Étude de la mécanotransduction dans la scoliose idiopathique de l’adolescence (SIA)

À ce jour, la scoliose idiopathique de l’adolescent (SIA) est la déformation rachidienne la plus commune parmi les enfants. Il est bien connu dans le domaine de recherche sur la SIA que les forces mécaniques, en particulier les forces biomécaniques internes dans le système musculosquelettique, pourraient jouer un rôle majeur dans l’initiation et le développement de la maladie. Cependant, les connaissances sur la transformation des forces et des stimulations mécaniques en activité biochimique sont peu abondantes. Cet axe de recherche est très prometteur et peut nous fournir de nouvelles idées dans le dépistage et le traitement de la SIA. Dans le cadre de cette étude, nous visons à caractériser la mécanotransduction chez les patients atteints de la SIA en employant des techniques novatrices aux niveaux in vivo et in vitro. Antérieurement dans notre laboratoire, nous avons démontré que les niveaux d’Ostéopontine (OPN) plasmatique chez l’humain corrèlent avec la progression et la sévérité de la maladie, et que ces changements sont observables avant le début de la scoliose. En plus, selon la littérature, l’OPN est une molécule sensible à la force mécanique, dont l’expression augmente en réponse dans de nombreux types de cellules chez plusieurs espèces. Toutefois, il n’existe aucune preuve que ce résultat soit valide in vivo chez l’humain. L’hétérogénéité physique et biochimique de la SIA pose un gros défi aux chercheurs. Souvent, il est très difficile de trouver des résultats ayant une grande applicabilité. Les études portant sur les facteurs biomécaniques ne font pas exception à cette tendance. En dépit de tout cela, nous croyons qu’une approche basée sur l’observation des contraintes de cisaillement présentes dans le système musculosquelettique pourrait aider à surmonter ces difficultés. Les contraintes de cisaillement physiologique sont générées par des courants de fluide en mouvement à l’intérieur des os. Aussi, elles sont omniprésentes et universelles chez l’humain, peu importe l’âge, le sexe, la condition physique, etc., ce qui veut dire que l’étudier pourrait fort bien avancer nos connaissances en formant une base fondamentale avec laquelle on pourra mieux comprendre les différences quant à la mécanotransduction chez les patients atteints de la SIA par rapport aux sujets sains. Pour ce projet, donc, nous proposons l’hypothèse que les sujets atteints de la SIA se différencient par leurs réponses respectives à la force mécanique au niveau cellulaire (en termes de l’expression génique) ainsi qu’au niveau in vivo (en termes du marqueur OPN et son récepteur, sCD44). Afin de vérifier la partie de notre hypothèse de recherche concernant l’aspect in vivo, nous avons recruté une cohorte de patients âgés de 9-17 ans, y compris i) des cas pré-chirurgicaux (angle de Cobb > 45°), ii) des cas modérément atteints (angle de Cobb 10-44°), iii) des témoins, et iv) des enfants asymptomatiques à risque de développer la scoliose (selon nos dépistages biochimiques et fonctionnels) d’âge et sexe appariés. Une pression pulsatile et dynamique avec une amplitude variant de 0-4 psi à 0.006 Hz a été appliquée à un des bras de chacun de nos sujets pour une durée de 90 minutes. Au tout début et à chaque intervalle de 30 minutes après l’initiation de la pression, un échantillon de sang a été prélevé, pour pouvoir surveiller les niveaux d’OPN et de sCD44 circulants chez les sujets. Nous avons découvert que le changement des niveaux d’OPN plasmatique, mais pas des niveaux de sCD44, corrélaient avec la sévérité de la difformité rachidienne chez les sujets, ceux ayant une courbe plus prononcée démontrant une ampleur de réponse moins élevée. Pour vérifier la partie de notre hypothèse de recherche concernant la réponse mécanotransductive cellulaire, des ostéoblastes prélevées à 12 sujets ont été mis en culture pour utilisation avec notre appareil (le soi-disant « parallel plate flow chamber »), qui sert à fournir aux ostéoblastes le niveau de contraintes de cisaillement désiré, de manière contrôlée et prévisible. Les sujets étaient tous femelles, âgées de 11-17 ans ; les patients ayant déjà une scoliose possédaient une courbe diagnostiquée comme « double courbe majeure ». Une contrainte fluidique de cisaillement à 2 Pa, 0.5 Hz a été appliquée à chaque échantillon ostéoblastique pour une durée de 90 minutes. Les changements apportés à l’expression génique ont été mesurés et quantifiés par micropuce et qRT-PCR. En réponse à notre stimulation, nous avons trouvé qu’il n’y avait que quelques gènes étant soit différentiellement exprimés, soit inchangés statistiquement dans tous les groupes expérimentaux atteints, en exhibant simultanément la condition contraire chez les témoins. Ces résultats mettent en évidence la grande diversité de la réponse mécanotransductive chez les patients comparés aux contrôles, ainsi qu’entre les sous-groupes fonctionnels de la SIA. Globalement, cette œuvre pourrait contribuer au développement d’outils diagnostiques innovateurs pour identifier les enfants asymptomatiques à risque de développer une scoliose, et évaluer le risque de progression des patients en ayant une déjà. Aussi, dans les années à venir, les profils mécanotransductifs des patients pourraient s’avérer un facteur crucial à considérer cliniquement, particulièrement en concevant ou personnalisant des plans de traitements pour des personnes atteintes.

