Cardiologie nucléaire du 21ième siècle : nouveautés et réalités

Les maladies cardio-vasculaires demeurent une cause majeure de mortalité et morbidité dans les sociétés développées. La recherche de déterminants prédictifs d’évènements vasculaires représente toujours un enjeu d’actualité face aux coûts croissants des dépenses reliées aux soins médicaux et à l’élargissement des populations concernées, notamment face à l’occidentalisation des pays émergeants comme l’Inde, le Brésil et la Chine. La cardiologie nucléaire occupe depuis trente ans, une place essentielle dans l’arsenal des méthodes diagnostiques et pronostiques des cardiopathies. De plus, de nouvelles percées permettront de dépister d’une façon plus précoce et précise, la maladie athérosclérotique cardiaque et périphérique chez les populations atteintes ainsi qu’en prévention primaire. Nous présenterons dans cette thèse, deux approches nouvelles de la cardiologie nucléaire. La dysfonction endothéliale est considérée comme le signal pathologique le plus précoce de l’athérosclérose. Les facteurs de risques cardiovasculaires traditionnels atteignent la fonction endothéliale et peuvent initier le processus d’athérosclérose même en l’absence de lésion endothéliale physique. La quantification de la fonction endothéliale coronarienne comporte donc un intérêt certain comme biomarqueur précoce de la maladie coronarienne. La pléthysmographie isotopique, méthodologie développée lors de ce cycle d’étude, permet de quantifier la fonction endothéliale périphérique, cette dernière étant corrélée à la fonction endothéliale coronarienne. Cette méthodologie est démontrée dans le premier manuscrit (Harel et. al., Physiol Meas., 2007). L’utilisation d’un radiomarquage des érythrocytes permet la mesure du flot artériel au niveau du membre supérieur pendant la réalisation d’une hyperémie réactive locale. Cette nouvelle procédure a été validée en comparaison à la pléthysmographie par jauge de contrainte sur une cohorte de 26 patients. Elle a démontré une excellente reproductibilité (coefficient de corrélation intra-classe = 0.89). De plus, la mesure du flot artérielle pendant la réaction hyperémique corrélait avec les mesure réalisées par la méthode de référence (r=0.87). Le deuxième manuscrit expose les bases de la spectroscopie infrarouge comme méthodologie de mesure du flot artériel et quantification de la réaction hyperémique (Harel et. al., Physiol Meas., 2008). Cette étude utilisa un protocole de triples mesures simultanées à l’aide de la pléthysmographie par jauge de contrainte, radio-isotopique et par spectroscopie infrarouge. La technique par spectroscopie fut démontrée précise et reproductible quant à la mesure des flots artériels au niveau de l’avant-bras. Cette nouvelle procédure a présenté des avantages indéniables quant à la diminution d’artéfact et à sa facilité d’utilisation. Le second volet de ma thèse porte sur l’analyse du synchronisme de contraction cardiaque. En effet, plus de 30% des patients recevant une thérapie de resynchronisation ne démontre pas d’amélioration clinique. De plus, ce taux de non-réponse est encore plus élevé lors de l’utilisation de critères morphologiques de réponse à la resynchronisation (réduction du volume télésystolique). Il existe donc un besoin urgent de développer une méthodologie de mesure fiable et précise de la dynamique cardiaque. Le troisième manuscrit expose les bases d’une nouvelle technique radio-isotopique permettant la quantification de la fraction d’éjection du ventricule gauche (Harel et. al. J Nucl Cardiol., 2007). L’étude portant sur 202 patients a démontré une excellente corrélation (r=0.84) avec la méthode de référence (ventriculographie planaire). La comparaison avec le logiciel QBS (Cedar-Sinai) démontrait un écart type du biais inférieur (7.44% vs 9.36%). De plus, le biais dans la mesure ne démontrait pas de corrélation avec la magnitude du paramètre pour notre méthodologie, contrairement au logiciel alterne. Le quatrième manuscrit portait sur la quantification de l’asynchronisme intra-ventriculaire gauche (Harel et. al. J Nucl Cardiol, 2008). Un nouveau paramètre tridimensionnel (CHI: contraction homogeneity index) (médiane 73.8% ; IQ 58.7% - 84.9%) permis d’intégrer les composantes d’amplitude et du synchronisme de la contraction ventriculaire. La validation de ce paramètre fut effectuée par comparaison avec la déviation standard de l’histogramme de phase (SDΦ) (médiane 28.2º ; IQ 17.5º - 46.8º) obtenu par la ventriculographie planaire lors d’une étude portant sur 235 patients. Ces quatre manuscrits, déjà publiés dans la littérature scientifique spécialisée, résument une fraction des travaux de recherche que nous avons effectués durant les trois dernières années. Ces travaux s’inscrivent dans deux axes majeurs de développement de la cardiologie du 21ième siècle.

