La terapia combinata di cellule mesenchimali stromali e aceinibitori riduce la fibrosi renale in un modello animale di ostruzione ureterale unilaterale

Le cellule mesenchimali stromali (MSC) sono cellule multipotenti e numerosi studi hanno mostrato i loro effetti benefici nel danno renale acuto ma non sono ancora stati dimostrati potenziali effetti nella malattia renale cronica. L'ostruzione ureterale unilaterale (UUO) è un modello di fibrosi interstiziale nel quale l'attivazione di molecole vasoattive, citochine profibrotiche e infiammatorie gioca un ruolo patogenetico nello sviluppo dell'apoptosi e atrofia tubulare. Il sistema renina-angiotensina (RAS) gioca un ruolo chiave nello sviluppo della fibrosi renale e i farmaci che hanno come target l'angiotensina II, principale mediatore del RAS, sono attualmente la terapia più efficace nel ridurre la progressione della malattia renale cronica. E' noto che gli ACE-inibitori (ACEi) inducono un aumento compensatorio della renina plasmatica per la mancaza del feedback negativo sulla sua produzione. Tuttavia, la renina (R) promuove il danno renale non solo stimolando la produzione di ANGII, ma anche up-regolando geni profibrotici attraverso l'attivazione del recettore renina/prorenina. Lo scopo dello studio è stato indagare se l'infusione di MSC riduceva il danno renalein un modello animale di UUO e comparare gli eventuali effetti protettivi di ACEi e MSC in UUO. Abbiamo studiato 5 gruppi di ratti. A: sham operati. B: ratti sottoposti a UUO che ricevevano soluzione salina. C: ratti sottoposti a UUO che ricevavano MSC 3X106 nella vena della coda al giorno 0. D:ratti sottoposti a UUO che ricevevano lisinopril dal g 1 al g 21. E: ratti sottoposti a UUO che ricevevano MSC 3X106 nella vena della coda al giorno 0 e lisinopril dal g 1 al g 21. I ratti sono stati sacrificati al giorno 7 e 21. I risultati dello studio mostrano che MSC in UUO prevengono l'aumento della renina, riducono la generazione di ANGII e che in terapia combinata con ACEi riducono ulteriormente l'ANGII, determinando una sinergia nel miglioramento della fibrosi renale.

La migrazione del chagas: Costruzione bio-medica e socio-politica delle malattie tropicali dimenticate

Questo studio propone un'esplorazione dei nessi tra processi migratori ed esperienze di salute e malattia a partire da un'indagine sulle migrazioni provenienti dall'America latina in Emilia-Romagna. Contemporaneamente indaga i termini del dibattito sulla diffusione della Malattia di Chagas, “infezione tropicale dimenticata” endemica in America centro-meridionale che, grazie all'incremento dei flussi migratori transnazionali, viene oggi riconfigurata come 'emergente' in alcuni contesti di immigrazione. Attraverso i paradigmi teorico-metodologici disciplinari dell'antropologia medica, della salute globale e degli studi sulle migrazioni, si è inteso indagare la natura della relazione tra “dimenticanza” ed “emergenza” nelle politiche che caratterizzano il contesto migratorio europeo e italiano nello specifico. Si sono analizzate questioni vincolate alla legittimità degli attori coinvolti nella ridefinizione del fenomeno in ambito pubblico; alle visioni che informano le strategie sanitarie di presa in carico dell'infezione; alle possibili ricadute di tali visioni nelle pratiche di cura. Parte della ricerca si è realizzata all'interno del reparto ospedaliero ove è stato implementato il primo servizio di diagnosi e trattamento per l'infezione in Emilia-Romagna. È stata pertanto realizzata una etnografia fuori/dentro al servizio, coinvolgendo i principali soggetti del campo di indagine -immigrati latinoamericani e operatori sanitari-, con lo scopo di cogliere visioni, logiche e pratiche a partire da un'analisi della legislazione che regola l'accesso al servizio sanitario pubblico in Italia. Attraverso la raccolta di narrazioni biografiche, lo studio ha contribuito a far luce su peculiari percorsi migratori e di vita nel contesto locale; ha permesso di riflettere sulla validità di categorie come quella di “latinoamericano” utilizzata dalla comunità scientifica in stretta correlazione con il Chagas; ha riconfigurato il senso di un approccio attento alle connotazioni culturali all'interno di un più ampio ripensamento delle forme di inclusione e di partecipazione finalizzate a dare asilo ai bisogni sanitari maggiormente percepiti e alle esperienze soggettive di malattia.