Étude du comportement électromécanique du ventricule gauche canin sous différents modes de stimulation

La thérapie de resynchronisation cardiaque (CRT) est un traitement qui diminue la mortalité et améliore la qualité de vie des patients atteints d’insuffisance cardiaque et présentant un dyssynchronisme de la contraction ventriculaire gauche. Malgré le succès de cette thérapie, plus de 30% des patients ne présentent pas l’amélioration désirée. Plusieurs études portant sur le synchronisme électrique ou mécanique de la contraction ont été effectuées mais peu d’entres elles se sont attardées sur le couplage électromécanique à l'échelle macroscopique. Ce projet a comme objectif d’observer le comportement électromécanique des ventricules canins en présence d’un resynchronisateur cardiaque. Un logiciel a été développé pour permettre l’analyse des informations provenant de la cartographie endocardique sans contact et de la ventriculographie isotopique tomographique chez 12 sujets canins insuffisants. Pour observer la réponse mécanique suite à l’activation électrique, nous avons premièrement recalé les surfaces issues des 2 modalités. Ensuite, nous avons défini les limites du cycle cardiaque, analysé les signaux électriques et les courbes de déplacement de la paroi endocardique. Le début de la contraction est défini par un déplacement radial de 10% vers le centre du ventricule. Les résultats démontrent que la durée d’activation du ventricule gauche et la largeur du QRS augmentent en présence d’une stimulation externe et que les délais électromécaniques sont indépendants dans les modes de stimulation étudiés (sinusal, LVbasal, RVapex ou BIV) avec une moyenne de 84,56±7,19 ms. Finalement, nous avons noté que la stimulation basolatérale procure une fonction cardiaque optimale malgré une durée prolongée du QRS.

Analysis of intrinsic cardiac neuron activity in relation to neurogenic atrial fibrillation and vagal stimulation

La fibrillation auriculaire est le trouble du rythme le plus fréquent chez l'homme. Elle conduit souvent à de graves complications telles que l'insuffisance cardiaque et les accidents vasculaires cérébraux. Un mécanisme neurogène de la fibrillation auriculaire mis en évidence. L'induction de tachyarythmie par stimulation du nerf médiastinal a été proposée comme modèle pour étudier la fibrillation auriculaire neurogène. Dans cette thèse, nous avons étudié l'activité des neurones cardiaques intrinsèques et leurs interactions à l'intérieur des plexus ganglionnaires de l'oreillette droite dans un modèle canin de la fibrillation auriculaire neurogène. Ces activités ont été enregistrées par un réseau multicanal de microélectrodes empalé dans le plexus ganglionnaire de l'oreillette droite. L'enregistrement de l'activité neuronale a été effectué continument sur une période de près de 4 heures comprenant différentes interventions vasculaires (occlusion de l'aorte, de la veine cave inférieure, puis de l'artère coronaire descendante antérieure gauche), des stimuli mécaniques (toucher de l'oreillette ou du ventricule) et électriques (stimulation du nerf vague ou des ganglions stellaires) ainsi que des épisodes induits de fibrillation auriculaire. L'identification et la classification neuronale ont été effectuées en utilisant l'analyse en composantes principales et le partitionnement de données (cluster analysis) dans le logiciel Spike2. Une nouvelle méthode basée sur l'analyse en composante principale est proposée pour annuler l'activité auriculaire superposée sur le signal neuronal et ainsi augmenter la précision de l'identification de la réponse neuronale et de la classification. En se basant sur la réponse neuronale, nous avons défini des sous-types de neurones (afférent, efférent et les neurones des circuits locaux). Leur activité liée à différents facteurs de stress nous ont permis de fournir une description plus détaillée du système nerveux cardiaque intrinsèque. La majorité des neurones enregistrés ont réagi à des épisodes de fibrillation auriculaire en devenant plus actifs. Cette hyperactivité des neurones cardiaques intrinsèques suggère que le contrôle de cette activité pourrait aider à prévenir la fibrillation auriculaire neurogène. Puisque la stimulation à basse intensité du nerf vague affaiblit l'activité neuronale cardiaque intrinsèque (en particulier pour les neurones afférents et convergents des circuits locaux), nous avons examiné si cette intervention pouvait être appliquée comme thérapie pour la fibrillation auriculaire. Nos résultats montrent que la stimulation du nerf vague droit a été en mesure d'atténuer la fibrillation auriculaire dans 12 des 16 cas malgré un effet pro-arythmique défavorable dans 1 des 16 cas. L'action protective a diminué au fil du temps et est devenue inefficace après ~ 40 minutes après 3 minutes de stimulation du nerf vague.

