni strutturali e/o metaboliche mediante tecniche avanzate di Risonanza Magnetica (RM). Abbiamo raccolto una casistica di pazienti con EFN afferenti al Centro Epilessia e dei Disturbi del Sonno del Dipartimento di Scienze Neurologiche, Università di Bologna. Ad ogni paziente è stato associato un controllo sano di età (± 5 anni) e sesso corrispondente. Tutti sono stati studiati mediante tecniche avanzate di RM comprendenti Spettroscopia del protone (1H-MRS), Tensore di diffusione ed imaging 3D ad alta risoluzione per analisi morfometriche. In particolare, la 1H-MRS è stata effettuata su due volumi di interesse localizzati nei talami e nel giro del cingolo anteriore. Sono stati inclusi nell’analisi finale 19 pazienti (7 M), età media 34 anni (range 19-50) e 14 controlli (6 M) età media 30 anni (range 19-40). A livello del cingolo anteriore il rapporto della concentrazione di N-Acetil-Aspartato rispetto alla Creatina (NAA/Cr) è risultato significativamente ridotto nei pazienti rispetto ai controlli (p=0,021). Relativamente all’analisi di correlazione, l'analisi tramite modelli di regressione multipla ha evidenziato che il rapporto NAA/Cr nel cingolo anteriore nei pazienti correlava con la frequenza delle crisi (p=0,048), essendo minore nei pazienti con crisi plurisettimanali/plurigiornaliere. Per interpretare il dato ottenuto è possibile solo fare delle ipotesi. L’NAA è un marker di integrità, densità e funzionalità neuronale. E’ possibile che alla base della EFN ci siano alterazioni metaboliche tessutali in precise strutture come il giro del cingolo anteriore. Questo apre nuove possibilità sull’utilizzo di strumenti di indagine basati sull’analisi di biosegnali, per caratterizzare aree coinvolte nella genesi della EFN ancora largamente sconosciute e chiarire ulteriormente l’eziologia di questo tipo di epilessia.

Composti perfluorurati: Valutazione degli effetti biologici e molecolari in modelli cellulari

L’acido perfluorottanoico (PFOA) e l’acido perfluoronanoico (PFNA) sono composti perfluorurati (PFCs) comunemente utilizzati nell’industria, negli ultimi 60 anni, per diverse applicazioni. A causa della loro resistenza alla degradazione, questi composti sono in grado di accumularsi nell’ambiente e negli organismi viventi, da cui possono essere assunti in particolare attraverso la dieta. Le esistenti evidenze sugli effetti dell’esposizione negli animali, tra cui la potenziale cancerogenicità, hanno accresciuto l’interesse sui possibili rischi per la salute nell’uomo. Recenti studi sull’uomo indicano che i PFC sono presenti nel siero, con livelli molto alti soprattutto nei lavoratori cronicamente esposti, e sono associati positivamente al cancro al seno e alla prostata. Inoltre, sono state riportate proprietà estrogen-like e variazioni nei livelli di metilazione sui promotori di alcuni geni. L’esposizione in utero è stata associata positivamente a ipometilazione globale del DNA nel siero cordonale. L’obiettivo di questo studio è stato quello di indagare gli effetti dell’esposizione a questi perfluorurati su linee cellulari tumorali e primarie umane (MOLM-13, RPMI, HEPG2, MCF7,WBC, HMEC e MCF12A), appartenenti a diversi tessuti target, utilizzando un ampio range di concentrazioni (3.12 nM - 500 μM). In particolare, si è valutato: la vitalità, il ciclo cellulare, l’espressione genica, la metilazione globale del DNA e la metilazione gene specifica. Dai risultati è emerso come entrambi i perfluorurati abbiano effetti biologici: PFOA presenta un effetto prevalente citostatico, PFNA prevalentemente citotossico. L’effetto è, però, prevalente sulle linee cellulari primarie di epitelio mammario (HMEC, MCF12A), anche a concentrazioni riscontrate in lavoratori cronicamente esposti (≥31,25 µM). Dall’analisi su queste cellule primarie, non risultano variazioni significative della metilazione globale del DNA alle concentrazioni di 15,6 e 31,25 µM. Emergono invece variazioni sui geni marcatori del cancro al seno, del ciclo cellulare, dell’apoptosi, del pathway di PPAR-α e degli estrogeni, ad una concentrazione di 31,25 µM di entrambi i PFCs.

