Donation vivante de rein: trajectoire de transplantation, expérience relationnelle et enjeux éthiques et méthodologiques d’une recherche qualitative impliquant des dyades donneur-receveur

La présente thèse poursuit l'objectif général de mieux comprendre l'expérience de la transplantation d'organe de la perspective de dyades comprenant un donneur et un receveur d'une donation vivante de rein. Pour ce faire, nous proposons une exploration en profondeur de la trajectoire de transplantation et des enjeux relationnels des donneurs et des receveurs. Un second objectif, qui s'est développé au cours de la recherche, est de contribuer à une meilleure compréhension des enjeux entourant la recherche qualitative impliquant des dyades. Cette thèse est présentée sous la forme de trois articles. Le premier article vise, par le biais de la méthode du méta-résumé, à dresser un portrait le plus complet possible du processus de donation tel qu'il avait été examiné à ce jour par les écrits empiriques qualitatifs disponibles, et à mettre en lumière les aspects qui avaient encore peu été appréhendés par les chercheurs, notamment l'importance de considérer conjointement au sein d'une même recherche des donneurs et des receveurs d'une donation vivante de rein. Le deuxième article a pour but d'explorer en profondeur l'expérience vécue pour des dyades de donneurs et de receveurs en contexte de donation vivante de rein, et en particulier la trajectoire de transplantation ainsi que les enjeux relationnels. Des entrevues qualitatives ont été menées auprès de cinq dyades (donc cinq donneurs et cinq receveurs). L'analyse phénoménologique interprétative des données recueillies propose un portrait de la trajectoire de transplantation, soit (a) l'expérience de la maladie du receveur, (b) l'expérience d'offrir et d'accepter un rein, (c) la période des tests, (d) la transplantation d'organe à proprement parler et finalement (e) la période post-transplantation. Un apport particulièrement significatif de l'analyse et de l'interprétation de nos données est la mise en relief que le processus de transplantation est mieux compris lorsque l'on considère le contexte social et interpersonnel plus large dans lequel évolue chaque dyade donneur-receveur, et en ce sens, la décision de donner ou d'accepter un rein peut être appréhendée comme un prolongement du rôle social auquel la personne adhère par rapport à autrui dans sa vie quotidienne. Le troisième article, qui a émergé des leçons acquises en réalisant la recherche effectuée dans l'article précédent, vise à décrire et discuter des défis éthiques et des impacts des décisions méthodologiques dans le cadre de recherches qualitatives impliquant des dyades de personnes se connaissant. Sur la base de nos propres défis empiriques et des écrits scientifiques disponibles, des réflexions et recommandations sont suggérées à différents stades d'un processus typique de recherche qualitative, soit (a) le recrutement, (b) le consentement à participer, (c) la collecte de données, (d) la validation des transcriptions par les participants, (e) l'analyse de données, et (f) la dissémination des résultats. Une réflexion en amont des enjeux entourant ces étapes est susceptible de faciliter l'entreprise de recherches qualitatives impliquant des dyades. En conclusion, les résultats de notre analyse soulignent l'importance du rôle social et du contexte interpersonnel plus large dans lequel évoluent les donneurs et les receveurs dans la façon dont ils parviennent à donner une signification à leur expérience. Enfin, si la recherche qualitative impliquant des dyades est en émergence, des défis éthiques et des décisions méthodologiques rigoureuses doivent être considérés en amont.