Intrahemispheric dysfunction in primary motor cortex without corpus callosum: a transcranial magnetic stimulation study

Affiliation: Département de Psychologie, Université de Montréal

Les mécanismes synaptiques et intrinsèques qui sous-tendent l’activité des cellules réticulospinales (RS) en réponse à une stimulation sensorielle de type cutané chez la lamproie

Chez diverses espèces animales, les informations sensorielles peuvent déclencher la locomotion. Ceci nécessite l’intégration des informations sensorielles par le système nerveux central. Chez la lamproie, les réseaux locomoteurs spinaux sont activés et contrôlés par les cellules réticulospinales (RS), système descendant le plus important. Ces cellules reçoivent des informations variées provenant notamment de la périphérie. Une fois activées par une brève stimulation cutanée d’intensité suffisante, les cellules RS produisent des dépolarisations soutenues de durées variées impliquant des propriétés intrinsèques calcium-dépendantes et associées à l’induction de la nage de fuite. Au cours de ce doctorat, nous avons voulu savoir si les afférences synaptiques ont une influence sur la durée des dépolarisations soutenues et si l’ensemble des cellules RS partagent des propriétés d’intégration similaires, impliquant possiblement les réserves de calcium internes. Dans un premier temps, nous montrons pour la première fois qu’en plus de dépendre des propriétés intrinsèques des cellules réticulospinales, les dépolarisations soutenues dépendent des afférences excitatrices glutamatergiques, incluant les afférences spinales, pour perdurer pendant de longues périodes de temps. Les afférences cutanées ne participent pas au maintien des dépolarisations soutenues et les afférences inhibitrices glycinergique et GABAergiques ne sont pas suffisantes pour les arrêter. Dans un deuxième temps, nous montrons que suite à une stimulation cutanée, l’ensemble des cellules RS localisées dans les quatre noyaux réticulés possèdent un patron d’activation similaire et elles peuvent toutes produire des dépolarisations soutenues dont le maintien ne dépend pas des réserves de calcium internes. Enfin, les résultats obtenus durant ce doctorat ont permis de mieux comprendre les mécanismes cellulaires par lesquels l’ensemble des cellules RS intègrent une brève information sensorielle et la transforment en une réponse soutenue associée à une commande motrice.

Étude du rôle de la dopamine et de la sérotonine dans l’effet atténuateur des antipsychotiques et de l’OSU-6162 sur la récompense induite par la stimulation du faisceau médian prosencéphalique chez le rongeur

