A "Trojan horse" strategy to reverse drug-resistance in brain tumors

Los gliomas malignos representan una de las formas más agresivas de los tumores del sistema nervioso central (SNC). De acuerdo con la clasificación de los tumores cerebrales de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los astrocitomas han sido categorizados en cuatro grados, determinados por la patología subyacente. Es así como los gliomas malignos (o de alto grado) incluyen el glioma anaplásico (grado III) así como el glioblastoma multiforme (GBM, grado IV),estos últimos los más agresivos con el peor pronóstico (1). El manejo terapéutico de los tumores del SNC se basa en la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, dependiendo de las características del tumor, el estadio clínico y la edad (2),(3), sin embargo ninguno de los tratamientos estándar es completamente seguro y compatible con una calidad de vida aceptable (3), (4). En general, la quimioterapia es la primera opción en los tumores diseminados, como el glioblastoma invasivo y el meduloblastoma de alto riesgo o con metástasis múltiple, pero el pronóstico en estos pacientes es muy pobre (2),(3). Solamente nuevas terapias dirigidas (2) como las terapias anti-angiogénicas (4); o terapias génicas muestran un beneficio real en grupos limitados de pacientes con defectos moleculares específicos conocidos (4). De este modo, se hace necesario el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas para atacar los tumores cerebrales. Frente a las terapias los gliomas malignos son con frecuencia quimioresistentes, y esta resistencia parece depender de al menos dos mecanismos: en primer lugar, la pobre penetración de muchas drogas anticáncer a través de la barrera hematoencefálica (BBB: Blood Brain Barrier), la barrera del fluido sangre-cerebroespinal (BCSFB: Blood-cerebrospinal fluid barrier) y la barrera sangre-tumor (BTB: blood-tumor barrier). Dicha resistencia se debe a la interacción de la droga con varios transportadores o bombas de eflujo de droga ABC (ABC: ATP-binding cassette) que se sobre expresan en las células endoteliales o epiteliales de estas barreras. En segundo lugar, estos transportadores de eflujo de drogas ABC propios de las células tumorales confieren un fenotipo conocido como resistencia a multidrogas (MDR: multidrug resistance), el cual es característico de varios tumores sólidos. Este fenotipo también está presente en los tumores del SNC y su papel en gliomas es objeto de investigación (5). Por consiguiente el suministro de medicamentos a través de la BBB es uno de los problemas vitales en los tratamientos de terapia dirigida. Estudios recientes han demostrado que algunas moléculas pequeñas utilizadas en estas terapias son sustratos de la glicoproteína P (Pgp: P-gycoprotein), así como también de otras bombas de eflujo como las proteínas relacionadas con la resistencia a multidrogas (MRPs: multidrug resistance-related proteins (MRPs) o la proteína relacionada con cáncer de seno (BCRP: breast-cancer resistance related protein)) que no permiten que las drogas de este tipo alcancen el tumor (1). Un sustrato de Pgp y BCRP es la DOXOrubicina (DOXO), un fármaco utilizado en la terapia anti cáncer, el cual es muy eficaz para atacar las células del tumor cerebral in vitro, pero con un uso clínico limitado por la poca entrega a través de la barrera hematoencefálica (BBB) y por la resistencia propia de los tumores. Por otra parte las células de BBB y las células del tumor cerebral tienen también proteínas superficiales, como el receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDLR), que podría utilizarse como blanco terapéutico en BBB y tumores cerebrales. Es asi como la importancia de este estudio se basa en la generación de estrategias terapéuticas que promuevan el paso de las drogas a través de la barrera hematoencefalica y tumoral, y a su vez, se reconozcan mecanismos celulares que induzcan el