An fMRI study of emotional episodic memory in schizophrenia : effects of diagnosis and sex

La schizophrénie est une psychopathologie largement hétérogène caractérisée entre autres par d’importantes défaillances dans le fonctionnement cognitif et émotionnel. En effet, par rapport à la population générale, forte proportion de ces individus présentent une mémoire déficitaire pour les événements émotionnels. À ce jour, le peu d’études qui se sont penchées sur la mémoire émotionnelle épisodique dans la schizophrénie, ont uniquement mis l’emphase sur l'effet de la valence des stimuli (c’est-à-dire le caractère agréable ou désagréable du stimulus). Toutefois, aucune n’a investigué spécifiquement l’intensité de la réaction aux stimuli (c’est-à-dire une faible par rapport à une forte réaction) malgré quantité de preuves faisant montre, dans la population générale, de différents processus de mémoire émotionnelle pour des stimuli suscitant une forte réaction par rapport à ceux évoquant une faible réponse. Ce manque est d’autant plus flagrant étant donné le nombre d’études ayant rapporté un traitement et un encodage atypiques des émotions spécifiquement au niveau de l’intensité de la réponse subjective chez des patients atteints de schizophrénie. Autre fait important, il est étonnant de constater l’absence de recherches sur les différences de sexe dans la mémoire émotionnelle étant donné l’ensemble des divergences entre hommes et femmes atteints de schizophrénie au niveau de la prévalence, de l’âge de diagnostic, de la manifestation clinique, de l’évolution de la maladie, de la réponse au traitement et des structures cérébrales. Pour pallier à ces lacunes, ce mémoire a évalué : (1) l’effet de la valence des stimuli et de l'intensité de la réaction émotionnelle au niveau des fonctions cérébrales correspondant à la mémoire émotionnelle chez des patients atteints de schizophrénie comparativement à des participants sains; et (2) les possibles différences de sexe dans les processus cérébraux impliqués dans la mémoire émotionnelle chez des patients atteints de schizophrénie par rapport à des volontaires sains. Ainsi, la première étude a comparé les activations cérébrales de patients atteints de schizophrénie par rapport à des participants sains au cours d’une tâche de mémoire émotionnelle dont les stimuli variaient à la fois au niveau de la valence et de l'intensité de la réaction subjective. 37 patients atteints de schizophrénie ainsi que 37 participants en bonne santé ont effectué cette tâche de mémoire émotionnelle lors d’une session d’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf). Pour toutes les conditions étudiées (images négatives, positives, de faible et de forte intensité), le groupe atteint de schizophrénie a performé significativement moins bien que les volontaires sains. Comparativement aux sujets sains, ils ont montré moins d’activations cérébrales dans les régions limbiques et préfrontales lors de la reconnaissance des images négatives, mais ont présenté un patron d'activations similaire à celui des participants sains lors de la reconnaissance des images chargées positivement (activations observées dans le cervelet, le cortex temporal et préfrontal). Enfin, indépendamment de la valence des stimuli, les deux groupes ont démontré une augmentation des activations cérébrales pour les images de forte intensité par rapport à celles de plus faible intensité. La seconde étude a quant à elle exploré les différences de sexe potentielles au niveau des activations cérébrales associées à la mémoire émotionnelle dans la schizophrénie et dans la population en général. Nous avons comparé 41 patients atteints de schizophrénie (20 femmes) à 41 participants en bonne santé (19 femmes) alors qu’ils effectuaient la même tâche de mémoire émotionnelle mentionnée plus haut. Or, pour cette étude, nous nous sommes concentrés sur les conditions suivantes : la reconnaissance d’images positives, négatives et neutres. Nous n'avons pas observé de différences entre les hommes et les femmes au niveau des performances à la tâche de mémoire pour aucune des conditions. En ce qui a trait aux données de neuroimagerie, comparativement aux femmes en bonne santé, celles atteintes de schizophrénie ont montré une diminution des activations cérébrales dans les régions corticales du système limbique (p. ex. cortex cingulaire moyen) et dans les régions sous-corticales (p. ex. amygdale) lors de la reconnaissance d'images négatives. Pour ce qui est de la condition positive, elles ont présenté, comparativement au groupe de femmes saines, des diminutions d’activations spécifiquement dans le cervelet ainsi que dans le gyrus frontal inférieur et moyen. Les hommes atteints de schizophrénie, eux, ont montré une augmentation d’activations par rapport aux hommes sains dans le gyrus préfrontal médian lors de la reconnaissance des stimuli négatifs ; ainsi que dans les régions pariétales, temporales et limbiques lors de la reconnaissance des stimuli positifs. Dans un autre ordre d’idées, notre analyse corrélationnelle a mis en évidence, chez les femmes, un lien significatif entre l’activité cérébrale et les symptômes au cours de la mémoire des stimuli positifs, alors que chez les hommes atteints schizophrénie, ce lien a été observé au cours de la mémoire des stimuli négatifs. Bref, l’ensemble de nos résultats suggère, chez les patients atteints de schizophrénie, un fonctionnement cérébral atypique spécifiquement lors de la reconnaissance d’images négatives, mais un fonctionnement intact lors de la reconnaissance de stimuli positifs. De plus, nous avons mis en évidence la présence de différences de sexe dans les activations cérébrales associées à la mémoire épisodique émotionnelle soulignant ainsi l'importance d’étudier séparément les hommes et les femmes atteints de schizophrénie dans le cadre de recherches sur les plans cognitif et émotionnel.