Terapie sistemiche dell'epatocarcinoma (HCC): dalla preclinica alla clinica

Introduzione Attualmente i principali punti critici del trattamento dell’HCC avanzato sono: 1) la mancanza di predittori di risposta alla terapia con sorafenib, 2) lo sviluppo resistenze al sorafenib, 3) la mancanza di terapie di seconda linea codificate. Scopo della tesi 1) ricerca di predittori clinico-laboratoristici di risposta al sorafenib in pazienti ambulatoriali con HCC; 2) valutazione dell’impatto della sospensione temporanea-definitiva del sorafenib in un modello murino di HCC mediante tecniche ecografiche; 3) valutazione dell’efficacia della capecitabina metronomica come seconda linea dell’HCC non responsivo a sorafenib. Risultati Studio-1: 94 pazienti con HCC trattato con sorafenib: a presenza di metastasi e PVT-neoplastica non sembra inficiare l’efficacia del sorafenib. AFP basale <19 ng/ml è risultata predittrice di maggiore sopravvivenza, mentre lo sviluppo di nausea di una peggiore sopravvivenza. Studio -2: 14 topi con xenografts di HCC: gruppo-1 trattato con placebo, gruppo-2 trattato con sorafenib con interruzione temporanea del farmaco e gruppo-3 trattato con sorafenib con sospensione definitiva del sorafenib. La CEUS targettata per il VEGFR2 ha mostrato al giorno 13 valori maggiori di dTE nel gruppo-3 confermato da un aumento del VEGFR2 al Western-Blot. I tumori del gruppo-2 dopo 2 giorni di ritrattamento, hanno mostrato un aumento dell’elasticità tissutale all’elastonografia. Studio-3:19 pazienti trattati con capecitabina metronomica dopo sorafenib. Il TTP è stato di 5 mesi (95% CI 0-10), la PFS di 3,6 mesi (95% CI 2,8-4,3) ed la OS di 6,3 mesi (95% CI 4-8,6). Conclusioni Lo sviluppo di nausea ed astenia ed AFP basale >19, sono risultati predittivi di una minore risposta al sorafenib. La sospensione temporanea del sorafenib in un modello murino di HCC non impedisce il ripristino della risposta tumorale, mentre una interruzione definitiva tende a stimolare un “effetto rebound” dell’angiogenesi. La capecitabina metronomica dopo sorafenib ha mostrato una discreta attività anti-neoplastica ed una sicurezza accettabile.

Essays in the Economics of Ageing

In the first paper, I assess if financial incentives may be used as an effective device to induce workers to postpone retirement by evaluating the Italian so called “super bonus” reform. The bonus consisted in economic incentives given for a limited period to private sector workers who had reached the requirements for seniority pension. Crucially for this study, public workers were not entitled to the bonus. Using data from the Bank of Italy Survey on Household Income andWealth, and exploiting the DID-Probit strategy proposed by Blundell et al. (JEEA, 2004), I assess the effect of the bonus on the decision to postpone retirement, by comparing private and public workers before and after the reform. Results suggest a reduction of 12ppt in the proportion of private workers who decided to retire among those qualifying for retirement. Results also suggest, not trivially, that most of the effect of the reform is driven by low-income workers. Finally, I propose an estimate of the extensive margin elasticity of Italian older workers. The second study estimates a structural reduced form of the “option value” model developed by Stock and Wise (1990) using Italian data from the Survey of Health, Ageing and Retirement in Europe (SHARE).Exploiting exogenous changes in social security wealth (SSW) results show a significant effect in the expected direction of SSW and of marginal incentives to retire. Results are robust even after controlling for individual heterogeneity and its correlation with financial incentives. Using detailed information on individuals, the results also highlights the importance of individual and job characteristics, which have been very little explored by this literature, as determinants of retirement. This suggests the potential of “tagging” in the design of social security incentives in order to reduce choice distortions and improve the overall efficiency of the system.

L’Orientalismo tra vocazione imperialista, suggestioni esotiche e omoerotiche. Le rappresentazioni storiche del passaggio tra l’epoca omayyade e abbaside.

Lo studio si tratta di mettere in evidenza il cambiamento che ha subito il termine Oriente nel secolo XX in alcuni testi della letteratura italiana contemporanea. L’opera di Edward Said, L’Orientalismo è un testo di riferimento per i nostri studi. Nel quale abbiamo focalizzato l’attenzione su alcuni aspetti salienti: il concetto di orientalismo; l’interesse nei confronti dell’Oriente sul piano politico, scientifico, letterario; l’impossibilità di separare lo studioso dalle circostanze biografiche e sociali. Siamo riusciti, quindi, a stabilire che il cambiamento dell’immagine orientale dipende da tre fattori: lo scrittore (emittente), il soggetto (la fonte) ed il lettore (destinatario), dai quali si origina l’oggetto (il testo). Basandoci su questi tre elementi abbiamo cercato di inquadrare l’interesse letterario per l’Oriente vista da una triplice prospettiva: imperialismo, fascino ed erotismo. Per studiare le prime due prospettive, abbiamo scelto due opere. La prima presenta l’immagine dell’imperialismo, si tratta di Sanya, La moglie egiziana e il Romanzo dell’Oriente Moderno (1927) di Bruno Corra. La seconda prospettiva dove troviamo l’immagine dell’Oriente fascinoso è nello scritto di Annie Vivanti, La terra di Cleopatra (1925). Il punto centrale della tesi si tratta di studiare Annie Messina (1910-1996), è una scrittrice che ha uno stile peculiare ed un approccio tutto suo al tema dell’Oriente. I testi studiati sono : "Il mirto e la rosa" (1982), "Il banchetto dell'emiro" (1997) e "La principessa e il wâlî" (1996), tutti pubblicati dalla casa editrice Sellerio.L’unico pubblicato da Mondadori è "La palma di Rusafa" (1989). L’ultima parte del lavoro abbiamo esposto un profilo storico e socio-religioso della letteratura erotica araba. In cui abbiamo rintracciato le origini dell’immagine erotico dell’Oriente e il tema dell’omosessualità, mettendo a confronto il testo omosessuale di Messina con la letteratura italiana contemporanea.