La sécurité des xénogreffons : une normativité à bâtir

La xénotransplantation, soit la transplantation de cellules, de tissus ou d'organes d'origine animale chez l'homme, est envisagée comme solution à la pénurie d'organes. Toutefois, cette technologie pourrait être à l'origine de nouvelles maladies. D'où la nécessité d'avoir des mesures visant tant la santé des animaux fournisseurs que la qualité et la sécurité des xénogreffons pour minimiser les risques de transmission de maladies de l'animal à l'homme, appelées xénozoonoses. L'objet de ce mémoire est de vérifier si les normes existantes au Canada et au Québec sont appropriées pour assurer la sécurité des receveurs et de la population. Nous avons d'abord examiné les normes susceptibles de s'appliquer à la surveillance et au contrôle de la santé des animaux fournisseurs. Ne visant que les maladies connues, elles ne répondent pas aux spécificités de la xénotransplantation. Quant aux xénogreffons, leur qualification pose problème: drogues ou instruments. Cette incertitude pourrait affecter l'uniformité des décisions relatives à leur qualité et à leur sécurité. Nous avons aussi étudié la Proposition d'une Norme canadienne pour la xénotransplantation. Cette dernière pourrait certes pallier la situation d'inadéquation de l'encadrement normatif existant au Canada. Une comparaison de cette norme canadienne avec les recommandations de l'OMS et les mesures en place aux ÉtatsUnis nous permet de suggérer comment la bonifier. Il ressort de notre étude que l'encadrement normatif canadien visant la sécurité des xénogreffons demeure à bâtir. Un élément essentiel à considérer dans son élaboration est la nécessité d'instaurer des systèmes de contrôle adéquats et compatibles à l'échelle planétaire.

Nouveaux outils de pharmacodynamie des immunosuppresseurs chez des receveurs pédiatriques de greffe d’organe

L’immunosuppression optimale après greffe d’organe solide est une balance délicate et propre à chaque individu entre le risque de rejet et les risques liés à une surexposition au traitement immunosuppresseur. L’évaluation de la fonction résiduelle des lymphocytes T après stimulation par un mitogène (pharmacodynamie effective) devrait permettre de mesurer l’effet direct des médicaments immunosuppresseurs sur leur cible. Nous avons étudié différents paramètres de pharmacodynamie effective chez 34 receveurs pédiatriques de greffe d’organes solides traités par tacrolimus et mycophénolate. Les tests proposés dans ce travail sont adaptés au milieu pédiatrique et à une réalisation en temps réel. La quantification du CD25 parmi les CD4 activés par l’OKT3 permet de distinguer deux groupes de patients selon leur degré d’immunosuppression. L’âge médian est plus bas et la concentration plasmatique médiane en MPA plus élevée dans le groupe de patients plus fortement immunosupprimés. L’étude des paramètres immunologiques pouvant influencer la réponse (sécrétion des interleukines, proportion des sous-populations lymphocytaires CD4, CD8, T naïfs et Trég) ainsi que l’étude du pouvoir de restauration de la fonction lymphocytaire par l’Il-2, la guanosine ou la xanthosine, ne permettent pas de mieux comprendre les variabilités interindividuelles observées. Ces résultats devront être confirmés sur une cohorte plus grande de patients afin de juger de leur intérêt en pratique clinique.

Le processus d’attribution rénale québécois défavorise-t-il les patients en attente d’une greffe combinée rein-pancréas?

Étude de cas / Case study

Facteurs de risque d’insuffisance rénale chronique chez les greffés cardiaques : du phénotype aux tests pharmacogénomiques