Signification de l’expérience de la phase palliative du cancer, pour des personnes atteintes et leurs familles des Baléares, alors que le pronostic leur est connu

Le cancer est considéré comme l’une des principales causes de morbidité et de mortalité et, en Espagne, représente à lui seul 25% du taux de mortalité globale. Lorsqu’une personne et sa famille font l’expérience de traverser la phase avancée du cancer, celles-ci vivent un grand choc émotionnel où les souffrances physique, psychique et spirituelle peuvent être présentes. L’information donnée par les professionnels de la santé aux membres de la famille, incluant la personne atteinte, en ce qui concerne le diagnostic et le pronostic du cancer est maintenant plus fréquente dans le contexte méditerranéen. Il n'est pas clair, toutefois, comment cette nouvelle approche est vécue par les familles. C’est pourquoi, le but de cette recherche qualitative de type phénoménologique est d’explorer la signification de l’expérience de familles dont l’un des membres est atteint d’un cancer terminal, alors que tous connaissent le pronostic de la maladie. Les résultats obtenus reposent sur l’analyse en profondeur d’entrevues réalisées auprès de quatre couples. L’analyse des données, à l’aide de la méthode phénoménologique de Giorgi (1997), fait émerger deux thèmes centraux caractérisant la signification de cette expérience de la phase palliative de cancer, alors que l’information sur le mauvais pronostic est connue tant par la personne atteinte que sa famille. Le premier thème central est celui de vivre intensément la perte de la vie rêvée et comporte le vécu suite au choc du pronostic fatal, le fait de vivre constamment des sentiments et des émotions liés à différentes pertes telles que la tristesse, la frustration, l’inquiétude et l’incertitude, et l’espoir de ne pas souffrir. Le deuxième thème central qui ressort est le développement de stratégies par les couples participants afin de rendre leur vie plus supportable. Ces stratégies sont les suivantes : accueillir l’information et le soutien professionnel, retrouver une certaine normalité dans la vie quotidienne, profiter de la vie, recevoir l’aide de la famille et des amis, maintenir une communication cognitive et instrumentale ouverte, se protéger au niveau émotionnel et envisager l’avenir sans la personne aimée. Tous ces éléments, dans le contexte individuel de vie de chaque famille transforment chacun de ces vécus en une expérience unique qui doit être comprise et respectée comme telle par tous les professionnels de la santé impliqués. Les connaissances développées par cette recherche permettront aux infirmières de mieux comprendre l’expérience de la phase palliative du cancer pour des couples dont le diagnostic et le pronostic fatal sont connus par tous, ceci afin d’améliorer leur qualité des soins. Afin de poursuivre le développement du savoir infirmier, il est recommandé de poursuivre des études afin d’explorer plus en profondeur la communication au sein des couples.