L'elastometria Shear-wave epato-splenica nella diagnosi e stadiazione delle malattie mieloproliferative Ph-negative e della mielofibrosi

Introduzione: La stiffness epato-splenica, misurata attraverso la transient elastography (TE), è stata associata con la fibrosi midollare nei pazienti con malattia mieloproliferativa (MPNs). La rigidità dei tessuti può essere valutata con la shear-wave elastography (SWE), con due tecniche: point (pSWE) e bidimensionale (2DSWE). Obiettivi dello studio sono: 1) identificare le differenze di TE fra i pazienti con MPNs, i cirrotici e volontari sani (HV); 2) valutare specifiche caratteristiche di TE in pazienti con MF, PV ed ET; 3) stabilire una correlazione con il grado di fibrosi midollare. Metodi: in questo studio monocentrico, MPN, cirrotici ed HV hanno eseguito elastometria epato-splenica con pSWE e 2DSWE. Risultati: 236 pazienti sono stati inclusi in questo studio: 64 con MF (27.1%), 33 con PV (14%), 46 con ET (19.4%), 75 HV (32%) e 18 (8%) cirrotici. Al confronto con gli HV, i pazienti con MF hanno maggiore stiffness splenica (pSWE 40.9 vs 26.3 kPa, p<0.001; 2DSWE 34.9 vs 20.1 kPa, p<0.001) ed epatica (pSWE 7.72 vs 5.52 kPa, p<0.001; 2DSWE 6.96 vs 5.01 kPa, p<0.001). Al confronto con i pazienti con PV ed ET, quelli con MF hanno maggiori valori di stiffness epatici (p<0.001) e splenici (p<0.001). In fibrosi di basso (0-1) (n=81 , 60.4%) vs alto grado (2-3) (n=42, 39.6%), sono evidenti valori di stiffness maggiori nei pazienti con fibrosi di alto grado sia per il fegato (pSWE 5.2 vs 6.65 kPa; 2DSWE 5.1 vs 6.05 kPa) che nella milza (pSWE 27.2 vs 37.9 kPa, 2DSWE 21.7 vs 30.75 kPa – p<0.001) Conclusioni: La TE distingue i pazienti con MF sia dai sani che dalle altre MPNs. Valori di TE sono significativamente associati con caratteristiche rilevanti che includono la fibrosi midollare in tutte le MPNs. I valori di stiffness epatici e splenici sono pertanto rilevanti nella diagnosi e management delle MPNs.

Incompressible limit and well-posedness of PDE models of tissue growth

Both compressible and incompressible porous medium models are used in the literature to describe the mechanical aspects of living tissues. Using a stiff pressure law, it is possible to build a link between these two different representations. In the incompressible limit, compressible models generate free boundary problems where saturation holds in the moving domain. Our work aims at investigating the stiff pressure limit of reaction-advection-porous medium equations motivated by tumor development. Our first study concerns the analysis and numerical simulation of a model including the effect of nutrients. A coupled system of equations describes the cell density and the nutrient concentration and the derivation of the pressure equation in the stiff limit was an open problem for which the strong compactness of the pressure gradient is needed. To establish it, we use two new ideas: an L3-version of the celebrated Aronson-Bénilan estimate, and a sharp uniform L4-bound on the pressure gradient. We further investigate the sharpness of this bound through a finite difference upwind scheme, which we prove to be stable and asymptotic preserving. Our second study is centered around porous medium equations including convective effects. We are able to extend the techniques developed for the nutrient case, hence finding the complementarity relation on the limit pressure. Moreover, we provide an estimate of the convergence rate at the incompressible limit. Finally, we study a multi-species system. In particular, we account for phenotypic heterogeneity, including a structured variable into the problem. In this case, a cross-(degenerate)-diffusion system describes the evolution of the phenotypic distributions. Adapting methods recently developed in the context of two-species systems, we prove existence of weak solutions and we pass to the incompressible limit. Furthermore, we prove new regularity results on the total pressure, which is related to the total density by a power law of state.