La voie mésocorticolimbique est constitutée d’un ensemble d’éléments nerveux issus de l’aire tegmentaire ventrale mésencéphalique et projettant vers des régions corticales et sous-corticales. Les neurones à dopamine (DA) qui en font partie modulent plusieurs fonctions cognitives dont l’attention, l’apprentissage et la récompense. L’activité nerveuse des cellules à DA augmente lorsque l’organisme anticipe et reçoit une récompense, ainsi qu’au cours de la phase d’apprentissage des comportements d’appétence. Or, si l’activité dopaminergique de la voie mésocorticolimbique est désordonnée, voire aberrante, des stimuli neutres deviennent saillants et prennent une signification erronée. Cette anomalie fonctionnelle du système dopaminergique pourrait être à l’origine des symptômes psychotiques observés dans la schizophrénie. Cette hypothèse est renforcée par le fait que les médicaments antipsychotiques efficaces ont tous une activité antagoniste aux récepteurs à DA de type 2 (D2); les antipsychotiques dits classiques (i.e. halopéridole) possèdent une forte affinité pour les récepteurs D2 tandis que les antipsychotiques dits atypiques (i.e. clozapine) présentent une plus forte affinité pour les récepteurs à sérotonine de type 2a (5-HT2a) que pour les récepteurs D2. Les antipsychotiques atypiques semblent plus efficaces contre les symptômes négatifs (i.e. anhédonie) de la schizophrénie et induisent moins d’effets moteurs extrapyramidaux et de dysphorie que les antipsychotiques classiques. Il a été proposé que l’efficacité des antipsychotiques atypiques soit expliqué par leur double action antagoniste aux récepteurs 5-HT2a et D2. Afin de mieux comprendre les mécanismes de ces médicaments, nous avons étudié leurs effets sur la récompense en utilisant le modèle d’autostimulation intracérébrale (ASI) chez le rongeur. Le but de la première étude était d’évaluer l’effet d’un antagoniste sélectif des récepteurs 5-HT2a, le M100907, sur la récompense et sur l’atténuation de la récompense induite par l’halopéridole. L’hypothèse était que l’atténuation de la récompense induite par l’ajout du M100907 à l’halopéridole serait similaire à celle induite par la clozapine. Dans une seconde étude, l’effet sur la récompense d’un agoniste partiel aux récepteurs D2, l’OSU-6162, a été caractérisé sous deux conditions : i) en condition de base et ii) lorsque la neurotransmission dopaminergique est altérée par l’administration systémique de quinpirole, un agoniste des récepteurs D2/D3. Les hypothèses étaient que l’OSU-6162 i) atténuerait la récompense induite par la stimulation et ii) empêcherait l’atténuation et la facilitation de la récompense induites par le quinpirole. Les données obtenues montrent que le M100907 n’altère pas la récompense par lui-même mais réduit l’atténuation de la récompense induite par l’halopéridole. La co-administration du M100907 et de l’halopéridole induit une atténuation de la récompense d’amplitude similaire à celle induite par la clozapine, ce qui suggère que l’activité antagoniste aux récepteurs 5-HT2a de la clozapine contribue à son efficacité. Les données de la seconde étude montrent que l’OSU-6162 atténue la récompense, de manière dose-dépendante, ainsi que la facilitation, mais pas l’atténuation de la récompense induite par le quinpirole. Cette dernière observation suggère que l’OSU-6162 agit comme un antagoniste fonctionnel aux récepteurs D2 post-synaptiques. Un ensemble de données suggèrent que le comportement d’ASI constitue un modèle valide permettant d’évaluer l’efficacité antipsychotique potentielle de nouvelles molécules. Le comportement d’ASI est atténué par les antipsychotiques cliniquement efficaces mais est peu ou pas modifié par des molécules dépourvues d’activité antipsychotique. Les données obtenues dans cette thèse permettent de supposer que l’OSU-6162 possède une activité antipsychotique de nature atypique, et cela sans altérer la neurotransmission sérotoninergique.

Évaluation du programme d'ateliers de stimulation parent-enfant Du Coeur au jeu visant à favoriser la maturité scolaire

Rapport d'analyse d'intervention présenté à la Faculté des arts et sciences en vue de l'obtention du grade de Maîtrise ès sciences (M. Sc.) en psychoéducation

Differences in atrial fibrillation properties under vagal nerve stimulation versus atrial tachycardia remodeling

Fond : Le substrat de fibrillation auriculaire (FA) vagale et celui secondaire à remodelage par tachycardie auriculaire (RTA) partagent beaucoup des caractéristiques : période réfractaire efficace (PRE) réduite, hétérogénéité accrue de PRE et quelques mécanismes moléculaires communs. Cette étude a comparé les 2 substrats à une abréviation comparable de PRE. Méthodes : Chez chacun de 6 chiens de groupe de stimulation vagal (SV), les paramètres de stimulation cervicale bilatérale de nerves vagaux ont été ajustés pour produire la même PRE moyenne (calculé à 8 sites des oreillettes gauche et droite) avec 6 chiens de groupe de RTA assorti à sexe et poids. Des paramètres électrophysiologiques, la durée moyenne de la fibrillation auriculaire (DAF) et les fréquences dominantes (FD) locales ont étés calculés. Résultats : En dépit des PREs assorties (SV: 80±12msec contre RTA: 79±12msec) la DAF était plus longue (*), l’hétérogénéité de conduction était plus élevée (*), la FD était plus rapide (*) et la variabilité de FD plus grande (*) chez les chiens SV. Les zones de maximum FD qui reflètent les zones d’origine de FA étaient à côté de ganglions autonomes chez les chiens SV. Conclusions : Pour un PRE atriale comparable, la FA secondaire à SV est plus rapide et plus persistante que la FA avec un substrat de RTA. Ces résultats sont consistants avec des modèles de travail suggérant que l'hyperpolarisation SV-induite contribue de façon important à la stabilisation et à l'accélération des rotors qui maintiennent la FA. La similitude de la distribution de FD du groupe vagal avec la distribution des lésions d’ablation après cartographie des électrogrammes atriales fragmentés suggère des nouvelles techniques d’ablation. La distribution des FD entre le SV et le RTA fournit de nouvelles idées au sujet de possible rémodelage neuroreceptorial et indique des différences importantes entre ces substrats de FA superficiellement semblables.

