A "Trojan horse" strategy to reverse drug-resistance in brain tumors

Los gliomas malignos representan una de las formas más agresivas de los tumores del sistema nervioso central (SNC). De acuerdo con la clasificación de los tumores cerebrales de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los astrocitomas han sido categorizados en cuatro grados, determinados por la patología subyacente. Es así como los gliomas malignos (o de alto grado) incluyen el glioma anaplásico (grado III) así como el glioblastoma multiforme (GBM, grado IV),estos últimos los más agresivos con el peor pronóstico (1). El manejo terapéutico de los tumores del SNC se basa en la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, dependiendo de las características del tumor, el estadio clínico y la edad (2),(3), sin embargo ninguno de los tratamientos estándar es completamente seguro y compatible con una calidad de vida aceptable (3), (4). En general, la quimioterapia es la primera opción en los tumores diseminados, como el glioblastoma invasivo y el meduloblastoma de alto riesgo o con metástasis múltiple, pero el pronóstico en estos pacientes es muy pobre (2),(3). Solamente nuevas terapias dirigidas (2) como las terapias anti-angiogénicas (4); o terapias génicas muestran un beneficio real en grupos limitados de pacientes con defectos moleculares específicos conocidos (4). De este modo, se hace necesario el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas para atacar los tumores cerebrales. Frente a las terapias los gliomas malignos son con frecuencia quimioresistentes, y esta resistencia parece depender de al menos dos mecanismos: en primer lugar, la pobre penetración de muchas drogas anticáncer a través de la barrera hematoencefálica (BBB: Blood Brain Barrier), la barrera del fluido sangre-cerebroespinal (BCSFB: Blood-cerebrospinal fluid barrier) y la barrera sangre-tumor (BTB: blood-tumor barrier). Dicha resistencia se debe a la interacción de la droga con varios transportadores o bombas de eflujo de droga ABC (ABC: ATP-binding cassette) que se sobre expresan en las células endoteliales o epiteliales de estas barreras. En segundo lugar, estos transportadores de eflujo de drogas ABC propios de las células tumorales confieren un fenotipo conocido como resistencia a multidrogas (MDR: multidrug resistance), el cual es característico de varios tumores sólidos. Este fenotipo también está presente en los tumores del SNC y su papel en gliomas es objeto de investigación (5). Por consiguiente el suministro de medicamentos a través de la BBB es uno de los problemas vitales en los tratamientos de terapia dirigida. Estudios recientes han demostrado que algunas moléculas pequeñas utilizadas en estas terapias son sustratos de la glicoproteína P (Pgp: P-gycoprotein), así como también de otras bombas de eflujo como las proteínas relacionadas con la resistencia a multidrogas (MRPs: multidrug resistance-related proteins (MRPs) o la proteína relacionada con cáncer de seno (BCRP: breast-cancer resistance related protein)) que no permiten que las drogas de este tipo alcancen el tumor (1). Un sustrato de Pgp y BCRP es la DOXOrubicina (DOXO), un fármaco utilizado en la terapia anti cáncer, el cual es muy eficaz para atacar las células del tumor cerebral in vitro, pero con un uso clínico limitado por la poca entrega a través de la barrera hematoencefálica (BBB) y por la resistencia propia de los tumores. Por otra parte las células de BBB y las células del tumor cerebral tienen también proteínas superficiales, como el receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDLR), que podría utilizarse como blanco terapéutico en BBB y tumores cerebrales. Es asi como la importancia de este estudio se basa en la generación de estrategias terapéuticas que promuevan el paso de las drogas a través de la barrera hematoencefalica y tumoral, y a su vez, se reconozcan mecanismos celulares que induzcan el incremento en la expresión de los transportadores ABC, de manera que puedan ser utilizados como blancos terapéuticos.Este estudio demostró que el uso de una nueva estrategia basada en el “Caballo de Troya”, donde se combina la droga DOXOrubicina, la cual es introducida dentro de un liposoma, salvaguarda la droga de manera que se evita su reconocimiento por parte de los transportadores ABC tanto de la BBB como de las células del tumor. La construcción del liposoma permitió utilizar el receptor LDLR de las células asegurando la entrada a través de la BBB y hacia las células tumorales a través de un proceso de endocitosis. Este mecanismo fue asociado al uso de estatinas o drogas anticolesterol las cuales favorecieron la expresión de LDLR y disminuyeron la actividad de los transportadores ABC por nitración de los mismos, incrementando la eficiencia de nuestro Caballo de Troya. Por consiguiente demostramos que el uso de una nueva estrategia o formulación denominada ApolipoDOXO más el uso de estatinas favorece la administración de fármacos a través de la BBB, venciendo la resistencia del tumor y reduciendo los efectos colaterales dosis dependiente de la DOXOrubicina. Además esta estrategia del "Caballo de Troya", es un nuevo enfoque terapéutico que puede ser considerado como una nueva estrategia para aumentar la eficacia de diferentes fármacos en varios tumores cerebrales y garantiza una alta eficiencia incluso en un medio hipóxico,característico de las células cancerosas, donde la expresión del transportador Pgp se vió aumentada. Teniendo en cuenta la relación entre algunas vías de señalización reconocidas como moduladores de la actividad de Pgp, este estudio presenta no solo la estrategia del Caballo de Troya, sino también otra propuesta terapéutica relacionada con el uso de Temozolomide más DOXOrubicina. Esta estrategia demostró que el temozolomide logra penetrar la BBB por que interviene en la via de señalización de la Wnt/GSK3/β-catenina, la cual modula la expresión del transportador Pgp. Se demostró que el TMZ disminuye la proteína y el mRNA de Wnt3 permitiendo plantear la hipótesis de que la droga al disminuir la transcripción del gen Wnt3 en células de BBB, incrementa la activación de la vía fosforilando la β-catenina y conduciendo a disminuir la β-catenina nuclear y por tanto su unión al promotor del gen mdr1. Con base en los resultados este estudio permitió el reconocimiento de tres mecanismos básicos relacionados con la expresión de los transportadores ABC y asociados a las estrategias empleadas: el primero fue el uso de las estatinas, el cual condujo a la nitración de los transportadores disminuyendo su actividad por la via del factor de transcripción NFκB; el segundo a partir del uso del temozolomide, el cual metila el gen de Wnt3 reduciendo la actividad de la via de señalización de la la β-catenina, disminuyendo la expresión del transportador Pgp. El tercero consistió en la determinación de la relación entre el eje RhoA/RhoA quinasa como un modulador de la via (no canónica) GSK3/β-catenina. Se demostró que la proteína quinasa RhoA promovió la activación de la proteína PTB1, la cual al fosforilar a GSK3 indujo la fosforilación de la β-catenina, lo cual dio lugar a su destrucción por el proteosoma, evitando su unión al promotor del gen mdr1 y por tanto reduciendo su expresión. En conclusión las estrategias propuestas en este trabajo incrementaron la citotoxicidad de las células tumorales al aumentar la permeabilidad no solo de la barrera hematoencefálica, sino también de la propia barrera tumoral. Igualmente, la estrategia del “Caballo de Troya” podría ser útil para la terapia de otras enfermedades asociadas al sistema nervioso central. Por otra parte estos estudios indican que el reconocimiento de mecanismos asociados a la expresión de los transportadores ABC podría constituir una herramienta clave en el desarrollo de nuevas terapias anticáncer.