Fattori di rischio biomeccanico e valori limite di esposizione (TLV-ACGIH®) nell’ambito dello studio di coorte della sindrome del tunnel carpale occupazionale

OBIETTIVI: Per esplorare il contributo dei fattori di rischio biomeccanico, ripetitività (hand activity level – HAL) e forza manuale (peak force - PF), nell’insorgenza della sindrome del tunnel carpale (STC), abbiamo studiato un’ampia coorte di lavoratori dell’industria, utilizzando come riferimento il valore limite di soglia (TLV©) dell’American Conference of Governmental Industrial Hygienists (ACGIH). METODI: La coorte è stata osservata dal 2000 al 2011. Abbiamo classificato l’esposizione professionale rispetto al limite di azione (AL) e al TLV dell’ACGIH in: “accettabile” (sotto AL), “intermedia” (tra AL e TLV) e “inaccettabile” (sopra TLV). Abbiamo considerato due definizioni di caso: 1) sintomi di STC; 2) sintomi e positività allo studio di conduzione nervosa (SCN). Abbiamo applicato modelli di regressione di Poisson aggiustati per sesso, età, indice di massa corporea e presenza di patologie predisponenti la malattia. RISULTATI: Nell’intera coorte (1710 lavoratori) abbiamo trovato un tasso di incidenza (IR) di sintomi di STC di 4.1 per 100 anni-persona; un IR di STC confermata dallo SCN di 1.3 per 100 anni-persona. Gli esposti “sopra TLV” presentano un rischio di sviluppare sintomi di STC di 1.76 rispetto agli esposti “sotto AL”. Un andamento simile è emerso per la seconda definizione di caso [incidence rate ratios (IRR) “sopra TLV”, 1.37 (intervallo di confidenza al 95% (IC95%) 0.84–2.23)]. Gli esposti a “carico intermedio” risultano a maggior rischio per la STC [IRR per i sintomi, 3.31 (IC95% 2.39–4.59); IRR per sintomi e SCN positivo, 2.56 (IC95% 1.47–4.43)]. Abbiamo osservato una maggior forza di associazione tra HAL e la STC. CONCLUSIONI: Abbiamo trovato un aumento di rischio di sviluppare la STC all’aumentare del carico biomeccanico: l’aumento di rischio osservato già per gli esposti a “carico intermedio” suggerisce che gli attuali valori limite potrebbero non essere sufficientemente protettivi per alcuni lavoratori. Interventi di prevenzione vanno orientati verso attività manuali ripetitive.

Caratterizzazione e ruolo di PKCε e PKCδ in modelli di differenziamento megacariocitario normale e patologico

La PKCε e la PKCδ, chinasi ubiquitariamente distribuite e ad azione pleiotropica, sono implicate del differenziamento, sopravvivenza e proliferazione cellulare. Esse sono coinvolte nel processo differenziativo delle cellule staminali ematopoietiche e in fenomeni patologici associati al compartimento sanguigno. In questa tesi sono presentati i risultati riguardanti lo studio in vitro del ruolo di PKCε e PKCδ nel contesto del differenziamento megacariocitario, in particolare si caratterizza l’espressione e la funzione di queste chinasi nel modello umano e nel modello murino di Megacariocitopoiesi, normale e patologica. Confrontando le cinetiche dei due modelli presi in analisi nello studio è stato possibile osservare come in entrambi PKCε e PKCδ dimostrino avere una chiara e specifica modulazione nel progredire del processo differenziativo. Questi dati, se confrontati, permettono di affermare che PKCε e PKCδ presentano un pattern di espressione opposto e, nel modello umano rispetto a quello murino, reciproco: nell’uomo i livelli di PKCε devono essere down-modulati, mentre nel topo, al contrario, i livelli della chinasi risultano up-modulati durante lo stesso processo. Analogamente, le CD34+ in differenziazione presentano una costante e maggiore espressione di PKCδ durante la maturazione MK, mentre nel modello murino tale proteina risulta down-modulata nella fase più tardiva di formazione della piastrina. Le chinasi mostrano in oltre di agire, nei due modelli, attraverso pathways distinti e cioè RhoA nel topo e Bcl-xL nell’uomo. È stato inoltre verificato che l’aberrante differenziamento MK osservato nella mielofibrosi primaria (PMF), è associato a difetti di espressione di PKCε e di Bcl-xL e che una forzata down-modulazione di PKCε porta ad un ripristino di un normale livello di espressione di Bcl-xL così come della popolazione di megacariociti formanti propiastrine. I dati ottenuti indicano quindi che PKCε e PKCδ svolgono un ruolo importante nel corretto differenziamento MK e che PKCε potrebbe essere un potenziale nuovo target terapeutico nelle PMF.

Le cure oncologiche e la prospettiva del paziente. Revisione di letteratura e un caso di studio

Numerose ricerche indicano i modelli di cure integrate come la migliore soluzione per costruire un sistema più efficace ed efficiente nella risposta ai bisogni del paziente con tumore, spesso, però, l’integrazione è considerata da una prospettiva principalmente clinica, come l’adozione di linee guida nei percorsi della diagnosi e del trattamento assistenziale o la promozione di gruppi di lavoro per specifiche patologie, trascurando la prospettiva del paziente e la valutazione della sua esperienza nei servizi. Il presente lavoro si propone di esaminare la relazione tra l’integrazione delle cure oncologiche e l’esperienza del paziente; com'è rappresentato il suo coinvolgimento e quali siano i campi di partecipazione nel percorso oncologico, infine se sia possibile misurare l’esperienza vissuta. L’indagine è stata svolta sia attraverso la revisione e l’analisi della letteratura sia attraverso un caso di studio, condotto all'interno della Rete Oncologica di Area Vasta Romagna, tramite la somministrazione di un questionario a 310 pazienti con neoplasia al colon retto o alla mammella. Dai risultati, emerge un quadro generale positivo della relazione tra l’organizzazione a rete dei servizi oncologici e l’esperienza del paziente. In particolare, è stato possibile evidenziare quattro principali nodi organizzativi che introducono la prospettiva del paziente: “individual care provider”,“team care provider”,“mixed approach”,“continuity and quality of care”. Inoltre, è stato possibile delineare un campo semantico coerente del concetto di coinvolgimento del paziente in oncologia e individuare quattro campi di applicazione, lungo tutte le fasi del percorso: “prevenzione”, “trattamento”,“cura”,“ricerca”. Infine, è stato possibile identificare nel concetto di continuità di cura il modo in cui i singoli pazienti sperimentano l’integrazione o il coordinamento delle cure e analizzare differenti aspetti del vissuto della persona e dell’organizzazione.

La registrazione immobiliare nell'ordinamento cinese e nelle esperienze giuridiche europee: modelli per una nuova riforma in Cina