L’insuffisance rénale chronique (IRC) est un problème majeur fréquemment rencontré chez les greffés cardiaques. Les inhibiteurs de la calcineurine, pierre angulaire de l’immunosuppression en transplantation d’organes solides, sont considérés comme une des principales causes de dysfonction rénale postgreffe. Plusieurs autres éléments tels que les caractéristiques démographiques, cliniques et génétiques du receveur contribuent également au phénomène, mais il demeure plutôt difficile de déterminer quels sont les patients les plus à risque de développer une IRC après la transplantation. Ainsi, la découverte de nouveaux marqueurs génétiques de dysfonction rénale pourrait un jour mener à l’individualisation de la thérapie immunosuppressive selon le profil génétique de chaque patient. Or, on ne connaît pas les opinions des greffés à l’égard des tests pharmacogénomiques et l’on ne sait pas si celles-ci diffèrent des opinions exprimées par les individus en bonne santé. Cette thèse de doctorat a donc pour objectifs : 1- De décrire l’évolution de la fonction rénale à très long terme après la transplantation et d’identifier les marqueurs démographiques et phénotypiques associés à l’IRC postgreffe cardiaque; 2- D’identifier les marqueurs génétiques associés à la néphrotoxicité induite par les inhibiteurs de la calcineurine; 3- D’évaluer et de comparer les attitudes des patients et des individus en bonne santé par rapport à l’intégration clinique potentielle des marqueurs pharmacogénomiques. Trois projets ont été réalisés pour répondre à ces questions. Le premier repose sur une analyse rétrospective de l’évolution de la fonction rénale chez les patients greffés au sein de notre établissement entre 1983 et 2008. Nous y avons découvert que le déclin de la fonction rénale se poursuit jusqu’à 20 ans après la transplantation cardiaque et que les facteurs de risque d’IRC incluent entre autres l’âge avancé, le sexe féminin, la dysfonction rénale prégreffe, l’hypertension, l’hyperglycémie et l’utilisation de la prednisone. Le deuxième projet est une étude pharmacogénomique s’intéressant aux déterminants génétiques de la néphrotoxicité induite par les inhibiteurs de la calcineurine. Elle nous a permis d’illustrer pour la première fois qu’un polymorphisme génétique lié à PRKCB (gène codant pour la protéine kinase C-β) est associé avec la fonction rénale des patients greffés cardiaques, alors que cela n’est probablement pas le cas pour les polymorphismes de TGFB1 (gène codant pour le transforming growth factor-β1). La troisième section de cette thèse rapporte les résultats d’un questionnaire dont le but était de comparer les attitudes envers les tests pharmacogénomiques parmi un groupe de personnes en bonne santé, de patients greffés cardiaques et de patients souffrant d’insuffisance cardiaque. Cette étude a démontré que, bien que l’enthousiasme pour la pharmacogénomique soit partagé par tous ces individus, les craintes liées à la confidentialité et aux répercussions potentielles sur l’emploi et les assurances sont plus prononcées chez les personnes en bonne santé. En résumé, les travaux issus de cette thèse ont révélé que l’identification précoce des patients greffés cardiaques les plus susceptibles de présenter une détérioration de la fonction rénale ainsi que l’adoption d’une approche thérapeutique individualisée reposant notamment sur les applications cliniques de la pharmacogénomique pourraient éventuellement permettre de freiner cette complication postgreffe.

Analyse des enjeux éthiques attribuables au don d’organes après décès cardiocirculatoire selon l’approche bioéthique par principes

Travail dirigé présenté à la Faculté des sciences infirmières en vue de l'obtention du grade de M. Sc. en Sciences Infirmières option infirmière clinicienne

Portée et limites de l'encadrement juridique de la xénotransplantation : étude de droit comparé

"Mémoire présenté à la Faculté des études supérieures en vue de l'obtention du grade de Maître en droit (LL.M.)"

La transplantation d’hépatocytes chez le rat Long Evans Cinnamon, modèle animal de la maladie de Wilson

La maladie de Wilson est une maladie héréditaire due à un déficit du transporteur du cuivre, l’ATP7B. Cette maladie se présente sous forme d’insuffisance hépatique aiguë ou chronique, pour lesquels le traitement médical actuel consiste en l’administration d’agents chélateurs, ce qui ne résulte cependant pas en une guérison complète de la maladie. La transplantation orthotopique du foie est le seul traitement définitif actuellement, avec tous les désavantages qu’elle comporte. Un traitement alternatif à cette option est donc souhaitable. Cette étude porte sur la faisabilité de la transplantation d’hépatocytes chez le modèle animal de la maladie de Wilson, le rat Long Evans Cinnamon (LEC), avec pour buts d’en déterminer la sécurité et l’efficacité tant sur le plan clinique (amélioration de la survie, prévention de l’hépatite) que pathologique. Douze rats LEC ont reçu une injection intrasplénique de 2,6 x 105 – 3,6 x 107 hépatocytes prélevés chez des rats donneurs de souche LE. Ils ont été suivis durant 6 mois puis sacrifiés. Ils ont ensuite été comparés à un groupe contrôle de douze autres rats LEC. Aucune différence significative n’a été notée au niveau du poids, du bilan hépatique et des concentrations de cuivre biliaire et hépatique. Cependant, une amélioration de l’activité oxydase de la céruloplasmine post-transplantation a été démontrée chez le groupe de rats transplantés (49,6 ± 31,5 versus 8,9 ± 11,7). Les rats transplantés ont aussi eu une amélioration sur tous les critères histologiques étudiés. Enfin, l’ARNm de l’atp7b a été retrouvé chez 58% des rats transplantés avec un taux d’expression de 11,9% ± 13,6 par rapport à un rat LE normal. L’immunohistochimie a quant à elle démontré la présence de l’atp7b chez tous les rats transplantés. Les résultats obtenus sont considérés favorables à ce traitement alternatif, et indiquent que la transplantation d’hépatocytes est une technique sécuritaire qui peut contribuer à renverser le processus pathologique en cours dans la maladie de Wilson.