El uso del discurso como valoración de experiencias educativas para la creación de posibles alternativas formativas

El siguiente documento se desarrolla con el objetivo de analizar dos propuestas de discurso brindadas por personajes conocedores de temas como liderazgo y emprendimiento, que por medio de sus discursos logran transmitir mensajes que a su vez logran crear recordación en la mente de sus oyentes. Todo este análisis busca generar una conciencia más amplia sobre el efecto que tiene el discurso en la mente de cualquier individuo que está en proceso de aprendizaje y formación académica, para que de esta forma y con base en este análisis se pueda brindar una posible alternativa de formación diferente a la que ya se encuentra actualmente planteada dentro de la facultad de Administración de la Universidad del Rosario; la cual desarrolló un espacio educativo con tintes netamente interactivos denominado “El Sofá”. En “El Sofá”, se invitan dos figuras reconocidas dentro del ámbito empresarial, para que estos a su vez puedan dar a conocer los diferentes conocimientos y experiencias que han adquirido sobre cierto tema en especifico.

Plan de empresa Restaurante Il Mistero

IL MISTERO es un proyecto de plan de empresa que se dedicara a la elaboración y venta especializada de lasañas y otros platos italianos en establecimiento local y a domicilio en la ciudad de Bogotá, específicamente en la localidad de Chapinero, Upz Chico alto, zona que posee potencial económico. Su portafolio de productos está dividido en alimentos y bebidas, siendo alimentos el grupo por el cual obtendrá su mayor ingreso de ventas. Su producto estrella serán las lasañas, con las que contara inicialmente de una oferta de ocho recetas, además de los demás platos como pastas, ensaladas, sopas, y postres. La totalidad de productos son hechos en cocina son elaborados artesanalmente con un enfoque de comida saludable, lo cual significa que no contienen ningún tipo de colorantes o químicos. La operación contara con un local comercial con comedor, pero se estima que una de sus grandes fortalezas será la venta a domicilio, ya que es un producto rápido, fácil de empacar y atractivo para el cliente. Con esto se busca atender tanto al cliente que desea disfrutar un momento en un restaurante, como al que por pereza, comodidad, o gusto prefiere comer en casa u oficina. Para poder desarrollar el proyecto se requerirán recursos por 199,9 millones de pesos para la adquisición de activos fijos y capital del trabajo. Dicha inversión será recuperada al tercer año de operación si todos los presupuestos se cumplen. El aumento de ventas se lograran por medio de la inversión en publicidad y el famoso voz a voz que tanto afecta a los restaurantes. Se espera que desde el inicio del proyecto hasta el año 2 sean crecientes, y en él años 3 se logre una estabilidad en la demanda.

Technical education in England, Germany and France in the nineteenth century: a comparison

Este documento describe el desarrollo de la educación técnica en Inglaterra, Alemania y Francia durante el siglo XIX, contrastando sus similaridades y diferencias. También analiza el papel del Estado en la provisión de educación técnica en estos países. El artículo sugiere que el alto estándar científico y técnico en la enseñanza, contribuyó significativamente para que el país se convirtiera en una potencia económica. Por ejemplo, la creciente superioridad técnica de los alemanes sobre los británicos en actividades como producción química, tinturas, hierro y acero, ha sido atribuida al hecho de que los británicos persistieron en el uso de métodos empíricos que representaban una barrera para alcanzar mejoras y adaptación, mientras que los alemanes desarrollaron un sistema de educación universitario y politécnico con fuertes lazos industriales que le permitían convertirse en la potencia industrial mas grande de Europa al inicio del Siglo XX.

Asma ocupacional en peluquería: una revisión de la literatura

Este artículo pretende realizar una revisión de la literatura vigente acerca del asma ocupacional secundaria a la exposición de los factores de riesgo identificados en peluquería. Se realizó una búsqueda sistemática en las bases de datos PubMed y Cochrane de artículos de revistas indexadas con las palabras claves “Asthma occupational, hairdressers, hairdresser, work related asthma”. Aplicando los criterios de selección descritos, se revisaron 26 artículos en total donde se incluían reportes de casos, estudios de prevalencia, incidencia, corte transversa y revisiones, abarcando principalmente los temas de epidemiologia, fisiopatología, diagnóstico y prevención. Se agruparon según la metodología PRISMA para su respectiva comparación. Se concluyó que a pesar de la importancia de esta patología en el sector de peluquería, existen factores asociados como la informalidad del sector, la falta de estudios de investigación originales de cohorte o el desconocimiento de un protocolo claro de diagnóstico en este tipo de trabajadores, que limitan datos concluyentes acerca de la misma. Sin embargo, la mayoría de los autores concluye la relación entre la patología y la labor de peluquería, así falte esclarecer los mecanismos fisiopatológicos relacionados con los alérgenos identificados.