Effets de la vibration des muscles sur les mécanismes neuronaux et la fonction du membre supérieur et inférieur des personnes ayant une hémiparésie chronique

Cette thèse vise à répondre à trois questions fondamentales: 1) La diminution de l’excitabilité corticospinale et le manque d’inhibition intracorticale observés suite à la stimulation magnétique transcrânienne (SMT) du cortex moteur de la main atteinte de sujets hémiparétiques sont-ils aussi présents suite à la SMT du cortex moteur de la jambe atteinte? 2) Est-ce que les altérations dans l’excitabilité corticomotrice sont corrélées aux déficits et incapacités motrices des personnes ayant subi un accident vasculaire cérébral depuis plus de 6 mois? 3) La vibration musculaire, étant la source d’une forte afférence sensorielle, peut-elle moduler l’excitabilité corticomotrice et améliorer la performance motrice de ces personnes? Premièrement, afin d’appuyer notre choix d’intervention et d’évaluer le potentiel de la vibration mécanique locale pour favoriser la réadaptation des personnes ayant une atteinte neurologique, nous avons réalisé une révision en profondeur de ses applications et intérêts cliniques à partir d’informations trouvées dans la littérature scientifique (article 1). La quantité importante d’information sur les effets physiologiques de la vibration contraste avec la pauvreté des études qui ont évalué son effet thérapeutique. Nous avons trouvé que, malgré le manque d’études, les résultats sur son utilisation sont encourageants et positifs et aucun effet adverse n’a été rapporté. Dans les trois autres articles qui composent cette thèse, l’excitabilité des circuits corticospinaux et intracorticaux a été étudiée chez 27 sujets hémiparétiques et 20 sujets sains sans atteintes neurologiques. Les fonctions sensorimotrices ont aussi été évaluées par des tests cliniques valides et fidèles. Tel qu’observé à la main chez les sujets hémiparétiques, nous avons trouvé, par rapport aux sujets sains, une diminution de l’excitabilité corticospinale ainsi qu’un manque d’inhibition intracorticale suite à la SMT du cortex moteur de la jambe atteinte (article 2). Les sujets hémiparétiques ont également montré un manque de focus de la commande motrice lors de l’activation volontaire des fléchisseurs plantaires. Ceci était caractérisé par une augmentation de l’excitabilité nerveuse des muscles agonistes, mais aussi généralisée aux synergistes et même aux antagonistes. De plus, ces altérations ont été corrélées aux déficits moteurs au membre parétique. Le but principal de cette thèse était de tester les effets potentiels de la vibration des muscles de la main (article 3) et de la cuisse (article 4) sur les mécanismes neuronaux qui contrôlent ces muscles. Nous avons trouvé que la vibration augmente l’amplitude de la réponse motrice des muscles vibrés, même chez des personnes n’ayant pas de réponse motrice au repos ou lors d’une contraction volontaire. La vibration a également diminué l’inhibition intracorticale enregistrée au quadriceps parétique (muscle vibré). La diminution n’a cependant pas été significative au niveau de la main. Finalement, lors d’un devis d’investigation croisé, la vibration de la main ou de la jambe parétique a résulté en une amélioration spécifique de la dextérité manuelle ou de la coordination de la jambe, respectivement. Au membre inférieur, la vibration du quadriceps a également diminuée la spasticité des patients. Les résultats obtenus dans cette thèse sont très prometteurs pour la rééducation de la personne hémiparétique car avec une seule séance de vibration, nous avons obtenu des améliorations neurophysiologiques et cliniques.

