Découverte d'inhibiteurs de la dihydrofolate réductase R67 impliquée dans la résistance au triméthoprime.

Le triméthoprime (TMP) est un antibiotique communément utilisé depuis les années 60. Le TMP est un inhibiteur de la dihydrofolate réductase (DHFR) bactérienne chromosomale. Cette enzyme est responsable de la réduction du dihydrofolate (DHF) en tétrahydrofolate (THF) chez les bactéries, qui lui, est essentiel à la synthèse des purines et ainsi, à la prolifération cellulaire. La résistance bactérienne au TMP est documentée depuis plus de 30 ans. Une des causes de cette résistance provient du fait que certaines souches bactériennes expriment une DHFR plasmidique, la DHFR R67. La DHFR R67 n'est pas affectée par le TMP, et peut ainsi remplacer la DHFR chromosomale lorsque celle-ci est inhibée par le TMP. À ce jour, aucun inhibiteur spécifique de la DHFR R67 est connu. En découvrant des inhibiteurs contre la DHFR R67, il serait possible de lever la résistance au TMP que la DHFR R67 confère aux bactéries. Afin de découvrir des inhibiteurs de DHFR R67, les approches de design à base de fragments et de criblage virtuel ont été choisies. L'approche de design à base de fragments a permis d'identifier sept composés simples et de faible poids moléculaire (fragments) inhibant faiblement la DHFR R67. À partir de ces fragments, des composés plus complexes et symétriques, inhibant la DHFR R67 dans l'ordre du micromolaire, ont été élaborés. Des études cinétiques ont montré que ces inhibiteurs sont compétitifs et qu'au moins deux molécules se lient simultanément dans le site actif de la DHFR R67. L'étude d'analogues des inhibiteurs micromolaires de la DHFR R67 a permis de déterminer que la présence de groupements carboxylate, benzimidazole et que la longueur des molécules influencent la puissance des inhibiteurs. Une étude par arrimage moléculaire, appuyée par les résultats in vitro, a permis d'élaborer un modèle qui suggère que les résidus Lys32, Gln67 et Ile68 seraient impliqués dans la liaison avec les inhibiteurs. Le criblage virtuel de la librairie de 80 000 composés de Maybridge avec le logiciel Moldock, et les essais d'inhibition in vitro des meilleurs candidats, a permis d'identifier quatre inhibiteurs micromolaires appartenant à des familles distinctes des composés précédemment identifiés. Un second criblage virtuel, d'une banque de 6 millions de composés, a permis d'identifier trois inhibiteurs micromolaires toujours distincts. Ces résultats offrent la base à partir de laquelle il sera possible de développer iv des composés plus efficaces et possédant des propriétés phamacologiquement acceptables dans le but de développer un antibiotique pouvant lever la résistance au TMP conféré par la DHFR R67.

The Ghost in the Machine: Inferring Machine-Based Strategies from Observed Behavior

We introduce a procedure to infer the repeated-game strategies that generate actions in experimental choice data. We apply the technique to set of experiments where human subjects play a repeated Prisoner's Dilemma. The technique suggests that two types of strategies underly the data.

Mechanism and Prediction of Post-Operative Atrial Fibrillation Based on Atrial Electrograms