incremento en la expresión de los transportadores ABC, de manera que puedan ser utilizados como blancos terapéuticos.Este estudio demostró que el uso de una nueva estrategia basada en el “Caballo de Troya”, donde se combina la droga DOXOrubicina, la cual es introducida dentro de un liposoma, salvaguarda la droga de manera que se evita su reconocimiento por parte de los transportadores ABC tanto de la BBB como de las células del tumor. La construcción del liposoma permitió utilizar el receptor LDLR de las células asegurando la entrada a través de la BBB y hacia las células tumorales a través de un proceso de endocitosis. Este mecanismo fue asociado al uso de estatinas o drogas anticolesterol las cuales favorecieron la expresión de LDLR y disminuyeron la actividad de los transportadores ABC por nitración de los mismos, incrementando la eficiencia de nuestro Caballo de Troya. Por consiguiente demostramos que el uso de una nueva estrategia o formulación denominada ApolipoDOXO más el uso de estatinas favorece la administración de fármacos a través de la BBB, venciendo la resistencia del tumor y reduciendo los efectos colaterales dosis dependiente de la DOXOrubicina. Además esta estrategia del "Caballo de Troya", es un nuevo enfoque terapéutico que puede ser considerado como una nueva estrategia para aumentar la eficacia de diferentes fármacos en varios tumores cerebrales y garantiza una alta eficiencia incluso en un medio hipóxico,característico de las células cancerosas, donde la expresión del transportador Pgp se vió aumentada. Teniendo en cuenta la relación entre algunas vías de señalización reconocidas como moduladores de la actividad de Pgp, este estudio presenta no solo la estrategia del Caballo de Troya, sino también otra propuesta terapéutica relacionada con el uso de Temozolomide más DOXOrubicina. Esta estrategia demostró que el temozolomide logra penetrar la BBB por que interviene en la via de señalización de la Wnt/GSK3/β-catenina, la cual modula la expresión del transportador Pgp. Se demostró que el TMZ disminuye la proteína y el mRNA de Wnt3 permitiendo plantear la hipótesis de que la droga al disminuir la transcripción del gen Wnt3 en células de BBB, incrementa la activación de la vía fosforilando la β-catenina y conduciendo a disminuir la β-catenina nuclear y por tanto su unión al promotor del gen mdr1. Con base en los resultados este estudio permitió el reconocimiento de tres mecanismos básicos relacionados con la expresión de los transportadores ABC y asociados a las estrategias empleadas: el primero fue el uso de las estatinas, el cual condujo a la nitración de los transportadores disminuyendo su actividad por la via del factor de transcripción NFκB; el segundo a partir del uso del temozolomide, el cual metila el gen de Wnt3 reduciendo la actividad de la via de señalización de la la β-catenina, disminuyendo la expresión del transportador Pgp. El tercero consistió en la determinación de la relación entre el eje RhoA/RhoA quinasa como un modulador de la via (no canónica) GSK3/β-catenina. Se demostró que la proteína quinasa RhoA promovió la activación de la proteína PTB1, la cual al fosforilar a GSK3 indujo la fosforilación de la β-catenina, lo cual dio lugar a su destrucción por el proteosoma, evitando su unión al promotor del gen mdr1 y por tanto reduciendo su expresión. En conclusión las estrategias propuestas en este trabajo incrementaron la citotoxicidad de las células tumorales al aumentar la permeabilidad no solo de la barrera hematoencefálica, sino también de la propia barrera tumoral. Igualmente, la estrategia del “Caballo de Troya” podría ser útil para la terapia de otras enfermedades asociadas al sistema nervioso central. Por otra parte estos estudios indican que el reconocimiento de mecanismos asociados a la expresión de los transportadores ABC podría constituir una herramienta clave en el desarrollo de nuevas terapias anticáncer.