Représentation corticale de la mémoire à court-terme tactile chez l'humain pour une stimulation de la main : étude par magnétoencéphalographie

L'activité cérébrale, reliée spécifiquement à la rétention d'information en mémoire à court-terme tactile, a été investiguée à l'aide de l'enregistrement des champs magnétiques produits par l'activité neuronale générée durant la période de rétention par une tâche de mémoire tactile. Une, deux, trois ou quatre positions, sur une possibilité de huit sur les phalangines et les phalangettes, de la main gauche ou droite, lors de blocs d'essai différents, ont été stimulées simultanément. Le patron de stimulation tactile devait être retenu pendant 1800 ms avant d'être comparé avec un patron test qui était, soit identique, soit différent par une seule position. Nos analyses se sont concentrées sur les régions du cerveau qui montraient une augmentation monotone du niveau d'activité soutenu durant la période de rétention pour un nombre croissant de positions à retenir dans le patron de stimulation. Ces régions ont plus de chance de participer à la rétention active de l'information à maintenir en mémoire à court-terme tactile. Le gyrus cingulaire (BA32), le gyrus frontal supérieur droit (BA 8), le precuneus gauche (BA 7, 19), le gyrus postcentral gauche (BA 7), le gyrus precentral droit (BA 6), le gyrus frontal supérieur gauche (BA 6) et le lobule pariétal inférieur droit (BA 40) semblent tous impliqués dans un réseau mnésique qui maintient les informations sensorielles tactiles dans un système de mémoire à court-terme spécialisé pour l'information tactile.

Mécanismes neuronaux médullaires, coordination musculaire et fonction motrice chez les sujets hémiparétiques

Dans l’hémiparésie consécutive à un AVC, une coactivation anormale des extenseurs du genou et de la cheville est souvent observée à la jambe atteinte lorsque la personne tente de bouger ou encore lors de la marche. Les mécanismes sous-jacents à cette coactivation sont mal compris. Bien que l’AVC entraîne une lésion supraspinale, des évidences démontrent le dysfonctionnement de certains circuits spinaux dans l’hémiparésie. Ce projet de doctorat visait à évaluer : 1) l’excitabilité des circuits spinaux intersegmentaires projetant des extenseurs du genou aux extenseurs de la cheville et 2) si un éventuel dysfonctionnement de ces circuits dans l’hémiparésie est associé à une coactivation anormale des extenseurs du genou et de la cheville lors de contractions statiques et au cours de la marche. La première étude compare la modulation de l’activité réflexe du soléaire suite à la stimulation du nerf fémoral entre des sujets hémiparétiques et sains. Une augmentation de la facilitation hétéronyme de courte latence et une diminution de l’inhibition ultérieure du réflexe H du soléaire ont été observées chez les sujets hémiparétiques. Ces résultats démontrent un dysfonctionnement des circuits intersegmentaires propriospinaux liant le quadriceps au soléaire suite à l’AVC. La deuxième étude démontre que ces changements dans la modulation hétéronyme des sujets hémiparétiques, évaluée au moyen de la méthode complexe basée sur l’activité réflexe du soléaire, sont similaires à ceux observés lorsque la modulation est évaluée en utilisant une méthode plus simple, soit celle de l’activité volontaire du soléaire. De plus, la modulation hétéronyme évaluée par les deux méthodes est corrélée avec l’atteinte motrice à la jambe parétique. La troisième étude a permis de quantifier une augmentation de la coactivation entre les extenseurs du genou et de la cheville lors de contractions volontaires statiques chez des personnes hémiparétiques par rapport à des personnes saines. De plus, le niveau accru de la coactivation involontaire des extenseurs de la cheville lors de l’activation volontaire des extenseurs du genou s’avère corrélé avec la modulation intersegmentaire du côté parétique. La quatrième étude a utilisé un indice temporel, soit l’intervalle entre les pics d’activation électromyographique (PAI), et un indice d’amplitude de coactivation (CAI) pour quantifier une augmentation de la coactivation entre les extenseurs du genou et de la cheville lors de la marche chez des personnes hémiparétiques par rapport à des personnes saines. Ces indices sont corrélés, pour certains groupes musculaires, avec la modulation intersegmentaire modifiée du côté parétique. Finalement, des résultats préliminaires montrent que la vibration mécanique du tendon rotulien (80 Hz) réduit la facilitation intersegmentaire accrue des sujets hémiparétiques. Ce projet doctoral a permis de mettre en lumière un dysfonctionnement de circuits spinaux liant le quadriceps et le soléaire dans l’hémiparésie consécutive à un AVC. Ce changement dans les mécanismes neurophysiologiques de la moelle épinière est corrélé avec des changements fonctionnels. Ainsi, ce dysfonctionnement pourrait contribuer à la coactivation involontaire entre les extenseurs du genou et de la cheville qui fait partie intégrante de la synergie pathologique en extension souvent rencontrée à la jambe parétique lors d’efforts en statique et pendant la marche. Finalement, une étude préliminaire suggère que la vibration mécanique serait une modalité sensorielle prometteuse pour réguler l’hyperexcitabilité des circuits spinaux qui contribuerait aux atteintes motrices chez les personnes hémiparétiques.

L’amphétamine intra-habenulaire n’altère pas l’effet de récompense induit par la stimulation électrique du raphé dorsal

La contribution de la neurotransmission dopaminergique dans le noyau accumbens à l’effet de récompense induit par la stimulation électrique du cerveau a été l’objet de plusieurs années de recherche. Cependant, d’autres sites recevant des terminaisons dopaminergiques pourraient contribuer à moduler la récompense dans d’autres régions cérébrales. Parmi elles, on retrouve l’habenula qui reçoit des projections dopaminergiques de l’aire tegmentale ventrale. La contribution de cette voie au phénomène de récompense en général et à l’effet de recompense induit par l’autostimulation intracrânienne est peu connue. Le but de cette recherche était d’étudier la contribution de la dopamine mésohabenulaire à l’effet de recompense induit par la stimulation électrique du raphé dorsal. Des rats ont été implantés d’une bicanule dans l’Hb et d’une électrode dans le raphé dorsal. Le paradigme du déplacement de la courbe a été utilisé pour évaluer les changements dans l’effet de récompense à la suite de l’injection intra-habenulaire d’amphétamine (10-40 μg). À titre de contrôles positifs, des rats ont reçu l’amphétamine dans le core et dans le shell (1-20 μg) du noyau accumbens. Les injections d’amphétamine dans l’habenula n’ont pas changé l’effet de récompense induit par la stimulation électrique. Dans le noyau accumbens, les injections dans le shell et le core provoquent des augmentations dans l’effet de récompense comme il a déjà été démontré. Nos résultats suggèrent que la neurotransmission dopaminergique dans l’habenula latérale ne contribue pas significativement au circuit soutenant l’effet renforçant de la stimulation électrique du cerveau.

Rôle des récepteurs [alpha]-adrénergiques dans le déclenchement de la fibrillation auriculaire par stimulation nerveuse autonome

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Validation d’une situation de stimulation suscitant des comportements stéréotypés et des intérêts restreints chez le jeune enfant autiste

Les comportements stéréotypés et les intérêts restreints sont des comportements à valeur diagnostique dans l’autisme. Pourtant, il y a des lacunes en clinique, dans la façon de détecter ces comportements, considérant l’absence d’instruments standardisés les suscitant et en recherche, dans la façon de documenter ces comportements pour arriver à les définir de façon opérationnelle. Cette thèse a pour objectif de mieux documenter, par une situation d’observation, les comportements stéréotypés et les intérêts restreints en bas âge dans l’autisme, et de permettre l’utilisation de cette situation en clinique. Deux étapes préliminaires ont permis de documenter les comportements stéréotypés et les intérêts restreints en bas âge dans l’autisme. La première, l’élaboration d’un questionnaire sur les comportements stéréotypés et les intérêts restreints et les objets qui les déclenchent complété par des experts dans le domaine. Ce questionnaire a permis de construire la grille de cotation et la situation de stimulation. La seconde la construction d’une grille de cotation qui apporte une définition opérationnelle des comportements stéréotypés et des intérêts restreints en bas âge dans l’autisme et vise à les colliger. L’étape principale de la présente recherche consiste en l’élaboration d’une situation de stimulation suscitant des comportements stéréotypés et des intérêts restreints par l’exposition à des objets qui les déclenchent. Cette situation a permis de documenter, par observation, les comportements stéréotypés et les intérêts restreints en bas âge dans l’autisme. La validation de la situation de stimulation a été appliquée auprès de deux groupes d’enfants âgés de 24 à 72 mois appariés en âge chronologique, 21 enfants portant un diagnostic d’autisme et 24 enfants au développement typique Les résultats montrent que la situation de stimulation est un instrument suffisamment sensible pour détecter des comportements stéréotypés et des intérêts restreints en bas âge dans l’autisme et d’identifier des objets d’intérêt. En effet, lors de l’exposition à la situation de stimulation, les enfants autistes se distinguent des enfants typiques sur la base du nombre et de la durée des comportements stéréotypés et des intérêts restreints qu’ils présentent. Les enfants autistes montrent une fréquence significativement plus élevé pour les CSIR suivants: maniérismes des mains et des doigts, crispation des doigts, sautillement, doigts dans la bouche, objets dans la bouche, exploration visuelle: regard rapproché, met les objets en mouvement non circulaire. Les enfants autistes se distinguent également des enfants typiques sur la base de l’exploration des objets, en fréquence et en durée, significativement, pour les objets: Bateau: marteau et balles et lettres et chiffres. Cette étude est la première qui passe par un protocole d’observation systématique, pour documenter les comportements stéréotypés et les intérêts restreints, ainsi que les objets qui les déclenchent, des objets d’intérêt, en bas âge dans l’autisme. Cette situation pourrait ultimement faire partie du processus d’évaluation diagnostique ou de dépistage de l’autisme permettant d’identifier en bas âge des enfants autistes ou à risque d’autisme.