La fibrillation auriculaire (FA) est une arythmie touchant les oreillettes. En FA, la contraction auriculaire est rapide et irrégulière. Le remplissage des ventricules devient incomplet, ce qui réduit le débit cardiaque. La FA peut entraîner des palpitations, des évanouissements, des douleurs thoraciques ou l’insuffisance cardiaque. Elle augmente aussi le risque d'accident vasculaire. Le pontage coronarien est une intervention chirurgicale réalisée pour restaurer le flux sanguin dans les cas de maladie coronarienne sévère. 10% à 65% des patients qui n'ont jamais subi de FA, en sont victime le plus souvent lors du deuxième ou troisième jour postopératoire. La FA est particulièrement fréquente après une chirurgie de la valve mitrale, survenant alors dans environ 64% des patients. L'apparition de la FA postopératoire est associée à une augmentation de la morbidité, de la durée et des coûts d'hospitalisation. Les mécanismes responsables de la FA postopératoire ne sont pas bien compris. L'identification des patients à haut risque de FA après un pontage coronarien serait utile pour sa prévention. Le présent projet est basé sur l'analyse d’électrogrammes cardiaques enregistrées chez les patients après pontage un aorte-coronaire. Le premier objectif de la recherche est d'étudier si les enregistrements affichent des changements typiques avant l'apparition de la FA. Le deuxième objectif est d'identifier des facteurs prédictifs permettant d’identifier les patients qui vont développer une FA. Les enregistrements ont été réalisés par l'équipe du Dr Pierre Pagé sur 137 patients traités par pontage coronarien. Trois électrodes unipolaires ont été suturées sur l'épicarde des oreillettes pour enregistrer en continu pendant les 4 premiers jours postopératoires. La première tâche était de développer un algorithme pour détecter et distinguer les activations auriculaires et ventriculaires sur chaque canal, et pour combiner les activations des trois canaux appartenant à un même événement cardiaque. L'algorithme a été développé et optimisé sur un premier ensemble de marqueurs, et sa performance évaluée sur un second ensemble. Un logiciel de validation a été développé pour préparer ces deux ensembles et pour corriger les détections sur tous les enregistrements qui ont été utilisés plus tard dans les analyses. Il a été complété par des outils pour former, étiqueter et valider les battements sinusaux normaux, les activations auriculaires et ventriculaires prématurées (PAA, PVA), ainsi que les épisodes d'arythmie. Les données cliniques préopératoires ont ensuite été analysées pour établir le risque préopératoire de FA. L’âge, le niveau de créatinine sérique et un diagnostic d'infarctus du myocarde se sont révélés être les plus importants facteurs de prédiction. Bien que le niveau du risque préopératoire puisse dans une certaine mesure prédire qui développera la FA, il n'était pas corrélé avec le temps de l'apparition de la FA postopératoire. Pour l'ensemble des patients ayant eu au moins un épisode de FA d’une durée de 10 minutes ou plus, les deux heures précédant la première FA prolongée ont été analysées. Cette première FA prolongée était toujours déclenchée par un PAA dont l’origine était le plus souvent sur l'oreillette gauche. Cependant, au cours des deux heures pré-FA, la distribution des PAA et de la fraction de ceux-ci provenant de l'oreillette gauche était large et inhomogène parmi les patients. Le nombre de PAA, la durée des arythmies transitoires, le rythme cardiaque sinusal, la portion basse fréquence de la variabilité du rythme cardiaque (LF portion) montraient des changements significatifs dans la dernière heure avant le début de la FA. La dernière étape consistait à comparer les patients avec et sans FA prolongée pour trouver des facteurs permettant de discriminer les deux groupes. Cinq types de modèles de régression logistique ont été comparés. Ils avaient une sensibilité, une spécificité et une courbe opérateur-receveur similaires, et tous avaient un niveau de prédiction des patients sans FA très faible. Une méthode de moyenne glissante a été proposée pour améliorer la discrimination, surtout pour les patients sans FA. Deux modèles ont été retenus, sélectionnés sur les critères de robustesse, de précision, et d’applicabilité. Autour 70% patients sans FA et 75% de patients avec FA ont été correctement identifiés dans la dernière heure avant la FA. Le taux de PAA, la fraction des PAA initiés dans l'oreillette gauche, le pNN50, le temps de conduction auriculo-ventriculaire, et la corrélation entre ce dernier et le rythme cardiaque étaient les variables de prédiction communes à ces deux modèles.

Le design participatif au sein d’entreprises : une exploration des opportunités et limites perçues par des concepteurs de produits

La littérature contient une abondance d’information sur les approches de design impliquant les utilisateurs. Bien que les chercheurs soulèvent de nombreux avantages concernant ces approches, on en sait peu sur ce que les concepteurs des entreprises en pensent. Ce projet a pour but de connaître les perceptions des concepteurs de produits quant aux outils de design participatif puis, d’identifier les opportunités et limites qu’ils évoquent à ce sujet, et finalement, de faire des suggestions d’outils qui faciliteraient l’introduction du design participatif dans un processus de design existant. Après avoir fait un survol du domaine du design participatif et de ses outils, six cas sont étudiés au moyen d’entrevues semi-dirigées conduites auprès de concepteurs de produits. Les données sont analysées à l’aide de cartes cognitives. En ce qui concerne les outils de design participatif, les participants rencontrés perçoivent un accès direct aux besoins des utilisateurs et la possibilité de minimiser les erreurs en début de processus donc, d’éviter les modifications coûteuses qu’elles auraient entraînées. Les obstacles perçus par les concepteurs sont principalement liés à la résistance au changement, à la crainte de laisser créer ou décider les utilisateurs, ainsi qu’au manque de temps et de ressources de l’équipe. Finalement, sur la base des informations collectées, nous suggérons quatre outils de design participatif qui semblent plus intéressants : l’enquête contextuelle, les sondes, les tests de prototypes et l’approche « lead user ». Pour faire suite à ce travail, il serait intéressant d’élaborer un protocole de recherche plus exhaustif pour augmenter la portée des résultats, ou encore, d’appliquer le design participatif, dans une entreprise, afin d’explorer la satisfaction des gens quant aux produits conçus, les effets collatéraux sur les équipes impliquées, l’évolution des prototypes ou le déroulement des ateliers.

