Efficient estimation using the characteristic function : theory and applications with high frequency data

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The Progressivity of Equalization Payments in Federations

We investigate the conditions under which an inequality averse and additively separable welfarist constitution maker would always choose to set up a progressive equalization payments scheme in a federation with local public goods. A progressive equalization payments scheme is defined as a list of per capita net (possibly negative) subsidies - one such net subsidy for every jurisdiction - that are decreasing with respect to jurisdictions per capita wealth. We examine these questions in a setting in which the case for progressivity is a priori the strongest, namely, all citizens have the same utility function for the private and the public goods, inhabitants of a given jurisdiction are all identical, and they are not able to move across jurisdictions. We show that the constitution maker favors a progressive equalization payments scheme for all distributions of wealth and all population sizes if and only if its objective function is additively separable between each jurisdiction’s per capita wealth and number of inhabitants. When interpreted as a mean of order r social welfare function, this condition is shown to be equivalent to additive separability of the individual’s indirect utility function with respect to wealth and the price of the public good. Some implications of this restriction to the case where the individual’s direct utility function is additively separable are also derived.

Amélioration a posteriori de la traduction automatique par métaheuristique

La traduction automatique statistique est un domaine très en demande et où les machines sont encore loin de produire des résultats de qualité humaine. La principale méthode utilisée est une traduction linéaire segment par segment d'une phrase, ce qui empêche de changer des parties de la phrase déjà traduites. La recherche pour ce mémoire se base sur l'approche utilisée dans Langlais, Patry et Gotti 2007, qui tente de corriger une traduction complétée en modifiant des segments suivant une fonction à optimiser. Dans un premier temps, l'exploration de nouveaux traits comme un modèle de langue inverse et un modèle de collocation amène une nouvelle dimension à la fonction à optimiser. Dans un second temps, l'utilisation de différentes métaheuristiques, comme les algorithmes gloutons et gloutons randomisés permet l'exploration plus en profondeur de l'espace de recherche et permet une plus grande amélioration de la fonction objectif.

Development of new scenario decomposition techniques for linear and nonlinear stochastic programming

Une approche classique pour traiter les problèmes d’optimisation avec incertitude à deux- et multi-étapes est d’utiliser l’analyse par scénario. Pour ce faire, l’incertitude de certaines données du problème est modélisée par vecteurs aléatoires avec des supports finis spécifiques aux étapes. Chacune de ces réalisations représente un scénario. En utilisant des scénarios, il est possible d’étudier des versions plus simples (sous-problèmes) du problème original. Comme technique de décomposition par scénario, l’algorithme de recouvrement progressif est une des méthodes les plus populaires pour résoudre les problèmes de programmation stochastique multi-étapes. Malgré la décomposition complète par scénario, l’efficacité de la méthode du recouvrement progressif est très sensible à certains aspects pratiques, tels que le choix du paramètre de pénalisation et la manipulation du terme quadratique dans la fonction objectif du lagrangien augmenté. Pour le choix du paramètre de pénalisation, nous examinons quelques-unes des méthodes populaires, et nous proposons une nouvelle stratégie adaptive qui vise à mieux suivre le processus de l’algorithme. Des expériences numériques sur des exemples de problèmes stochastiques linéaires multi-étapes suggèrent que la plupart des techniques existantes peuvent présenter une convergence prématurée à une solution sous-optimale ou converger vers la solution optimale, mais avec un taux très lent. En revanche, la nouvelle stratégie paraît robuste et efficace. Elle a convergé vers l’optimalité dans toutes nos expériences et a été la plus rapide dans la plupart des cas. Pour la question de la manipulation du terme quadratique, nous faisons une revue des techniques existantes et nous proposons l’idée de remplacer le terme quadratique par un terme linéaire. Bien que qu’il nous reste encore à tester notre méthode, nous avons l’intuition qu’elle réduira certaines difficultés numériques et théoriques de la méthode de recouvrement progressif.

An adaptive neighborhood search algorithm for optimizing stochastic mining complexes

Les métaheuristiques sont très utilisées dans le domaine de l'optimisation discrète. Elles permettent d’obtenir une solution de bonne qualité en un temps raisonnable, pour des problèmes qui sont de grande taille, complexes, et difficiles à résoudre. Souvent, les métaheuristiques ont beaucoup de paramètres que l’utilisateur doit ajuster manuellement pour un problème donné. L'objectif d'une métaheuristique adaptative est de permettre l'ajustement automatique de certains paramètres par la méthode, en se basant sur l’instance à résoudre. La métaheuristique adaptative, en utilisant les connaissances préalables dans la compréhension du problème, des notions de l'apprentissage machine et des domaines associés, crée une méthode plus générale et automatique pour résoudre des problèmes. L’optimisation globale des complexes miniers vise à établir les mouvements des matériaux dans les mines et les flux de traitement afin de maximiser la valeur économique du système. Souvent, en raison du grand nombre de variables entières dans le modèle, de la présence de contraintes complexes et de contraintes non-linéaires, il devient prohibitif de résoudre ces modèles en utilisant les optimiseurs disponibles dans l’industrie. Par conséquent, les métaheuristiques sont souvent utilisées pour l’optimisation de complexes miniers. Ce mémoire améliore un procédé de recuit simulé développé par Goodfellow & Dimitrakopoulos (2016) pour l’optimisation stochastique des complexes miniers stochastiques. La méthode développée par les auteurs nécessite beaucoup de paramètres pour fonctionner. Un de ceux-ci est de savoir comment la méthode de recuit simulé cherche dans le voisinage local de solutions. Ce mémoire implémente une méthode adaptative de recherche dans le voisinage pour améliorer la qualité d'une solution. Les résultats numériques montrent une augmentation jusqu'à 10% de la valeur de la fonction économique.

The Effects of the Length of the Period of Commitment on the Size of Stable International Environmental Agreements

This paper extends the standard model of self-enforcing dynamic international environmental agreements by allowing the length of the period of commitment of such agreements to vary as a parameter. It analyzes the pattern of behavior of the size of stable coalitions, the stock of pollutant and the emission rate as a function of the length of the period of commitment. It is shown that the length of the period of commitment can have very significant effects on the equilibrium. Three distinct intervals for the length of the period of commitment are identified, across which the equilibrium and its dynamic behavior differ considerably. Whereas for sufficiently high values of the period of commitment only self-enforcing agreements of two countries are possible, for sufficiently low such values full cooperation can be generated. Lengths of periods of commitment between those two thresholds are characterized by an inverse relationship between the length of commitment and the membership size of the agreement. This suggests that considerable attention should be given to the determination of the length of such international agreements.

The regulation of adult hippocampal neurogenesis by wheel running and environmental enrichment