Movimientos nacionalistas en el fútbol: de las paredes a las canchas. estudio de caso: F.C Barcelona y Plataforma Som una Nació 1982 – 1996

El Catalanismo es un fenómeno sociopolítico que ha sido analizado por académicos de todos los niveles, documentado de manera mediática y debatido en múltiples espacios multidimensionales; pero las relaciones entre el nacionalismo catalán con espacios alternativos como el Fútbol, su posterior transformación del escenario deportivo, aterrizándolo en un escenario con dimensiones y unidades típicas de una arena sociopolítica convencional, es un tema que carece de profusión académica. Es en esta penumbra cognoscitiva, donde este trabajo recurre a las definiciones multidisciplinares alrededor de espacios de Baja Cultura como el Fútbol, conjugándolas con las teorías de creación de movimientos sociopolíticos excluidos como el separatismo catalán, existentes en las perspectivas teóricas de Ernesto Laclau, Jacob Torfing y Armando Durán. Dicho ejercicio permitirá el entendimiento de cómo la lucha identitaria, la acción política no violenta y la reivindicación nacionalista en Cataluña colonizó un escenario incluyente, hasta los días que se viven hoy.

Apoyo social e ideación suicida en pacientes con cáncer

El diagnóstico de cáncer ha sido asociado con un alto riesgo de presentar ideación suicida en comparación con la población no oncológica, sin embargo se ha considerado al apoyo social como un factor protector para la ocurrencia de esta conducta. La presente investigación tuvo como objetivo identificar la relación entre el apoyo social percibido y la ideación suicida en 90 pacientes oncológicos adultos en Bogotá, bajo la hipótesis de que a mayor apoyo social percibido, menor presencia de ideación suicida. Se midió la variable de apoyo social a través del cuestionario Duke UNC y la ideación suicida a través de cuatro instrumentos: Escala de Ideación Suicida (SSI), Escala de Desesperanza de Beck (BHS), el ítem 9 del Inventario de Depresión de Beck (BDI-IA) y una entrevista semiestructurada. Los resultados mostraron que no existe relación entre el apoyo social percibido y la ideación suicida. Por otro lado se identificó una prevalencia de suicidio entre 5,6% y 22,77%, confirmando que el paciente con cáncer considera el suicidio y es fundamental evaluar esta variable en esta población. Se considera importante continuar con la realización de investigaciones que permitan generalizar los resultados a la población oncológica colombiana.

Prevalencia de síntomas musculo-esqueléticos en trabajadores de una institución de educación superior en el departamento de Arauca, Colombia, 2015

Introducción Los desórdenes musculo esqueléticos representan uno de los problemas de salud ocupacional más comunes de trabajadores, lo cual genera ausentismo laboral y aumento en los costos de enfermedades laborales. Objetivo Estimar la prevalencia de síntomas osteomusculares y su relación con factores de riesgo ocupacional, en personal docente y administrativo de una institución de educación superior en el Departamento de Arauca para el año 2015. Métodos Estudio analítico de corte transversal en una muestra de 116 trabajadores. Se utilizaron dos instrumentos: “La Encuesta Nacional de Condiciones de Trabajo” del Instituto Nacional de Seguridad e Higiene en el Trabajo de España (INSHT) y el “Cuestionario Ergopar”, validados al Español. Se obtuvo previa autorización del Comité de ética de la Universidad del Rosario. El análisis estadístico se realizó con el IBM SPSS Statistics versión 20.0. Resultados: Los síntomas osteomusculares con mayor prevalencia fueron en cuello (86,2%), espalda lumbar (61,2%), manos muñecas (59,5%) y pies (52,6%); no se observaron diferencias estadísticamente significantes entre administrativos e instructores. En el lugar de trabajo los factores de riesgo con mayor prevalencia fueron exposición a temperaturas extremas (48,3%), aberturas y huecos desprotegidos, escaleras, plataformas, desniveles (44%) significativamente mayor en instructores (52,6%) que en personal administrativo (27,5%) (p= 0,010). Conclusiones: Los síntomas osteomusculares más prevalentes fueron aquellos propios de la actividad docente: cuello, espalda lumbar, manos muñecas y pies. El personal de la institución en especial los docentes está expuesto a factores de riesgo físico, químico y ergonómico. Las condiciones de trabajo son adecuadas. No se encontró asociación estadística entre exposición a factores de riesgo en el puesto de trabajo y prevalencia de síntomas osteomusculares. Se debe establecer acciones dirigidas a evitar lesiones musculo esqueléticas en la población.

Dime cómo me percibes y te diré quién soy: Estados Unidos y su idea de la política exterior China en la década de 1950

La década de 1950 fue determinante en el establecimiento y póstumo desarrollo del sistema de política exterior de la República Popular China. Al respecto, es de vital importancia realizar un análisis exhaustivo sobre esta primera etapa en donde actores externos a la nación tuvieron un papel determinante. Se busca, entonces, analizar la incidencia que tuvo el discurso de Estados Unidos en la política exterior China a través de un profundo análisis cualitativo que tendrá como base elementos propios de la historiografía. Mediante aproximaciones constructivistas, se pretende demostrar que las creencias pre-existentes de ambos actores (así como la intersubjetividad entre los mismos), determinó la identidad construida a través de la percepción mutua. Lo anterior, impulsó las relaciones predominantemente agresivas entre Estados Unidos y la China Maoísta de principios de la Guerra Fría.