Score PELOD : indice précoce de mortalité pédiatrique des transplantations hépatiques pour hépatite fulminante

La transplantation hépatique est le seul traitement définitif des enfants ayant une hépatite fulminante sans résolution spontanée. L’évolution de cette maladie dans la population pédiatrique diffère de celle adulte, particulièrement en regard de l’encéphalopathie. Pour définir les indications de transplantation hépatique, plusieurs indicateurs précoces de pronostic furent étudiés chez les adultes. Ces indicateurs n’ont pu être transposés à la population pédiatrique. Objectif primaire : Déterminer les marqueurs de risque de mortalité des enfants recevant une transplantation hépatique pour une hépatite fulminante, se définissant par une insuffisance hépatique sévère sans antécédent au cours des huit semaines précédentes. Méthode : Il s’agit d’une étude rétrospective incluant tous les enfants ayant reçu une transplantation hépatique pour une hépatite fulminante à l’hôpital Sainte-Justine entre 1985 et 2005. Le score PELOD (Pediatric Logistic Organ Dysfunction) est une mesure de sévérité clinique d’un enfant aux soins intensifs. Il fut calculé à l’admission et avant la transplantation hépatique. Résultats : Quatorze enfants (cinq mois à seize ans) reçurent une transplantation hépatique pour une hépatite fulminante. Neuf enfants (64%) survécurent et cinq (36%) décédèrent. L’utilisation de la ventilation mécanique fut associée à un mauvais pronostic (p = 0,027). Entre l’admission et la transplantation hépatique, 88% des enfants ayant eu une variation du score PELOD inférieure à cinq survécurent. Tous ceux ayant eu une variation supérieure à cinq décédèrent. (p = 0,027) Conclusion : La variation du score PELOD pourrait aider à définir un indicateur précoce de l’évolution d’un enfant après une transplantation hépatique pour une hépatite fulminante.

Don d'organes et groupes ethniques à Montréal : Le rôle des infirmières dans un contexte de décès neurologique.

Travail dirigé présenté à la Faculté des sciences infirmières en vue de l'obtention du grade de maîtrise en sciences infirmières option expertise-conseil en soins infirmiers

Perceptions de néphrologues transplanteurs et référents face à la quantification du risque immunologique global en transplantation rénale