Les maux de ventre des enfants haïtiens de Montréal : entre la recomposition culturelle et la souffrance familiale

Le mal de ventre chez les enfants est un lieu de métissage et de créolisation traversé par des dimensions sociales et culturelles. Il est construit collectivement au sein des familles nucléaires avec leurs parcours migratoires et leurs souffrances. Par le biais d’entretiens menés auprès de familles haïtiennes vivant à Montréal, nous documentons les trajectoires de ces douleurs, dans lesquelles les perceptions, les explications et les moyens mis en œuvre pour les soulager interagissent d’une manière dynamique. En général, les enfants perçoivent leurs maux de ventre comme une expérience insaisissable, diffuse et ayant un impact sur leur vie sociale, tout en étant tolérés par les enfants et par les mères. Ces familles n’ont pas reçu de diagnostic médical et elles attribuent à ces maux des explications provisoires en constante recomposition. En général, elles ont recours à différentes méthodes de prise en charge des maux de ventre. L’espace familial, les activités réalisées au sein des églises et la médecine officielle sont des espaces thérapeutiques privilégiés.

La performance diagnostique des marqueurs tumoraux messagers dans le diagnostic et le suivi du cancer du sein

Selon plusieurs évidences, la présence de cellules tumorales occultes dans la circulation sanguine aux premières étapes du cancer du sein pourrait être à l’origine des lésions métastasiques. Plusieurs études de recherche ont montré que l’utilisation de la RT-PCR en temps réel pour la détection des cellules tumorales circulantes CTC offre la meilleure sensibilité dans la quantification des marqueurs tumoraux. Présentement de routine, le suivi du cancer du sein est réalisé par le dosage immunologique des marqueurs sériques CA15-3 et CEA. Cependant, la faible sensibilité de ces marqueurs aux stades précoces de la maladie et leur manque de spécificité tissulaire ne permet pas leur utilisation pour le diagnostic et le pronostic du cancer du sein. Le diagnostic de la maladie est plutôt basé sur l’analyse d’une biopsie de la tumeur ou des ganglions lymphatiques, des méthodes invasives, coûteuses et peu adaptées pour un suivi de routine dans l’évaluation du risque de rechute et de la réponse au traitement. Malgré les études, la détection de ces cellules dans les laboratoires hospitaliers est rare. Nous avons envisagé de mettre en place un nouveau test RT-PCR pour la détection de cellules malignes du cancer du sein dans la circulation. La spécificité et la sensibilité de plusieurs marqueurs potentiels ont été comparées. Le but ultime de ce projet est d’offrir la détection d’un ou d’une combinaison de ces marqueurs de routine aux patientes. Nos résultats montrent une corrélation positive entre l’expression des ARNm des marqueurs CK19 et de HER2 avec les données cliniques des patientes. De plus, la sensibilité et la spécificité des tests RT-PCR sont comparables à la littérature récente. Finalement, la comparaison de notre test avec le dosage immunologique des marqueurs tumoraux sériques CA15.3 et CEA a montré que la détection de la CK19 et de HER2 par RT-PCR est plus sensible chez les patientes de cancer du sein métastatique.

Evaluating DNA damage response (DDR) activation in human prostate cancer

Introduction: Au Canada, le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez les hommes et le plus mortel après les cancers du poumon et du côlon. Il y a place à optimiser le traitement du cancer de la prostate de manière à mettre en œuvre une médecine personnalisée qui s’adapte aux caractéristiques de la maladie de chaque patient de façon individuelle. Dans ce mémoire, nous avons évalué la réponse aux dommages de l’ADN (RDA) comme biomarqueur potentiel du cancer de la prostate. Les lésions potentiellement oncogènes de l'ADN déclenche une cascade de signalisation favorisant la réparation de l'ADN et l’activation des points de contrôle du cycle cellulaire pour préserver l’intégrité du génome. La RDA est un mécanisme central de suppression tumorale chez l’homme. La RDA joue un rôle important dans l’arrêt de la prolifération des cellules dont les génomes sont compromis, et donc, prévient la progression du cancer en agissant comme une barrière. Cette réponse cellulaire détermine également comment les cellules normales et cancéreuses réagissent aux agents utilisés pour endommager l'ADN lors du traitement du cancer comme la radiothérapie ou la chimiothérapie, en plus la présence d,un certain niveau de RDA dans les cellules du cancer de la prostate peuvent également influer sur l'issue de ces traitements. L’activation des signaux de la RDA peut agir comme un frein au cancer dans plusieurs lésions pré-néoplasiques de l'homme, y compris le cancer de la prostate. Il a été démontré que la RDA est augmentée dans les cellules de néoplasie intra- épithéliale (PIN) comparativement aux cellules prostatiques normales. Toutefois, le devient de la RDA entre le PIN et l’adénocarcinome est encore mal documenté et aucune corrélation n'a été réalisée avec les données cliniques des patients. Notre hypothèse est que les niveaux d’activation de la RDA seront variables selon les différents grades et agressivité du cancer de la prostate. Ces niveaux pourront être corrélés et possiblement prédire les réponses cliniques aux traitements des patients et aider à définir une stratégie plus efficace et de nouveaux biomarqueurs pour prédire les résultats du traitement et personnaliser les traitements en conséquence. Nos objectifs sont de caractériser l'activation de la RDA dans le carcinome de la prostate et corréler ses données avec les résultats cliniques. Méthodes : Nous avons utilisé des micro-étalages de tissus (tissue microarrays- TMAs) de 300 patients ayant subi une prostatectomie radicale pour un cancer de la prostate et déterminé le niveau d’expression de protéines de RDA dans le compartiment stromal et épithélial des tissus normaux et cancéreux. Les niveaux d’expression de 53BP1, p-H2AX, p65 et p-CHK2 ont été quantifiés par immunofluorescence (IF) et par un logiciel automatisé. Ces marqueurs de RDA ont d’abord été validés sur des TMAs-cellule constitués de cellules de fibroblastes normales ou irradiées (pour induire une activation du RDA). Les données ont été quantifiées à l'aide de couches binaires couramment utilisées pour classer les pixels d'une image pour que l’analyse se fasse de manière indépendante permettant la détection de plusieurs régions morphologiques tels que le noyau, l'épithélium et le stroma. Des opérations arithmétiques ont ensuite été réalisées pour obtenir des valeurs correspondant à l'activation de la RDA qui ont ensuite été corrélées à la récidive biochimique et l'apparition de métastases osseuses. Résultats : De faibles niveaux d'expression de la protéine p65 dans le compartiment nucléaire épithélial du tissu normal de la prostate sont associés à un faible risque de récidive biochimique. Par ailleurs, nous avons aussi observé que de faibles niveaux d'expression de la protéine 53BP1 dans le compartiment nucléaire épithéliale du tissu prostatique normal et cancéreux ont été associés à une plus faible incidence de métastases osseuses. Conclusion: Ces résultats confirment que p65 a une valeur pronostique chez les patients présentant un adénocarcinome de la prostate. Ces résultats suggèrent également que le marqueur 53BP1 peut aussi avoir une valeur pronostique chez les patients avec le cancer de la prostate. La validation d'autres marqueurs de RDA pourront également être corrélés aux résultats cliniques. De plus, avec un suivi des patients plus long, il se peut que ces résultats se traduisent par une corrélation avec la survie. Les niveaux d'activité de la RDA pourront éventuellement être utilisés en clinique dans le cadre du profil du patient comme le sont actuellement l’antigène prostatique spécifique (APS) ou le Gleason afin de personnaliser le traitement.

Homéostasie des histones en réponse au dommage à l’ADN et étude d’inhibiteurs de désacétylases d’importance clinique

La chromatine possède une plasticité complexe et essentielle pour répondre à différents mécanismes cellulaires fondamentaux tels la réplication, la transcription et la réparation de l’ADN. Les histones sont les constituants essentiels de la formation des nucléosomes qui assurent le bon fonctionnement cellulaire d’où l’intérêt de cette thèse d’y porter une attention particulière. Un dysfonctionnement de la chromatine est souvent associé à l’émergence du cancer. Le chapitre II de cette thèse focalise sur la répression transcriptionnelle des gènes d’histones par le complexe HIR (HIstone gene Repressor) en réponse au dommage à l'ADN chez Saccharomyces cerevisiae. Lors de dommage à l’ADN en début de phase S, les kinases du point de contrôle Mec1, Tel1 et Rad53 s’assurent de bloquer les origines tardives de réplication pour limiter le nombre de collisions potentiellement mutagéniques ou cytotoxiques entre les ADN polymérases et les lésions persistantes dans l'ADN. Lorsque la synthèse totale d’ADN est soudainement ralentie par le point de contrôle, l’accumulation d'un excès d'histones nouvellement synthétisées est néfaste pour les cellules car les histones libres se lient de manière non-spécifique aux acides nucléiques. L'un des mécanismes mis en place afin de minimiser la quantité d’histones libres consiste à réprimer la transcription des gènes d'histones lors d'une chute rapide de la synthèse d'ADN, mais les bases moléculaires de ce mécanisme étaient très mal connues. Notre étude sur la répression des gènes d’histones en réponse aux agents génotoxiques nous a permis d’identifier que les kinases du point de contrôle jouent un rôle dans la répression des gènes d’histones. Avant le début de mon projet, il était déjà connu que le complexe HIR est requis pour la répression des gènes d’histones en phase G1, G2/M et lors de dommage à l’ADN en phase S. Par contre, la régulation du complexe HIR en réponse au dommage à l'ADN n'était pas connue. Nous avons démontré par des essais de spectrométrie de masse (SM) que Rad53 régule le complexe HIR en phosphorylant directement une de ses sous-unités, Hpc2, à de multiples résidus in vivo et in vitro. La phosphorylation d’Hpc2 est essentielle pour le recrutement aux promoteurs de gènes d’histones du complexe RSC (Remodels the Structure of Chromatin) dont la présence sur les promoteurs des gènes d'histones corrèle avec leur répression. De plus, nous avons mis à jour un nouveau mécanisme de régulation du complexe HIR durant la progression normale à travers le cycle cellulaire ainsi qu'en réponse aux agents génotoxiques. En effet, durant le cycle cellulaire normal, la protéine Hpc2 est très instable durant la transition G1/S afin de permettre la transcription des gènes d’histones et la production d'un pool d'histones néo-synthétisées juste avant l'initiation de la réplication de l’ADN. Toutefois, Hpc2 n'est instable que pour une brève période de temps durant la phase S. Ces résultats suggèrent qu'Hpc2 est une protéine clef pour la régulation de l'activité du complexe HIR et la répression des gènes d’histones lors du cycle cellulaire normal ainsi qu'en réponse au dommage à l’ADN. Dans le but de poursuivre notre étude sur la régulation des histones, le chapitre III de ma thèse concerne l’analyse globale de l’acétylation des histones induite par les inhibiteurs d’histone désacétylases (HDACi) dans les cellules normales et cancéreuses. Les histones désacétylases (HDACs) sont les enzymes qui enlèvent l’acétylation sur les lysines des histones. Dans plusieurs types de cancers, les HDACs contribuent à l’oncogenèse par leur fusion aberrante avec des complexes protéiques oncogéniques. Les perturbations causées mènent souvent à un état silencieux anormal des suppresseurs de tumeurs. Les HDACs sont donc une cible de choix dans le traitement des cancers engendrés par ces protéines de fusion. Notre étude de l’effet sur l’acétylation des histones de deux inhibiteurs d'HDACs de relevance clinique, le vorinostat (SAHA) et l’entinostat (MS-275), a permis de démontrer une augmentation élevée de l’acétylation globale des histones H3 et H4, contrairement à H2A et H2B, et ce, autant chez les cellules normales que cancéreuses. Notre quantification en SM de l'acétylation des histones a révélé de façon inattendue que la stœchiométrie d'acétylation sur la lysine 56 de l’histone H3 (H3K56Ac) est de seulement 0,03% et, de manière surprenante, cette stœchiométrie n'augmente pas dans des cellules traitées avec différents HDACi. Plusieurs études de H3K56Ac chez l’humain présentes dans la littérature ont rapporté des résultats irréconciliables. Qui plus est, H3K56Ac était considéré comme un biomarqueur potentiel dans le diagnostic et pronostic de plusieurs types de cancers. C’est pourquoi nous avons porté notre attention sur la spécificité des anticorps utilisés et avons déterminé qu’une grande majorité d’anticorps utilisés dans la littérature reconnaissent d’autres sites d'acétylation de l’histone H3, notamment H3K9Ac dont la stœchiométrie d'acétylation in vivo est beaucoup plus élevée que celle d'H3K56Ac. De plus, le chapitre IV fait suite à notre étude sur l’acétylation des histones et consiste en un rapport spécial de recherche décrivant la fonction de H3K56Ac chez la levure et l’homme et comporte également une évaluation d’un anticorps supposément spécifique d'H3K56Ac en tant qu'outil diagnostic du cancer chez l’humain.

Transmission dynamics and tuberculosis control among HIV/AIDS patients

Introduction: Les efforts globaux pour contrôler la tuberculose sont présentement restreints par la prévalence croissante du VIH/SIDA. Quoique les éclosions de la tuberculose multi résistante (TB-MDR) soient fréquemment rapportées parmi les populations atteintes du SIDA, le lien entre VIH/SIDA et le développement de résistance n’est pas clair. Objectifs: Cette recherche visait à : (1) développer une base de connaissances concernant les facteurs associés à des éclosions de la TB-MDR parmi les patients atteints du VIH/SIDA; (2) utiliser ce cadre de connaissances pour accroître des mesures préliminaires pour mieux contrôler la tuberculose pulmonaire chez les patients atteints du VIH/SIDA; et (3) afin d’améliorer l’application des ces mesures, affiner les techniques bactériologiques existantes pour Mycobacterium tuberculosis. Méthodologie: Quatre études ont été réalisées : (1) Une étude longitudinale pour identifier les facteurs associés avec une éclosion de la TB-MDR parmi les patients atteints du SIDA qui ont reçu le traitement directement supervisé de courte durée (DOTS) pour la tuberculose pulmonaire au Lima et au Pérou entre 1999 et 2005; (2) Une étude transversale pour décrire différentes étapes de l’histoire naturelle de la tuberculose, la prévalence et les facteurs associés avec la mycobactérie qu’on retrouve dans les selles des patients atteints du SIDA; (3) Un projet pilote pour développer des stratégies de dépistage pour la tuberculose pulmonaire parmi les patients hospitalisés atteints du SIDA, en utilisant l’essaie Microscopic Observation Drug Susceptibility (MODS); et (4) Une étude laboratoire pour identifier les meilleures concentrations critiques pour détecter les souches MDR de M. tuberculosis en utilisant l’essaie MODS. Résultats : Étude 1 démontre qu’une épidémie de TB-MDR parmi les patients atteints du SIDA qui ont reçu DOTS pour la tuberculose pulmonaire ait été causée par la superinfection du clone de M. tuberculosis plutôt que le développement de la résistance secondaire. Bien que ce clone ait été plus commun parmi la cohorte de patients atteints du SIDA, il n’avait aucune différence de risque pour superinfection entre les patients avec ou sans SIDA. Ces résultats suggèrent qu’un autre facteur, possiblement associé à la diarrhée, peu contribuer à la prévalence élevée de ce clone chez les patients atteints du SIDA. Étude 2 suggère que chez la plupart des patients atteints du SIDA il a été retrouvé une mycobactérie dans leurs selles alors qu’ils étaient en phase terminale au niveau de la tuberculose pulmonaire. Or, les patients atteints du SIDA ayant été hospitalisés pendant les deux dernières années pour une autre condition médicale sont moins à risque de se retrouver avec une mycobactérie dans leurs selles. Étude 3 confirme que la tuberculose pulmonaire a été commune à tous les patients hospitalisés atteints du SIDA, mais diagnostiquée incorrectement en utilisant les critères cliniques présentement recommandés pour la tuberculose. Or, l’essaie MODS a détecté pour la plupart de ces cas. De plus, MODS a été également efficace quand la méthode a été dirigée aux patients soupçonnés d’avoir la tuberculose, à cause de leurs symptômes. Étude 4 démontre les difficultés de détecter les souches de M. tuberculosis avec une faible résistance contre ethambutol et streptomycine en utilisant l’essai MODS avec les concentrations de drogue présentement recommandées pour un milieu de culture. Cependant, l’utilité diagnostique de MODS peut être améliorée ; modifier les concentrations critiques et utiliser deux plaques et non une, pour des tests réguliers. Conclusion: Nos études soulèvent la nécessité d’améliorer le diagnostic et le traitement de la tuberculose parmi les patients atteints du SIDA, en particulier ceux qui vivent dans des régions avec moins de ressources. Par ailleurs, nos résultats font ressortir les effets indirects que les soins de santé ont sur les patients infectés par le VIH et qu’ils peuvent avoir sur le développement de la tuberculose.

Wait Times to Rheumatology and Rehabilitation Services for Persons with Arthritis in Quebec

L’arthrite est l’une des causes principales de douleur et d’incapacité auprès de la population canadienne. Les gens atteints d’arthrite rhumatoïde (AR) devraient être évalués par un rhumatologue moins de trois mois suivant l’apparition des premiers symptômes et ce afin de débuter un traitement médical approprié qui leur sera bénéfique. La physiothérapie et l’ergothérapie s’avèrent bénéfiques pour les patients atteints d’ostéoarthrite (OA) et d’AR, et aident à réduire l’incapacité. Notre étude a pour but d’évaluer les délais d’attente afin d’obtenir un rendez-vous pour une consultation en rhumatologie et en réadaptation dans le système de santé public québécois, et d’explorer les facteurs associés. Notre étude est de type observationnel et transversal et s’intéresse à la province de Québec. Un comité d’experts a élaboré trois scénarios pour les consultations en rhumatologie : AR présumée, AR possible, et OA présumée ; ainsi que deux scénarios pour les consultations en réadaptation : AR diagnostiquée, OA diagnostiquée. Les délais d’attente ont été mesurés entre le moment de la requête initiale et la date de rendez-vous fixée. L’analyse statistique consiste en une analyse descriptive de même qu’une analyse déductive, à l’aide de régression logistique et de comparaison bivariée. Parmi les 71 bureaux de rhumatologie contactés, et pour tous les scénarios combinés, 34% ont donné un rendez-vous en moins de trois mois, 32% avaient une attente de plus de trois mois et 34% ont refusé de fixer un rendez-vous. La probabilité d’obtenir une évaluation en rhumatologie en moins de trois mois est 13 fois plus grande pour les cas d’AR présumée par rapport aux cas d’OA présumée (OR=13; 95% Cl [1.70;99.38]). Cependant, 59% des cas d’AR présumés n’ont pas obtenu rendez-vous en moins de trois mois. Cent centres offrant des services publics en réadaptation ont été contactés. Pour tous les scénarios combinés, 13% des centres ont donné un rendez-vous en moins de 6 mois, 13% entre 6 et 12 mois, 24% avaient une attente de plus de 12 mois et 22% ont refusé de fixer un rendez-vous. Les autres 28% restant requéraient les détails d’une évaluation relative à l’état fonctionnel du patient avant de donner un rendez-vous. Par rapport aux services de réadaptation, il n’y avait aucune différence entre les délais d’attente pour les cas d’AR ou d’OA. L’AR est priorisée par rapport à l’OA lorsque vient le temps d’obtenir un rendez-vous chez un rhumatologue. Cependant, la majorité des gens atteints d’AR ne reçoivent pas les services de rhumatologie ou de réadaptation, soit physiothérapie ou ergothérapie, dans les délais prescrits. De meilleures méthodes de triage et davantage de ressources sont nécessaires.

Conflict of Interest Policies at Canadian Universities and Medical Schools: Some Lessons from the AMSA PharmFree Scorecard

Article