L’ordinamento giuridico cinese contemporaneo si è, recentemente, impegnato in una riforma che ha interessato le norme vigenti in materia di registrazione immobiliare con l’intento di realizzare un sistema unitario dell’istituto. Dal momento che la modernizzazione del diritto civile cinese è iniziata - a partire dalla fine del XIX secolo – tramite il recepimento del diritto civile occidentale, la disamina delle esperienze europee in materia di pubblicità immobiliare assume una notevole importanza, al fine di esaminare le norme vigenti in Cina e i cambiamenti scaturenti dalla riforma. Pertanto, l’obiettivo della mia ricerca è stato quello di avanzare una tesi che possa rivelarsi quale strumento utile per la riforma in Cina, attraverso uno studio comparato dei modelli europei in materia di registrazione immobiliare. A tal fine, il lavoro è stato suddiviso in due parti: nella prima si è presentata un’analisi dettagliata del diritto di proprietà, del dualismo delle proprietà fondiarie e relative problematiche, del sistema dei diritti reali costituito dalla Legge sui diritti reali del 2007, da cui è partita la riforma dell’istituto della registrazione immobiliare. Un approfondimento particolare è dedicato al pluralismo dei regimi di registrazione immobiliare vigenti nel diritto cinese contemporaneo e all’introduzione dei cambiamenti apportati dal nuovo regolamento del 2015. Nella seconda parte dell’elaborato, attraverso lo studio comparato dei diversi modelli Europei (Francese, Tedesco e Inglese), si è tentato di illustrare le esperienze europee in materia di pubblicità immobiliare maturate nei tre temi maggiormente rappresentativi e concreti, quali la tutela degli interessi privatistici, l’autenticità dei titoli e il ruolo del notaio, la procedura della pubblicità immobiliare, al fine di individuare una via percorribile per il perfezionamento del sistema unitario della registrazione nell’ordinamento cinese. Nelle conclusioni, infine, sono state inserite anche alcune riflessioni circa l’importanza dello studio del diritto comparato per l’esperienza Cinese.

Ruolo del gene umano CYYR1: dallo studio funzionale dell'ortologo in Danio rerio alla potenziale implicazione in processi tumorigenici

Il locus CYYR1 identificato e clonato sul cromosoma 21 umano è stato caratterizzato dal punto di vista molecolare come un sistema multitrascritto, esclusivo dei vertebrati che ad oggi è orfano di una funzione specifica. Dati presenti in lettura e rintracciati mostrano una possibile relazione tra il gene CYYR1 e il pathway di Sonic Hedgehog (SHH). In questo progetto di tesi è stato utilizzato il modello animale Danio rerio per indagare il ruolo funzionale dell’ortologo (cyyr1), attraverso esperimenti di gain e loss of function che hanno permesso di dimostrare un suo coinvolgimento nello sviluppo del sistema nervoso centrale, del cuore e del tessuto muscolare. Lo studio dell’ortologo in zebrafish è stato associato all’utilizzo di linee cellulari di rabdomiosarcoma umano. I risultati ottenuti dall’induzione al differenziamento miogenico di queste linee, insieme ai dati ottenuti in Danio rerio, confermano il possibile coinvolgimento del gene CYYR1 nella miogenesi. Lo studio delle relazione tra il pathway di SHH e l’espressione del gene CYYR1 è stato condotto in entrambi i modelli con l’utilizzo di differenti inibitori della via di segnalazione. I risultati ottenuti mostrano che sistemi inibitori agenti direttamente sul recettore SMO riducono l’espressione del gene. Un dato inaspettato in Danio rerio ottenuto durante questi esperimenti di inibizione, ha aperto una nuova linea di ricerca in collaborazione con l’Università di Warwick tesa a verificare la relazione tra il gene cyyr1 e il gene lefty1. Gli esperimenti condotti presso il laboratorio della Prof.ssa Sampath hanno dimostrato la localizzazione del prodotto proteico cyyr1 in Danio rerio e indagato co-localizzazioni con la proteina lefty1. Infine, in collaborazione con Dr. Deflorian e della Prof.ssa Pistocchi, è stato generato un mutante di Danio rerio deleto per il gene cyyr1 con la tecnica CRISPR/Cas9. La caratterizzazione del mutante cyyr1 -/- ha confermato alcuni dei dati ottenuti attraverso esperimenti di loss of function.