Solution Methods for Service Network Design with Resource Management Consideration

La gestion des ressources, équipements, équipes de travail, et autres, devrait être prise en compte lors de la conception de tout plan réalisable pour le problème de conception de réseaux de services. Cependant, les travaux de recherche portant sur la gestion des ressources et la conception de réseaux de services restent limités. La présente thèse a pour objectif de combler cette lacune en faisant l’examen de problèmes de conception de réseaux de services prenant en compte la gestion des ressources. Pour ce faire, cette thèse se décline en trois études portant sur la conception de réseaux. La première étude considère le problème de capacitated multi-commodity fixed cost network design with design-balance constraints(DBCMND). La structure multi-produits avec capacité sur les arcs du DBCMND, de même que ses contraintes design-balance, font qu’il apparaît comme sous-problème dans de nombreux problèmes reliés à la conception de réseaux de services, d’où l’intérêt d’étudier le DBCMND dans le contexte de cette thèse. Nous proposons une nouvelle approche pour résoudre ce problème combinant la recherche tabou, la recomposition de chemin, et une procédure d’intensification de la recherche dans une région particulière de l’espace de solutions. Dans un premier temps la recherche tabou identifie de bonnes solutions réalisables. Ensuite la recomposition de chemin est utilisée pour augmenter le nombre de solutions réalisables. Les solutions trouvées par ces deux méta-heuristiques permettent d’identifier un sous-ensemble d’arcs qui ont de bonnes chances d’avoir un statut ouvert ou fermé dans une solution optimale. Le statut de ces arcs est alors fixé selon la valeur qui prédomine dans les solutions trouvées préalablement. Enfin, nous utilisons la puissance d’un solveur de programmation mixte en nombres entiers pour intensifier la recherche sur le problème restreint par le statut fixé ouvert/fermé de certains arcs. Les tests montrent que cette approche est capable de trouver de bonnes solutions aux problèmes de grandes tailles dans des temps raisonnables. Cette recherche est publiée dans la revue scientifique Journal of heuristics. La deuxième étude introduit la gestion des ressources au niveau de la conception de réseaux de services en prenant en compte explicitement le nombre fini de véhicules utilisés à chaque terminal pour le transport de produits. Une approche de solution faisant appel au slope-scaling, la génération de colonnes et des heuristiques basées sur une formulation en cycles est ainsi proposée. La génération de colonnes résout une relaxation linéaire du problème de conception de réseaux, générant des colonnes qui sont ensuite utilisées par le slope-scaling. Le slope-scaling résout une approximation linéaire du problème de conception de réseaux, d’où l’utilisation d’une heuristique pour convertir les solutions obtenues par le slope-scaling en solutions réalisables pour le problème original. L’algorithme se termine avec une procédure de perturbation qui améliore les solutions réalisables. Les tests montrent que l’algorithme proposé est capable de trouver de bonnes solutions au problème de conception de réseaux de services avec un nombre fixe des ressources à chaque terminal. Les résultats de cette recherche seront publiés dans la revue scientifique Transportation Science. La troisième étude élargie nos considérations sur la gestion des ressources en prenant en compte l’achat ou la location de nouvelles ressources de même que le repositionnement de ressources existantes. Nous faisons les hypothèses suivantes: une unité de ressource est nécessaire pour faire fonctionner un service, chaque ressource doit retourner à son terminal d’origine, il existe un nombre fixe de ressources à chaque terminal, et la longueur du circuit des ressources est limitée. Nous considérons les alternatives suivantes dans la gestion des ressources: 1) repositionnement de ressources entre les terminaux pour tenir compte des changements de la demande, 2) achat et/ou location de nouvelles ressources et leur distribution à différents terminaux, 3) externalisation de certains services. Nous présentons une formulation intégrée combinant les décisions reliées à la gestion des ressources avec les décisions reliées à la conception des réseaux de services. Nous présentons également une méthode de résolution matheuristique combinant le slope-scaling et la génération de colonnes. Nous discutons des performances de cette méthode de résolution, et nous faisons une analyse de l’impact de différentes décisions de gestion des ressources dans le contexte de la conception de réseaux de services. Cette étude sera présentée au XII International Symposium On Locational Decision, en conjonction avec XXI Meeting of EURO Working Group on Locational Analysis, Naples/Capri (Italy), 2014. En résumé, trois études différentes sont considérées dans la présente thèse. La première porte sur une nouvelle méthode de solution pour le "capacitated multi-commodity fixed cost network design with design-balance constraints". Nous y proposons une matheuristique comprenant la recherche tabou, la recomposition de chemin, et l’optimisation exacte. Dans la deuxième étude, nous présentons un nouveau modèle de conception de réseaux de services prenant en compte un nombre fini de ressources à chaque terminal. Nous y proposons une matheuristique avancée basée sur la formulation en cycles comprenant le slope-scaling, la génération de colonnes, des heuristiques et l’optimisation exacte. Enfin, nous étudions l’allocation des ressources dans la conception de réseaux de services en introduisant des formulations qui modèlent le repositionnement, l’acquisition et la location de ressources, et l’externalisation de certains services. À cet égard, un cadre de solution slope-scaling développé à partir d’une formulation en cycles est proposé. Ce dernier comporte la génération de colonnes et une heuristique. Les méthodes proposées dans ces trois études ont montré leur capacité à trouver de bonnes solutions.