Introduction: Chez les mammifères, la naissance de nouveaux neurones se poursuit à l’âge adulte dans deux régions du cerveau: 1) l’hippocampe et 2) la zone sous-ventriculaire du prosencéphale. La neurogenèse adulte n’est pas un processus stable et peut être affectée par divers facteurs tels que l’âge et la maladie. De plus, les modifications de la neurogenèse peuvent être à l’origine des maladies de sorte que la régulation ainsi que le rétablissement de la neurogenèse adulte doivent être considérés comme d’importants objectifs thérapeutiques. Chez la souris saine ou malade, la neurogenèse hippocampale peut être fortement régulée par l’enrichissement environnemental ainsi que par l’activité physique. Cependant, lors même que l’activité physique et l’enrichissement environnemental pourraient contribuer au traitement de certaines maladies, très peu d’études porte sur les mécanismes moléculaires et physiologiques responsables des changements qui sont en lien avec ces stimuli. Objectifs et hypothèses: Les principaux objectifs de cette étude sont de caractériser les effets de stimuli externes sur la neurogenèse et, par le fait même, d’élucider les mécanismes sous-jacents aux changements observés. En utilisant le modèle d’activité physique volontaire sur roue, cette étude teste les deux hypothèses suivantes: tout d’abord 1) qu’une période prolongée d’activité physique peut influencer la neurogenèse adulte dans le prosencéphale et l’hippocampe, et 2) que l’activité volontaire sur roue peut favoriser la neurogenèse à travers des stimuli dépendants ou indépendants de la course. Méthodes: Afin de valider la première hypothèse, nous avons utilisé un paradigme incluant une activité physique volontaire prolongée sur une durée de six semaines, ainsi que des analyses immunohistochimiques permettant de caractériser l’activité de précurseurs neuronaux dans la zone sous-ventriculaire et l’hippocampe. Ensuite, pour valider la seconde hypothèse, nous avons utlisé une version modifiée du paradigme ci-dessous, en plaçant les animaux (souris) soit dans des cages traditionnelles, soit dans des cages munies d’une roue bloquée soit dans des cages munies d’une roue fonctionnelle. Résultats: En accord avec la première hypothèse, l’activité physique prolongée volontaire a augmenté la prolifération des précurseurs neuronaux ainsi que la neurogenèse dans le gyrus dentelé de l’hippocampe comparativement aux animaux témoins, confirmant les résultats d’études antérieures. Par ailleurs, dans ce paradigme, nous avons aussi observé de la prolifération acrue au sein de la zone sous-ventriculaire du prosencéphale. De plus, en accord avec la seconde hypothèse, les souris placées dans une cage à roue bloquée ont montré une augmentation de la prolifération des précurseurs neuronaux dans l’hippocampe comparable à celle observée chez les souris ayant accès à une roue fonctionnelle (coureurs). Cependant, seuls les animaux coureurs ont présenté une augmentation de la neurogenèse hippocampale. Conclusions: Ces résultats nous ont permis de tirer deux conclusions nouvelles concernant les effets de l’activité physique (course) sur la neurogenèse. Premièrement, en plus de la prolifération et de la neurogenèse dans le gyrus dentelé de l’hippocampe, la prolifération dans la zone sous-ventriculaire du prosencéphale peut être augmentée par l’activité physique sur roue. Deuxièmement, l’environnement dans lequel l’activité physique a lieu contient différents stimuli qui peuvent influencer certains aspects de la neurogenèse hippocampale en l’absence d’activité physique sur roue (course).

Étude fonctionnelle et génétique d'une population de lymphocytes T CD4-CD8- impliquée dans la résistance au diabète auto-immun chez la souris

Le diabète auto-immun résulte de la destruction des cellules bêta pancréatiques sécrétrices d’insuline par les lymphocytes T du système immunitaire. Il s’ensuit une déficience hormonale qui peut être comblée par des injections quotidiennes d’insuline d’origine exogène, toutefois il demeure à ce jour impossible de guérir les patients atteints de la maladie. De façon générale, un système immunitaire sain reconnaît une multitude d’antigènes différents et assure ainsi notre défense à l’égard de différents pathogènes ou encore de cellules tumorales. Il arrive cependant que, pour des raisons génétiques et/ou environnementales, les lymphocytes T puissent s’activer de façon aberrante suite à la reconnaissance d’antigènes provenant du soi. C’est ce bris de tolérance qui mène au développement de pathologies auto-immunes telles que le diabète auto-immun. Afin de limiter l’auto-immunité, des mécanismes de sélection stricts permettent d’éliminer la majorité des lymphocytes T présentant une forte affinité envers des antigènes du soi lors de leur développement dans le thymus. Certains de ces lymphocytes réussissent toutefois à échapper à l’apoptose et migrent en périphérie afin d’y circuler en quête d’un antigène spécifiquement reconnu. Il est alors primordial que des mécanismes périphériques assurent le maintien de la tolérance immunitaire en faisant obstacle à l’activation et à la prolifération des lymphocytes T auto-réactifs. L’une des avenues afin d’inhiber le développement de réponses immunitaires aberrantes est la génération de lymphocytes T régulateurs. Ces cellules, d’origine thymique ou périphérique, peuvent arborer différents phénotypes et agissent via de multiples mécanismes afin d’inactiver et/ou éliminer les cellules impliquées dans l’apparition de pathologies auto-immunes. L’utilisation de modèles murins transgéniques a permis la mise en évidence d’une population peu caractérisée de lymphocytes T au potentiel régulateur. En effet, la proportion de ces cellules T n’exprimant pas les corécepteurs CD4 et CD8 (double négatives, DN) a été inversement corrélée à la prédisposition à l’auto-immunité chez ces ii souris. L’objectif principal de cette thèse est de démontrer la fonction immuno-régulatrice des lymphocytes T DN, tout en investiguant les facteurs génétiques responsables du maintien de cette population cellulaire. Nous avons observé que les lymphocytes T DN exercent une activité cytotoxique à l’égard des lymphocytes B de façon spécifique à l’antigène, via la libération de granules cytolytiques contenant du granzyme B et de la perforine. Par ailleurs, nous avons établi qu’un unique transfert adoptif de ces cellules est suffisant afin d’inhiber le développement du diabète auto-immun chez des hôtes transgéniques prédisposés à la maladie. Le recours à des souris déficientes pour l’expression du gène CD47 a permis de constater que la voie de signalisation CD47-Sirp est essentielle dans le maintien de la proportion des lymphocytes T DN. De plus, le locus murin de prédisposition au diabète auto-immun Idd13, qui contient le gène Sirp, a été identifié pour son rôle dans la régulation de la proportion de ces cellules. Finalement, une analyse génétique a révélé que d’autres intervalles génétiques sont impliqués dans le contrôle de la population des lymphocytes T DN. Parmi ceux-ci, un locus situé en région proximale du chromosome 12 a été validé grâce à la création de souris congéniques. Grâce aux résultats présentés dans cette thèse, notre compréhension de la biologie ainsi que de la régulation des lymphocytes T DN est approfondie. Ces connaissances constituent un pas important vers la création de thérapies cellulaires novatrices permettant de prévenir et de guérir diverses pathologies auto-immunes.

MAST3 : facteur de risque génétique aux maladies inflammatoires de l’intestin et modulateur d’inflammation

La maladie de Crohn (MC) et la colite ulcéreuse (CU) sont des maladies inflammatoires chroniques du tube digestif qu’on regroupe sous le terme maladies inflammatoires de l’intestin (MII). Les mécanismes moléculaires menant au développement des MII ne sont pas entièrement connus, mais des études génétiques et fonctionnelles ont permis de mettre en évidence des interactions entre des prédispositions génétiques et des facteurs environnementaux - notamment la flore intestinale – qui contribuent au développement d’une dérégulation de la réponse immunitaire menant à l’inflammation de la muqueuse intestinale. Des études d’association pangénomiques et ciblées ont permis d’identifier plusieurs gènes de susceptibilité aux MII mais les estimations de la contribution de ces gènes à l’héritabilité suggèrent que plusieurs gènes restent à découvrir. Certains d’entre eux peuvent se trouver dans les régions identifiées par des études de liaison génétique. L’objectif de mon projet de doctorat était d’identifier un ou des facteurs de risque génétique dans la région chromosomale 19p (identifiée comme région de liaison IBD6) et de le/les caractériser au niveau fonctionnel. Nous avons d’abord entrepris une cartographie d’association de la région 19p. À la suite du génotypage successif de deux cohortes indépendantes, nous avons identifié un SNP intronique et quatre SNP codants dont un non-synonyme, rs8108738, tous localisés dans le gène microtubule associated serine threonine kinase gene-3 (MAST3) et associés aux MII. Peu d’information fonctionnelle sur MAST3 était disponible. Par contre MAST2, une protéine encodée par un gène de la même famille, régule l’activité du facteur de transcription inflammatoire NF-kappaB. Nous avons confirmé l’implication de MAST3 dans l’activité de NF-kappaB via un knockdown de MAST3 et des essais gène-rapporteur. Pour poursuivre la caractérisation fonctionnelle de MAST3, nous avons choisi une approche non ciblée pour étudier les effets de la variation des niveaux d’expression de MAST3 sur la cellule. C’est-à-dire que nous avons créé un 1er modèle cellulaire de surexpression du gène MAST3 dans les cellules HEK293 et analysé l’expression pangénomique endogène. La validation de l’expression génique dans un 2e modèle cellulaire de knockdown et de type cellulaire différent (THP1), nous a permis d’identifier et de contrer les effets non-spécifiques dus aux niveaux non-physiologiques. Notre étude d’expression a mené à l’identification d’un groupe de gènes dont l’expression est régulée par MAST3. Ces gènes sont majoritairement impliqués dans des fonctions immunitaires (cytokines pro-inflammatoires, régulateurs de NF-kappaB, migration cellulaire, etc.) et une forte proportion est régulée par NF-kappaB. Nous avons évalué l’importance du groupe de gènes régulés par MAST3 dans la présentation clinique des MII à travers des études d’expression dans des biopsies intestinales de patients atteints de CU. Nous avons constaté que l’expression de ces gènes est significativement supérieure dans les régions enflammées par rapport aux régions saines de la muqueuse intestinale des patients atteints de CU. Globalement, les résultats de nos études suggèrent que le facteur de risque aux MII MAST3 agit via la voie du facteur de transcription NF-kappaB pour influencer l’expression d’un groupe de gènes impliqués dans l’inflammation intestinale typique des MII. Chaque étude génétique sur les MII a le potentiel d’orienter les recherches fonctionnelles vers de nouvelles voies biologiques causales. Le dévoilement des mécanismes moléculaires sous-jacents à ces voies permet d’augmenter les connaissances sur le développement de ces maladies vers une compréhension plus complète de la pathogenèse qui permettra d’optimiser le diagnostic et le traitement de ces maladies.

Impacts de l’intensification agricole et de la structure du paysage sur les relations tri – trophiques entre un oiseau hôte, des mouches ectoparasites et leur parasitoïdes.

L’intensification des pratiques agricoles a été identifiée comme cause majeure du déclin de la biodiversité. Plusieurs études ont documenté l’impact de la fragmentation du paysage naturel et de l’agriculture intensive sur la diversité des espèces, mais très peu ont quantifié le lien entre la structure du paysage et les interactions trophiques, ainsi que les mécanismes d’adaptation des organismes. J’ai étudié un modèle biologique à trois niveaux trophiques composé d’un oiseau hôte, l’hirondelle bicolore Tachycineta bicolor, de mouches ectoparasites du genre Protocalliphora et de guêpes parasitoïdes du genre Nasonia, au travers d’un gradient d’intensification agricole dans le sud du Québec. Le premier objectif était de déterminer l’abondance des espèces de mouches ectoparasites et de leurs guêpes parasitoïdes qui colonisent les nids d’hirondelles dans la zone d’étude. La prévalence de nids infectés par Protocalliphora spp. était de 70,8% en 2008 et 34,6% en 2009. Le pourcentage de nids comprenant des pupes de Protocalliphora parasitées par Nasonia spp. était de 85,3% en 2008 et 67,2% en 2009. Trois espèces de Protocalliphora ont été observées (P. sialia, P. bennetti et P. metallica) ainsi que deux espèces de Nasonia (N. vitripennis et N. giraulti). Il s’agit d’une première mention de P. bennetti et de N. giraulti dans la province de Québec. Mon deuxième objectif était d’évaluer l’impact de l’intensification agricole et de la structure du paysage sur les relations tri-trophiques entre les organismes à l’étude. Les résultats révèlent que les réponses à la structure du paysage de l’hirondelle, de l’ectoparasite et de l’hyperparasite dépendantent de l’échelle spatiale. L’échelle spatiale fonctionnelle à laquelle les espèces répondent le plus varie selon le paramètre du paysage modélisé. Les analyses démontrent que l’intensification des pratiques agricoles entraîne une diminution des populations d’oiseaux, d’ectoparasites et d’hyperparasites. De plus, les populations de Protocalliphora et de Nasonia sont menacées en paysage intensif puisque la dégradation du paysage associée à l’intensification des pratiques agricoles agit directement sur leurs populations et indirectement sur les populations de leurs hôtes. Mon troisième objectif était de caractériser les mécanismes comportementaux permettant aux guêpes de composer avec la variabilité de la structure du paysage et de la qualité des hôtes. Nos résultats révèlent que les femelles Nasonia ajustent la taille de leur ponte en fonction de la taille de la pupe hôte et de l’incidence d’hyperparasitisme. Le seul facteur ayant une influence déterminante sur le ratio sexuel est la proportion de paysage dédié à l’agriculture intensive. Aucune relation n’a été observée entre la structure du paysage et la taille des filles et des fils produits par les femelles Nasonia fondatrices. Ce phénomène est attribué aux comportements d’ajustement de la taille de la ponte et du ratio sexuel. En ajustant ces derniers, minimisant ainsi la compétition entre les membres de leur progéniture, les femelles fondatrices sont capables de maximiser la relation entre la disponibilité des ressources et la valeur sélective de leur progéniture. En conclusion, ce travail souligne l’importance de considérer le contexte spatial des interactions trophiques, puisqu’elles influencent la biodiversité locale et le fonctionnement de l’écosystème.

Développement de modèles prédictifs de la toxicocinétique de substances organiques

Les modèles pharmacocinétiques à base physiologique (PBPK) permettent de simuler la dose interne de substances chimiques sur la base de paramètres spécifiques à l’espèce et à la substance. Les modèles de relation quantitative structure-propriété (QSPR) existants permettent d’estimer les paramètres spécifiques au produit (coefficients de partage (PC) et constantes de métabolisme) mais leur domaine d’application est limité par leur manque de considération de la variabilité de leurs paramètres d’entrée ainsi que par leur domaine d’application restreint (c. à d., substances contenant CH3, CH2, CH, C, C=C, H, Cl, F, Br, cycle benzénique et H sur le cycle benzénique). L’objectif de cette étude est de développer de nouvelles connaissances et des outils afin d’élargir le domaine d’application des modèles QSPR-PBPK pour prédire la toxicocinétique de substances organiques inhalées chez l’humain. D’abord, un algorithme mécaniste unifié a été développé à partir de modèles existants pour prédire les PC de 142 médicaments et polluants environnementaux aux niveaux macro (tissu et sang) et micro (cellule et fluides biologiques) à partir de la composition du tissu et du sang et de propriétés physicochimiques. L’algorithme résultant a été appliqué pour prédire les PC tissu:sang, tissu:plasma et tissu:air du muscle (n = 174), du foie (n = 139) et du tissu adipeux (n = 141) du rat pour des médicaments acides, basiques et neutres ainsi que pour des cétones, esters d’acétate, éthers, alcools, hydrocarbures aliphatiques et aromatiques. Un modèle de relation quantitative propriété-propriété (QPPR) a été développé pour la clairance intrinsèque (CLint) in vivo (calculée comme le ratio du Vmax (μmol/h/kg poids de rat) sur le Km (μM)), de substrats du CYP2E1 (n = 26) en fonction du PC n octanol:eau, du PC sang:eau et du potentiel d’ionisation). Les prédictions du QPPR, représentées par les limites inférieures et supérieures de l’intervalle de confiance à 95% à la moyenne, furent ensuite intégrées dans un modèle PBPK humain. Subséquemment, l’algorithme de PC et le QPPR pour la CLint furent intégrés avec des modèles QSPR pour les PC hémoglobine:eau et huile:air pour simuler la pharmacocinétique et la dosimétrie cellulaire d’inhalation de composés organiques volatiles (COV) (benzène, 1,2-dichloroéthane, dichlorométhane, m-xylène, toluène, styrène, 1,1,1 trichloroéthane et 1,2,4 trimethylbenzène) avec un modèle PBPK chez le rat. Finalement, la variabilité de paramètres de composition des tissus et du sang de l’algorithme pour les PC tissu:air chez le rat et sang:air chez l’humain a été caractérisée par des simulations Monte Carlo par chaîne de Markov (MCMC). Les distributions résultantes ont été utilisées pour conduire des simulations Monte Carlo pour prédire des PC tissu:sang et sang:air. Les distributions de PC, avec celles des paramètres physiologiques et du contenu en cytochrome P450 CYP2E1, ont été incorporées dans un modèle PBPK pour caractériser la variabilité de la toxicocinétique sanguine de quatre COV (benzène, chloroforme, styrène et trichloroéthylène) par simulation Monte Carlo. Globalement, les approches quantitatives mises en œuvre pour les PC et la CLint dans cette étude ont permis l’utilisation de descripteurs moléculaires génériques plutôt que de fragments moléculaires spécifiques pour prédire la pharmacocinétique de substances organiques chez l’humain. La présente étude a, pour la première fois, caractérisé la variabilité des paramètres biologiques des algorithmes de PC pour étendre l’aptitude des modèles PBPK à prédire les distributions, pour la population, de doses internes de substances organiques avant de faire des tests chez l’animal ou l’humain.

L'application du principe du pollueur-payeur à la gestion du risque environnemental et à la mutualisation des coûts de la pollution

Le but de cette étude est de déterminer qui paie pour le risque de pollution et par conséquent de vérifier si le principe du pollueur-payeur est effectivement mis en œuvre dans le domaine de la gestion du risque environnemental. Il s’agit d’examiner le degré de mutualisation de la gestion du risque dans différentes législations particulière. Les payeurs peuvent a priori se classer dans quatre catégories : les personnes dont l’activité contribue au risque de pollution, les compagnies d’assurance qui acceptent d’assurer ces personnes, les organismes ou autorités publics et les tiers. Divers exemples issus de la législation belge ou européenne seront examinés afin de déterminer s’ils sont conformes à la lettre et/ou à l’esprit du principe pollueur-payeur. Il s’agit notamment de la responsabilité civile, de la responsabilité environnementale, de la gestion des déchets et du marché de quotas d’émissions de gaz à effet de serre. Les techniques de responsabilité qui interviennent après que le dommage ait lieu et requièrent la démonstration de l’existence d’un lien de causalité ne permettent pas toujours d’assurer pleinement la fonction préventive du principe du pollueur-payeur. Elles ne constituent pas des instruments adéquats de gestion de la pollution diffuse ou chronique. En conséquence, des techniques de mutualisation de la gestion du risque environnemental se sont développées. Le recours à ces techniques de mutualisation (par le recours à l’assurance, aux fonds publics financés par la fiscalité environnementale ou aux marchés de droit d’émissions) est-il conforme au principe pollueur-payeur et permet-il d’atteindre l’objectif d’un niveau élevé de protection de l’environnement ? L’effet dissuasif du principe pollueur-payeur n’est-il pas amoindri par la mutualisation ? L’article montre que la définition du principe pollueur-payeur par la Cour de Justice de l’Union européenne est centrée sur la contribution au risque de pollution ce qui permet de recourir aux techniques de mutualisation de la gestion du risque tout en respectant le Traité sur le fonctionnement de l’Union européenne. 

Function of the immunoregulatory CD4-CD8- T cells in the context of autoimmune diabetes

La tolérance immunitaire dépend de la distinction entre le soi et le non soi par le système immunitaire. Un bris dans la tolérance immunitaire mène à l'auto-immunité, qui peut provoquer la destruction des organes, des glandes, des articulations ou du système nerveux central. Le diabète auto-immun, également connu sous le nom diabète juvénile et diabète de type 1, résulte d'une attaque auto-immune sur les cellules β pancréatiques sécrétrices d’insuline, localisées au niveau des îlots de Langerhans du pancréas. Bien que le diabète auto-immun soit traitable par une combinaison d’injections quotidiennes d’insuline d’origine exogène, de régime et d'exercices, beaucoup de complications chroniques peuvent se manifester chez les patients, y compris, mais non limitées à, la cécité, les maladies cardiovasculaires, l’insuffisance rénale et l'amputation. En raison des nombreuses complications liées au diabète auto-immun à long terme, la recherche continue afin de mieux comprendre tous les facteurs impliqués dans la progression de la maladie dans le but de développer de nouvelles thérapies qui empêcheront, renverseront et/ou traiteront cette maladie. Un rôle primordial dans la génération et l'entretien de la tolérance immunitaire a été attribué au nombre et à la fonction des sous-populations de cellules régulatrices. Une de ces populations est constituée de cellules T CD4-CD8- (double négatives, DN), qui ont été étudiées chez la souris et l'humain pour leur contribution à la tolérance périphérique, à la prévention des maladies et pour leur potentiel associé à la thérapie cellulaire. En effet, les cellules de T DN sont d'intérêt thérapeutique parce qu'elles montrent un potentiel immunorégulateur antigène-spécifique dans divers cadres expérimentaux, y compris la prévention du diabète auto-immun. D’ailleurs, en utilisant un système transgénique, nous avons démontré que les souris prédisposées au diabète auto-immun présentent peu de cellules T DN, et que ce phénotype contribue à la susceptibilité au diabète auto-immun. En outre, un transfert des cellules T DN est suffisant pour empêcher la progression vers le diabète chez les souris prédisposées au diabète auto-immun. Ces résultats suggèrent que les cellules T DN puissent présenter un intérêt thérapeutique pour les patients diabétiques. Cependant, nous devons d'abord valider ces résultats en utilisant un modèle non-transgénique, qui est plus physiologiquement comparable à l'humain. L'objectif principal de cette thèse est de définir la fonction immunorégulatrice des cellules T DN, ainsi que le potentiel thérapeutique de celles-ci dans la prévention du diabète auto-immun chez un modèle non-transgénique. Dans cette thèse, on démontre que les souris résistantes au diabète auto-immun présentent une proportion et nombre absolu plus élevés de cellules T DN non-transgéniques, lorsque comparées aux souris susceptibles. Cela confirme une association entre le faible nombre de cellules T DN et la susceptibilité à la maladie. On observe que les cellules T DN éliminent les cellules B activées in vitro par une voie dépendante de la voie perforine et granzyme, où la fonction des cellules T DN est équivalente entre les souris résistantes et prédisposées au diabète auto-immun. Ces résultats confirment que l'association au diabète auto-immun est due à une insuffisance en terme du nombre de cellules T DN, plutôt qu’à une déficience fonctionnelle. On démontre que les cellules T DN non-transgéniques éliminent des cellules B chargées avec des antigènes d'îlots, mais pas des cellules B chargées avec un antigène non reconnu, in vitro. Par ailleurs, on établit que le transfert des cellules T DN activées peut empêcher le développement du diabète auto-immun dans un modèle de souris non-transgénique. De plus, nous observons que les cellules T DN migrent aux îlots pancréatiques, et subissent une activation et une prolifération préférentielles au niveau des ganglions pancréatiques. D'ailleurs, le transfert des cellules T DN entraîne une diminution d'auto-anticorps spécifiques de l'insuline et de cellules B de centres germinatifs directement dans les îlots, ce qui corrèle avec les résultats décrits ci-dessus. Les résultats présentés dans cette thèse permettent de démontrer la fonction des cellules T DN in vitro et in vivo, ainsi que leur potentiel lié à la thérapie cellulaire pour le diabète auto-immun.