Problématique : La pénurie d’organes qui sévit actuellement en transplantation rénale incite les chercheurs et les équipes de transplantation à trouver de nouveaux moyens afin d’en améliorer l’efficacité. Le Groupe de recherche transdisciplinaire sur les prédicteurs du risque immunologique du FRSQ travaille actuellement à mettre en place de nouveaux outils facilitant la quantification du risque immunologique global (RIG) de rejet de chaque receveur en attente d’une transplantation rénale. Le calcul du RIG s’effectuerait en fonction de facteurs scientifiques et quantifiables, soit le biologique, l’immunologique, le clinique et le psychosocial. La détermination précise du RIG pourrait faciliter la personnalisation du traitement immunosuppresseur, mais risquerait aussi d’entraîner des changements à l’actuelle méthode de sélection des patients en vue d’une transplantation. Cette sélection se baserait alors sur des critères quantifiables et scientifiques. L’utilisation de cette méthode de sélection possède plusieurs avantages, dont celui d’améliorer l’efficacité de la transplantation et de personnaliser la thérapie immunosuppressive. Malgré tout, cette approche soulève plusieurs questionnements éthiques à explorer chez les différents intervenants œuvrant en transplantation rénale quant à sa bonne utilisation. Buts de l’étude : Cette recherche vise à étudier les perceptions de néphrologues transplanteurs et référents de la province de Québec face à l’utilisation d’une méthode de sélection des patients basée sur des critères scientifiques et quantifiables issus de la médecine personnalisée. Les résultats pourront contribuer à déterminer la bonne utilisation de cette méthode et à étudier le lien de plus en plus fort entre science et médecine. Méthodes : Des entretiens semi-dirigés combinant l’emploi de courtes vignettes cliniques ont été effectués auprès de 22 néphrologues québécois (transplanteurs et référents) entre juin 2007 à juillet 2008. Le contenu des entretiens fut analysé qualitativement selon la méthode d’analyse de Miles et Huberman. Résultats : Les résultats démontrent une acceptation généralisée de cette approche. La connaissance du RIG pour chaque patient peut améliorer le traitement et la prise en charge post-greffe. Son efficacité serait supérieure à la méthode actuelle. Par contre, la possible exclusion de patients pose un important problème éthique. Cette nouvelle approche doit toutefois être validée scientifiquement et accorder une place au jugement clinique. Conclusions : La médecine personnalisée en transplantation devrait viser le meilleur intérêt du patient. Malgré l’utilisation de données scientifiques et quantifiables dans le calcul du RIG, le jugement clinique doit demeurer en place afin d’aider le médecin à prendre une décision fondée sur les données médicales, son expertise et sa connaissance du patient. Une réflexion éthique approfondie s’avère nécessaire quant à l’exclusion possible de patients et à la résolution de la tension entre l’équité et l’efficacité en transplantation rénale.

Impact de l’évolution du statut nutritionnel durant l’attente d’une transplantation pulmonaire sur la mortalité postopératoire

Cette étude vise à évaluer l’impact de l’état nutritionnel et de son évolution durant l’attente d’une transplantation pulmonaire sur la mortalité et la morbidité postopératoire. Nous avons examiné les 209 dossiers de patients greffés pulmonaires au Programme de Transplantation Pulmonaire du CHUM entre 2000 et 2007 et regardé la mortalité et les complications post-transplantation en fonction de l’IMC, des apports protéino-énergétiques, de certains paramètres biochimiques et selon l’évolution pondérale durant la période d’attente. Les résultats montrent que la mortalité augmente en fonction de l’augmentation des strates d’IMC avec un risque relatif de décès au cours du séjour hospitalier de 3,31 (IC95% 1,19-9,26) pour un IMC 25-29,9 et de 8,83 (IC95% 2,98-26,18) pour un IMC ≥ 30 avec une issue postopératoire plus sombre en terme de complications chirurgicales (p=0,003), de durée de séjour aux soins intensifs (p=0,031) et de durée de séjour à l’hôpital (p<0,001) chez les patients avec IMC ≥ 30 comparativement aux patients de poids normal. Les patients ayant présenté une évolution inadéquate de l’IMC durant la période d’attente ont connu une durée de séjour hospitalier prolongée (p=0,015). Ceux dont les apports nutritionnels étaient sous-optimaux en pré-greffe ont aussi connu une durée de séjour hospitalier prolongée (p=0,002) et davantage de complications infectieuses (p=0,038), digestives (p=0,003) et chirurgicales (p=0,029) mais sans impact détectable sur la mortalité. Nos résultats suggèrent que l’obésité et l’embonpoint ainsi qu’une évolution inadéquate de l’IMC durant la période d’attente de même que des apports protéino-énergétiques sous-optimaux affectent négativement l’issue d’une transplantation pulmonaire.

La transplantation rénale : entre l'attente et la réalisation : parcours d'adaptation psychologique et sociale selon la perspective des individus greffés

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Effets à long terme de la transplantation hépatocytaire sur la carcinogenèse hépatique chez le rat Long-Evans Cinnamon /

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Impact clinique et économique de la transplantation cornéenne lamellaire postérieure

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal