Ejercicio y resultados clínicos en pacientes con enfermedad de Parkinson: una revisión sistemática y metaanálisis

Antecedentes. La enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda enfermedad neurodegenerativa más común en el mundo, la cual afecta el componente físico, psicológico y social de los individuos que la padecen. Numerosos estudios han abordado los beneficios de diferentes programas de ejercicio, llegando a ser una estrategia no-farmacológica efectiva para aminorar el deterioro funcional de los pacientes con EP. Objetivo. Determinar los efectos de las diferentes modalidades de ejercicio físico en los principales desenlaces clínicos en pacientes con EP. Métodos. Se consultaron las bases de datos MEDLINE, EMBASE, Scopus, CENTRAL y PEDro desde febrero de 1990 hasta febrero de 2014 para identificar Ensayos Clínicos Aleatorizados (ECA) publicados. Además, se examinaron las listas de referencias de otras revisiones y de estudios identificados. La extracción de datos se realizó por dos autores independientes. Se empleó un modelo de efectos aleatorios en presencia de heterogeneidad estadística (I2>50%). El sesgo de publicación fue evaluado mediante el gráfico de embudo. Resultados: Un total de 18 estudios fueron incluidos. Se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las intervenciones con ejercicio y las siguientes medidas de resultado, severidad de los síntomas motores (MDS-UPDRS) DME 1.44, IC 95% [-2.09 a -0.78] (p<0.001) I2= 87,9% y el equilibrio DME 0,52 IC 95% [0,30 a 0,74] (p<0.001) I2= 85,6%. En el análisis de subgrupos en la modalidad de ejercicio aeróbico, en MDS-UPDRS DME -1,28, IC 95% [-1,98 a -0,59] (p<0.001), 3 calidad de vida DME -1,91 IC 95% [-2,76 a -1,07] (p<0.001), equilibrio DME 0,54 IC 95% [0,31 a 0,77] (p<0.001), 10-m WT DME 0,15 IC 95% [0,06 a 0,25] (p<0.001) y Vo2 máximo DME -1,09 IC 95% [-1,31 a -0,88] (p=0.001), 6MWT DME 40,46 IC 95% [11,28 a 69,65] (p=0.007). Conclusiones: El ejercicio aeróbico produjo mejoras significativas en MDS UPDRS, equilibrio, calidad de vida, 10-m WT y y Vo2 máximo; mientras que el ejercicio combinado mejoró la fuerza.

Characterization of resistance in vitro to different antimicrobial in strains of Staphylococcus spp. in a hospital of the city of Valledupar between January and July 2009

The Staphylococcus spp. they can cause a wide range of infections systemic and located in community and hospital patients. Its high pathogenicity and growing resistance to multiple antimicrobials including methicillin, causes high morbiditymortality rates, causing a high epidemiological impact. Objective: to determine the phenotypic profile of resistance to different antimicrobials in strains of the genus Staphylococcus spp. Materials and methods: collected 75 strains and determined them susceptibility to different antibiotics by the Kirby-Bauer method. The production of betalactamasecheck using the nitrocefin test. (Resistance to Methicillin in S. aureus was conductedusing Mueller Hinton with 4% NaCl and oxacillin 6 μg/mL). Inducible clindamycin resistance tamizo by D-Test test. Results: they were isolated by 38% of staphylococcus coagulase negative (SNA) and 62% of S. aureus. 53% were penicillin resistant staphylococci: S. aureus with 58% and 42% SNA. 47% of the strains showed resistance to methicillin: S. aureus with 61% and SNA with 39%. A strain of S. aureus showed inducible resistance to clindamycin (1.33%). Coagulase negative staphylococci were isolated mostly from blood samples (31%), blood (29%), tip of catheter (5%) and came mostly from neonatal ICU (25%), medical (21%) and surgery (16%).Conclusions: S. aureus and SNA were isolated with greater frequency in blood and wounds from surgery and neonatal ICU. The predominant resistance phenotypes were penicillin and oxacillin.