Effets neurophysiologiques de la stimulation du nerf vague : implication dans le traitement de la dépression résistante et optimisation des paramètres de stimulation

La dépression est une pathologie grave qui, malgré de multiples stratégies thérapeutiques, demeure résistante chez un tiers des patients. Les techniques de stimulation cérébrale sont devenues une alternative intéressante pour les patients résistants à diverses pharmacothérapies. La stimulation du nerf vague (SNV) a ainsi fait preuve de son efficacité en clinique et a récemment été approuvée comme traitement additif pour la dépression résistante. Cependant, les mécanismes d’action de la SNV en rapport avec la dépression n’ont été que peu étudiés. Cette thèse a donc eu comme premier objectif de caractériser l’impact de la SNV sur les différents systèmes monoaminergiques impliqués dans la pathophysiologie de la dépression, à savoir la sérotonine (5-HT), la noradrénaline (NA) et la dopamine (DA), grâce à l’utilisation de techniques électrophysiologiques et de la microdialyse in vivo chez le rat. Des études précliniques avaient déjà révélé qu’une heure de SNV augmente le taux de décharge des neurones NA du locus coeruleus, et que 14 jours de stimulation sont nécessaires pour observer un effet comparable sur les neurones 5-HT. Notre travail a démontré que la SNV modifie aussi le mode de décharge des neurones NA qui présente davantage de bouffées, influençant ainsi la libération terminale de NA, qui est significativement augmentée dans le cortex préfrontal et l’hippocampe après 14 jours. L’augmentation de la neurotransmission NA s’est également manifestée par une élévation de l’activation tonique des récepteurs postsynaptiques α2-adrénergiques de l’hippocampe. Après lésion des neurones NA, nous avons montré que l’effet de la SNV sur les neurones 5-HT était indirect, et médié par le système NA, via l’activation des récepteurs α1-adrénergiques présents sur les neurones du raphé. Aussi, tel que les antidépresseurs classiques, la SNV augmente l’activation tonique des hétérorécepteurs pyramidaux 5-HT1A, dont on connait le rôle clé dans la réponse thérapeutique aux antidépresseurs. Par ailleurs, nous avons constaté que malgré une diminution de l’activité électrique des neurones DA de l’aire tegmentale ventrale, la SNV induit une augmentation de la DA extracellulaire dans le cortex préfrontal et particulièrement dans le noyau accumbens, lequel joue un rôle important dans les comportements de récompense et l’hédonie. Un deuxième objectif a été de caractériser les paramètres optimaux de SNV agissant sur la dépression, en utilisant comme indicateur le taux de décharge des neurones 5-HT. Des modalités de stimulation moins intenses se sont avérées aussi efficaces que les stimulations standards pour augmenter l’activité électrique des neurones 5-HT. Ces nouveaux paramètres de stimulation pourraient s’avérer bénéfiques en clinique, chez des patients ayant déjà répondu à la SNV. Ils pourraient minimiser les effets secondaires reliés aux périodes de stimulation et améliorer ainsi la qualité de vie des patients. Ainsi, ces travaux de thèse ont caractérisé l’influence de la SNV sur les trois systèmes monoaminergiques, laquelle s’avère en partie distincte de celle des antidépresseurs classiques tout en contribuant à son efficacité en clinique. D’autre part, les modalités de stimulation que nous avons définies seraient intéressantes à tester chez des patients recevant la SNV, car elles devraient contribuer à l’amélioration des bénéfices cliniques de cette thérapie.