Age-related eye disease and cognitive function

Objectif: Évaluer la relation entre la fonction cognitive chez les personnes âgées atteintes de dégénérescence maculaire reliée à l’âge (DMLA), de glaucome ou de dystrophie cornéenne de Fuchs et les comparer avec les personnes âgées n’ayant pas de maladie oculaire. Devis: Étude transversale de population hospitalière. Participants: 420 participants (113 avec la DMLA, 66 avec la dystrophie cornéenne de Fuchs, 130 avec le glaucome et 111 témoins). Méthodes: Nous avons recruté les patients à partir de la clinique d’ophtalmologie de l’Hôpital Maisonneuve-Rosemont (Montréal, Canada) de septembre 2009 à septembre 2013. Les patients atteints de la DMLA ou de la maladie de Fuchs ont une acuité visuelle inférieure à 20/40 dans les deux yeux, tandis que les patients avec du glaucome ont un champ visuel dans le pire œil inférieur ou égal à -4dB. Les patients contrôles, qui ont été recrutés à partir des mêmes cliniques, ont une acuité visuelle et un champ visuel normaux. Nous avons colligé des données concernant la fonction cognitive à partir du test Mini-Mental State Exam (MMSE)-version aveugle. Pour mesurer la fonction visuelle, nous avons mesuré l’acuité visuelle, la sensibilité au contraste et le champ visuel. Nous avons également révisé le dossier médical. Pour les analyses statistiques, nous avons utilisé la régression linéaire. Critère de jugement principal: MMSE-version aveugle. Résultats: Les trois maladies oculaires ont été associées à une limitation de la cognition. Le score de MMSE-version aveugle se situe de 0.7 à 0.8 unités plus basses par rapport au groupe contrôle. Comparativement aux contrôles, les patients avec maladies oculaires ont eu un score moyen diminué (P < 0.05). Le niveau d’éducation élevé est associé à une meilleure cognition (P < 0.001). Conclusions: Nos résultats suggèrent que les maladies oculaires sont associées à une diminution de la fonction cognitive chez les personnes âgées. De futures études sont nécessaires pour évaluer l’impact des maladies oculaires sur le déclin cognitif chez cette population pour pouvoir envisager des interventions ciblées qui pourraient les aider à maintenir leur indépendance le plus longtemps possible.

Impact of male partner responses on sexual function in women with vulvodynia and their partners: a dyadic daily experience study.

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