Tassazione delle partnerships internazionali: modelli domestici, disciplina convenzionale e diritto europeo

I sistemi fiscali contemporanei applicano l’imposizione diretta a persone fisiche e persone giuridiche. In ciascuno Stato tuttavia una varietà di figure intermedie, definibili non- corporate-entities, sono dotate di gradi diversi di soggettività di diritto. Fra queste rientrano le partnership. Con l’obiettivo di ricondurre la fiscalità delle partnership all’interno del regime domestico generale previsto per persone fisiche o giuridiche, ogni Stato impiega proprie regole di caratterizzazione fiscale delle partnership. Di conseguenza, ciascuno Stato può considerare le partnership fiscalmente opache o trasparenti. Ciò vale sia per le partnership domestiche che per quelle estere. Quando l’attività di una partnership domestica presenta elementi di internazionalità, gli approcci domestici di caratterizzazione fiscale interferiscono spesso con quelli adottati da altri Stati. Tali inevitabili conflitti producono un alto rischio di doppia imposizione o doppia non imposizione dei redditi internazionali. La soluzione di tale genere di problemi non trova sistematica considerazione né nei Trattati fiscali, né nei Trattati UE così come interpretati dalla CGUE. Essa resta affidata all’autonoma iniziativa di ciascuno Stato. Questo studio esamina l’imposizione diretta delle partnerships internazionali che presentino un qualche collegamento con il sistema fiscale italiano. Esso inoltre propone una comparazione con altri sistemi fiscali selezionati sulla base di alcuni criteri. La comparazione mira alla individuazione dei problemi scaturenti dalla simultanea applicazione della tassazione italiana ed estera, considerando il ruolo spesso modesto dei Trattati fiscali. Ove un Trattato includa clausole specifiche per le partnership, ne viene esaminato l’effetto. Se i Paesi considerati sono Stati membri UE, i risultati dell’analisi sono esaminati rispetto alla normativa europea, con particolare riguardo ai profili di compatibilità con le libertà del Trattato UE e con i relativi orientamenti della CGUE.

Atlante digitale della Periegesi di Pausania: metodologia, implementazione e sviluppi

La tesi consiste nella descrizione del complessivo background storico-letterario, archeologico e digitale necessario per la realizzazione di un Atlante digitale dell’antica Grecia antica sulla base della raccolta e analisi dei dati e delle informazioni contenute nella Periegesi di Pausania. Grazie all’impiego degli applicativi GIS, ed in particolare di ArcGIS online, è stato possibile creare un database georiferito contenente le informazioni e le descrizioni fornite dal testo; ogni identificazione di un sito storico è stata inoltre confrontata con lo stato attuale della ricerca archeologica, al fine di produrre uno strumento innovativo tanto per a ricerca storico-archeologica quanto per lo studio e la valutazione dell’opera di Pausania. Nello specifico il lavoro consiste in primo esempio di atlante digitale interamente basato sull’interpretazione di un testo classico attraverso un processo di georeferenziazione dei suoi contenuti. Per ogni sito identificato è stata infatti specificato il relativo passo di Pausania, collegando direttamente Il dato archeologico con la fonte letteraria. Per la definizione di una tassonomia efficace per l’analisi dei contenuti dell’opera o, si è scelto di associare agli elementi descritti da Pausania sette livelli (layers) all’interno della mappa corrispondenti ad altrettante categorie generali (città, santuari extraurbani, monumenti, boschi sacri, località, corsi d’acqua, e monti). Per ciascun elemento sono state poi inserite ulteriori informazioni all’interno di una tabella descrittiva, quali: fonte, identificazione, età di appartenenza, e stato dell’identificazione.