A "Trojan horse" strategy to reverse drug-resistance in brain tumors

Los gliomas malignos representan una de las formas más agresivas de los tumores del sistema nervioso central (SNC). De acuerdo con la clasificación de los tumores cerebrales de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los astrocitomas han sido categorizados en cuatro grados, determinados por la patología subyacente. Es así como los gliomas malignos (o de alto grado) incluyen el glioma anaplásico (grado III) así como el glioblastoma multiforme (GBM, grado IV),estos últimos los más agresivos con el peor pronóstico (1). El manejo terapéutico de los tumores del SNC se basa en la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, dependiendo de las características del tumor, el estadio clínico y la edad (2),(3), sin embargo ninguno de los tratamientos estándar es completamente seguro y compatible con una calidad de vida aceptable (3), (4). En general, la quimioterapia es la primera opción en los tumores diseminados, como el glioblastoma invasivo y el meduloblastoma de alto riesgo o con metástasis múltiple, pero el pronóstico en estos pacientes es muy pobre (2),(3). Solamente nuevas terapias dirigidas (2) como las terapias anti-angiogénicas (4); o terapias génicas muestran un beneficio real en grupos limitados de pacientes con defectos moleculares específicos conocidos (4). De este modo, se hace necesario el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas para atacar los tumores cerebrales. Frente a las terapias los gliomas malignos son con frecuencia quimioresistentes, y esta resistencia parece depender de al menos dos mecanismos: en primer lugar, la pobre penetración de muchas drogas anticáncer a través de la barrera hematoencefálica (BBB: Blood Brain Barrier), la barrera del fluido sangre-cerebroespinal (BCSFB: Blood-cerebrospinal fluid barrier) y la barrera sangre-tumor (BTB: blood-tumor barrier). Dicha resistencia se debe a la interacción de la droga con varios transportadores o bombas de eflujo de droga ABC (ABC: ATP-binding cassette) que se sobre expresan en las células endoteliales o epiteliales de estas barreras. En segundo lugar, estos transportadores de eflujo de drogas ABC propios de las células tumorales confieren un fenotipo conocido como resistencia a multidrogas (MDR: multidrug resistance), el cual es característico de varios tumores sólidos. Este fenotipo también está presente en los tumores del SNC y su papel en gliomas es objeto de investigación (5). Por consiguiente el suministro de medicamentos a través de la BBB es uno de los problemas vitales en los tratamientos de terapia dirigida. Estudios recientes han demostrado que algunas moléculas pequeñas utilizadas en estas terapias son sustratos de la glicoproteína P (Pgp: P-gycoprotein), así como también de otras bombas de eflujo como las proteínas relacionadas con la resistencia a multidrogas (MRPs: multidrug resistance-related proteins (MRPs) o la proteína relacionada con cáncer de seno (BCRP: breast-cancer resistance related protein)) que no permiten que las drogas de este tipo alcancen el tumor (1). Un sustrato de Pgp y BCRP es la DOXOrubicina (DOXO), un fármaco utilizado en la terapia anti cáncer, el cual es muy eficaz para atacar las células del tumor cerebral in vitro, pero con un uso clínico limitado por la poca entrega a través de la barrera hematoencefálica (BBB) y por la resistencia propia de los tumores. Por otra parte las células de BBB y las células del tumor cerebral tienen también proteínas superficiales, como el receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDLR), que podría utilizarse como blanco terapéutico en BBB y tumores cerebrales. Es asi como la importancia de este estudio se basa en la generación de estrategias terapéuticas que promuevan el paso de las drogas a través de la barrera hematoencefalica y tumoral, y a su vez, se reconozcan mecanismos celulares que induzcan el incremento en la expresión de los transportadores ABC, de manera que puedan ser utilizados como blancos terapéuticos.Este estudio demostró que el uso de una nueva estrategia basada en el “Caballo de Troya”, donde se combina la droga DOXOrubicina, la cual es introducida dentro de un liposoma, salvaguarda la droga de manera que se evita su reconocimiento por parte de los transportadores ABC tanto de la BBB como de las células del tumor. La construcción del liposoma permitió utilizar el receptor LDLR de las células asegurando la entrada a través de la BBB y hacia las células tumorales a través de un proceso de endocitosis. Este mecanismo fue asociado al uso de estatinas o drogas anticolesterol las cuales favorecieron la expresión de LDLR y disminuyeron la actividad de los transportadores ABC por nitración de los mismos, incrementando la eficiencia de nuestro Caballo de Troya. Por consiguiente demostramos que el uso de una nueva estrategia o formulación denominada ApolipoDOXO más el uso de estatinas favorece la administración de fármacos a través de la BBB, venciendo la resistencia del tumor y reduciendo los efectos colaterales dosis dependiente de la DOXOrubicina. Además esta estrategia del "Caballo de Troya", es un nuevo enfoque terapéutico que puede ser considerado como una nueva estrategia para aumentar la eficacia de diferentes fármacos en varios tumores cerebrales y garantiza una alta eficiencia incluso en un medio hipóxico,característico de las células cancerosas, donde la expresión del transportador Pgp se vió aumentada. Teniendo en cuenta la relación entre algunas vías de señalización reconocidas como moduladores de la actividad de Pgp, este estudio presenta no solo la estrategia del Caballo de Troya, sino también otra propuesta terapéutica relacionada con el uso de Temozolomide más DOXOrubicina. Esta estrategia demostró que el temozolomide logra penetrar la BBB por que interviene en la via de señalización de la Wnt/GSK3/β-catenina, la cual modula la expresión del transportador Pgp. Se demostró que el TMZ disminuye la proteína y el mRNA de Wnt3 permitiendo plantear la hipótesis de que la droga al disminuir la transcripción del gen Wnt3 en células de BBB, incrementa la activación de la vía fosforilando la β-catenina y conduciendo a disminuir la β-catenina nuclear y por tanto su unión al promotor del gen mdr1. Con base en los resultados este estudio permitió el reconocimiento de tres mecanismos básicos relacionados con la expresión de los transportadores ABC y asociados a las estrategias empleadas: el primero fue el uso de las estatinas, el cual condujo a la nitración de los transportadores disminuyendo su actividad por la via del factor de transcripción NFκB; el segundo a partir del uso del temozolomide, el cual metila el gen de Wnt3 reduciendo la actividad de la via de señalización de la la β-catenina, disminuyendo la expresión del transportador Pgp. El tercero consistió en la determinación de la relación entre el eje RhoA/RhoA quinasa como un modulador de la via (no canónica) GSK3/β-catenina. Se demostró que la proteína quinasa RhoA promovió la activación de la proteína PTB1, la cual al fosforilar a GSK3 indujo la fosforilación de la β-catenina, lo cual dio lugar a su destrucción por el proteosoma, evitando su unión al promotor del gen mdr1 y por tanto reduciendo su expresión. En conclusión las estrategias propuestas en este trabajo incrementaron la citotoxicidad de las células tumorales al aumentar la permeabilidad no solo de la barrera hematoencefálica, sino también de la propia barrera tumoral. Igualmente, la estrategia del “Caballo de Troya” podría ser útil para la terapia de otras enfermedades asociadas al sistema nervioso central. Por otra parte estos estudios indican que el reconocimiento de mecanismos asociados a la expresión de los transportadores ABC podría constituir una herramienta clave en el desarrollo de nuevas terapias anticáncer.