Paradigmi e contrario in Senofonte. Studio dei personaggi negativi attraverso le strategie narrative e le scelte stilistiche

La presente indagine di ricerca si concentra sulle opere storiografiche di Senofonte, focalizzandosi in modo particolare su quelle figure minori presenti in esse, che mostrano caratteristiche o comportamenti tali da renderle indegne del ruolo di governo che occupano. Da tempo, infatti, la critica si è focalizzata nell’individuare e analizzare quei personaggi che rappresentano il perfetto modello di leadership descritto da Senofonte e offerto all’imitazione del suo pubblico. Tuttavia, ben poco si è detto riguardo le figure opposte, quei paradigmi e contrario, destinati non tanto ad essere imitati, ma utili, piuttosto, a rappresentare gli errori che un lettore deve evitare e a far risaltare ancor di più i modelli di leadership illuminata e capace che sono il reale focus dell’attenzione di Senofonte in diverse opere. Se, infatti, è evidente la volontà e le caratteristiche paideutiche del corpus senofonteo, destinato ad insegnare le qualità, politiche ma ancor di più morali, necessarie per ricoprire un ruolo di governo e guida; sembrerebbe logico ipotizzare che questo fine didattico delle opere di Senofonte possa trovare realizzazione anche nelle figure negative, il cui ruolo è sottolineato ed evidenziato dall’autore attraverso strategie letterarie sempre nuove.

Le pressioni sui servizi sanitari (demografiche, epidemiologiche, sociali, pandemia COVID-19) e la risposta del sistema ospedaliero. Il caso studio del Policlinico S. Orsola di Bologna

I sistemi sanitari sono messi sotto stress da fattori diversi che possono essere sintetizzati schematizzando il problema in pressioni sistemiche e pressioni pandemiche leggendole secondo due vettori paralleli: fattori modificabili e fattori non modificabili. I fattori non modificabili sono legati alla condizione socio-demografica di una popolazione (reddito pro-capite, livello di istruzione) e alle caratteristiche individuali dei pazienti che accedono ai servizi (condizioni di moltimorbidità, fragilità, età, sesso) mentre i fattori modificabili sono legati al modello organizzativo del servizio regionale e Aziendale. I fattori modificabili sono quelli che leggendo i fattori non modificabili possono adattarsi al contesto specifico e con gradi di flessibilità variabile rispondere alle domande emergenti. Il tradizionale approccio ospedaliero, ancora in gran parte basato su modelli organizzativi funzionalmente e strutturalmente chiusi, costruiti attorno alle singole discipline, non si è rivelato in grado di rispondere adeguatamente da solo a questi bisogni di salute complessi che necessitano di una presa in carico multidisciplinare e coordinata tra diversi setting assistenziali. La pandemia che ha portato in Italia ad avere più di 8 milioni di contagiati ha esacerbato problemi storici dei sistemi sanitari. Le Regioni e le Aziende hanno fronteggiato un doppio binario di attività vedendo ridursi l’erogazione di servizi per i pazienti non Covid per far fronte all’incremento di ricoveri di pazienti Covid. Il Policlinico S. Orsola ha in questa congiuntura storica sviluppato un progetto di miglioramento del percorso del paziente urgente coinvolgendo i professionisti e dando loro strumenti operativi di analisi del problema e metodi per identificare risposte efficaci. Riprendendo infine la distinzione tra pressioni modificabili e non modificabili il lavoro mostra che dall’analisi delle cause profonde dei nodi critici del percorso del paziente si possono identificare soluzioni che impattino sugli aspetti organizzativi (modificabili) personalizzando l’approccio per il singolo paziente (non modificabile) in un’ottica patient centred.

Specificità, efficacia e risposte adattative mediate da mutazioni dell'oncosoppressore TP53 degli inibitori del Complesso I mitocondriale nella terapia oncologica personalizzata: dai meccanismi molecolari allo sviluppo di modelli preclinici avanzati

L'inibizione del complesso respiratorio I (CI) è una strategia antitumorale emergente, sebbene la specificità e l’efficacia di nuovi farmaci restino poco investigate. La generazione di modelli cellulari tumorali nulli per il CI rivela la specificità di EVP 4593 e BAY 872243 nell’indurre gli effetti antiproliferativi non associati all’apoptosi, selettivamente via CI, riducendo eventuali effetti collaterali. Studi preliminari in vivo evidenziano un rallentamento della crescita tumorale negli animali trattati con EVP 4593, il quale emerge come l’inibitore più potente. Per il suo ruolo nella riprogrammazione metabolica, e la sua elevata frequenza di mutazioni nelle neoplasie umane, sono stati investigati i potenziali meccanismi di adattamento alla terapia anti-CI sulla base dello stato mutazionale di TP53. L’auxotrofia da aspartato, un hallmark metabolico delle cellule tumorali con un danno al CI, causa un blocco della sintesi proteica mTORC1-dipendente nelle linee cellulari con una p53 mutata o nulla, inducendo un collasso metabolico. Viceversa, l'attivazione del sensore energetico AMPK promuove un recupero parziale della sintesi di aspartato in linee cellulari con la forma wild type di P53, che è in grado di sostenere una migliore anaplerosi attraverso SCO2, fattore di assemblaggio del complesso respiratorio IV. Al fine di traslare questi risultati in un modello preclinico, si è ottimizzato l’ottenimento di colture di tumori umani espiantati tramite il bioreattore U-CUP. Il modello scelto è stato quello di carcinoma sieroso ad alto grado dell’ovaio (HGSOC), a partire da tessuto congelato, per l’elevata frequenza di mutazioni driver in TP53. I tessuti congelati preservano l'eterogeneità delle componenti cellulari del tessuto di origine e sono caratterizzati da cellule in attiva proliferazione senza attivazione di apoptosi. Dati preliminari mostrano un trend di riduzione dell’area tumorale nei tessuti trattati con EVP 4593 e supportano l’utilizzo del modello preclinico nello studio di nuovi inibitori del CI sfruttando materiale primario di pazienti oncologici.

Dove il DNA antico tace: studio della 'life history' individuale nelle popolazioni umane del passato tramite analisi istologica e biogeochimica ad alta risoluzione di tessuti dentali mineralizzati da contesti archeologici e paleontologici umani

Questa tesi mira a presentare una panoramica, anche sperimentale con dati editi ed inediti, della ricostruzione delle life histories umane mediante metodi istologici e biogeochimici applicati allo smalto dentale delle dentizioni decidue. La tesi si concentra sulle metodologie biogeochimiche ad alta risoluzione spaziale che consentono di ottenere livelli temporali di dettaglio senza precedenti (da stagionali fino a sub-settimanali), quando combinate con l'analisi istomorfometrica dei tessuti dentali mineralizzati. La presente ricerca si concentra sulla creazione di modelli consistenti di variazione delle concentrazioni di elementi in traccia (con particolare riferimento a stronzio e bario) lungo la giunzione smalto dentinale, ottenuti tramite LA-ICPMS (Laser Ablation Inductively Coupled Mass Spectrometry), in funzione dei cambiamenti nella dieta (allattamento, svezzamento) nel primo anno di età di individui a storia nutrizionale nota (utilizzando denti decidui naturalmente esfoliati). In una prospettiva bioarcheologica, i risultati delle indagini sulla dieta altamente risolte nel tempo e interpretate con modelli come quelli proposti si correlano direttamente alle life histories individuali e consentono una analisi più sfumata e completa del comportamento umano nel passato, fornendo informazioni essenziali per la comprensione degli adattamenti bioculturali e aprendo finestre conoscitive su aspetti quali il rapporto madre-progenie, la gravidanza, l’allattamento, lo stress infantile, la dieta sia della progenie che della madre, la mobilità ad alta risoluzione e molti altri aspetti della vita delle popolazioni del passato che lo studio del DNA antico e della morfologia scheletrica non possono fornire. Dove il DNA antico tace, lo studio avanzato delle life histories parla.