Maximal-Element Rationalizability

We examine the maximal-element rationalizability of choice functions with arbitrary do-mains. While rationality formulated in terms of the choice of greatest elements according to a rationalizing relation has been analyzed relatively thoroughly in the earlier litera-ture, this is not the case for maximal-element rationalizability, except when it coincides with greatest-element rationalizability because of properties imposed on the rationalizing relation. We develop necessary and sufficient conditions for maximal-element rationaliz-ability by itself, and for maximal-element rationalizability in conjunction with additional properties of a rationalizing relation such as re exivity, completeness, P-acyclicity, quasi-transitivity, consistency and transitivity.

Comparaison de la performance à l’exercice de patients souffrant d’insuffisance cardiaque sévère à une épreuve d’effort maximal, une épreuve sous-maximale et un test de marche

L’insuffisance cardiaque est une pathologie provoquant une diminution importante des capacités fonctionnelles des patients ainsi qu’une diminution drastique de la qualité de vie. L’évaluation des capacités fonctionnelles est généralement effectuée par une épreuve d’effort maximal. Cependant pour plusieurs patients, cet effort est difficile à compléter. Les objectifs de l’étude présentée dans ce mémoire sont : (1) valider trois méthodes d’évaluation de la capacité fonctionnelle et aérobie des sujets souffrant d’insuffisance cardiaque avec un complexe QRS élargi; (2) chercher à établir le profil des patients démontrant une meilleure tolérance à l’exercice malgré une consommation maximale d’oxygène identique; et (3) démontrer les conséquences de la présence et de la magnitude de l’asynchronisme cardiaque dans la capacité fonctionnelle et la tolérance à l’exercice. Tous les sujets ont été soumis à un test de marche de six minutes, un test d’endurance à charge constante sur tapis roulant et à une épreuve d’effort maximal avec mesure d’échanges gazeux à la bouche. Les résultats ont montré une association significative entre les épreuves maximale et plus spécifiquement sous-maximale. De plus, une meilleure tolérance à l’exercice serait associée significativement à une plus grande masse du ventricule gauche. Finalement, les résultats de notre étude n’ont pas montré d’effet d’un asynchronisme cardiaque sur la performance à l’effort tel qu’évalué par nos protocoles.

Comparaison des réponses physiologiques lors d’un exercice incrémental maximal sur vélo immergé et sur terrain sec : aspects biomécaniques, cardiopulmonaires et hémodynamiques.

L’exercice en immersion dans l'eau peut générer des réponses hémodynamiques et cardiorespiratoires différentes à celles de l’exercice sur terraine sec. Cependant, aucune étude n’a comparé ces réponses sur vélo aquatique (VA) à celles sur vélo sur terrain sec (VS) à une même puissance mécanique externe (Pext). À cet égard, le premier travail de cette thèse visait, d’abord, à trouver les équivalences de Pext lors du pédalage sur VA en immersion à la poitrine par rapport au VS au laboratoire, en considérant que cela restait non déterminé à ce jour. Une équation de mécanique des fluides fut utilisée pour calculer la force déployée pour le système de pédalage (pales, leviers, pédales) et des jambes à chaque tour de pédale. Ensuite, cette force totale a été multipliée par la vitesse de pédalage pour estimer la Pext sur VA. Ayant trouvé les équivalences de Pext sur VA et VS, nous nous sommes fixés comme objectif dans la deuxième étude de comparer les réponses hémodynamiques et cardiorespiratoires lors d'un exercice maximal progressif sur VS par rapport au VA à une même Pext. Les résultats ont montré que le VO2 (p<0.0001) et la différence artério-veineuse (C(a-v)O2) (p<0.0001) étaient diminués lors de l’exercice sur VA comparativement à celui sur VS. Parmi les variables hémodynamiques, le volume d’éjection systolique (VES) (p˂0.05) et le débit cardiaque (Qc) (p˂0.05) étaient plus élevés sur VA. En plus, on nota une diminution significative de la fréquence cardiaque (FC) (p˂0.05). Étant donné qu’à une même Pext les réponses physiologiques sont différentes sur VA par rapport à celles sur VS, nous avons effectué une troisième étude pour établir la relation entre les différentes expressions de l'intensité relative de l'exercice (% du VO2max,% de la FCmax,% du VO2 de réserve (% de VO2R) et % de la FC réserve (% FCR)). Les résultats ont démontré que la relation % FCR vs % VO2R était la plus corrélée (régression linéaire) et la plus proche de la ligne d’identité. Ces résultats pourraient aider à mieux prescrire et contrôler l’intensité de l'exercice sur VA pour des sujets sains. Finalement, une dernière étude comparant la réactivation parasympathique après un exercice maximal incrémental effectué sur VA et VS en immersion au niveau de la poitrine a montré que la réactivation parasympathique à court terme était plus prédominante sur VA (i,e. t, delta 10 à delta 60 et T30, p<0.05). Cela suggérait, qu’après un exercice maximal sur VA, la réactivation parasympathique à court terme était accélérée par rapport à celle après l'effort maximal sur VS chez de jeunes sujets sains. En conclusion, nous proposons une méthode de calcul de la puissance mécanique externe sur VA en fonction de la cadence de pédalage. Nous avons démontré que pendant l’exercice sur VA les réponses hémodynamiques et cardiorespiratoires sont différentes de celles sur VS à une même Pext et nous proposons des équations pour le calcul du VO2 dans l’eau ainsi qu’une méthode pour la prescription et le contrôle de l’exercice sur VA. Finalement, la réactivation parasympathique à court terme s’est trouvée accélérée après un effort maximal incrémental sur VA comparativement à celle sur VS.

Modulation du système sympathique et du système rénine-angiotensine chez le patient insuffisant cardiaque : quantification de l'effet pharmacologique par l'épreuve d'effort sous-maximal

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Effets de l'entraînement physique sur la tolérance à l'effort maximal, l'incompétence chronotrope et la fréquence cardiaque de récupération

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Consistent Rationalizability

Consistency of a binary relation requires any preference cycle to involve indifference only. As shown by Suzumura (1976b), consistency is necessary and sufficient for the existence of an ordering extension of a relation. Because of this important role of consistency, it is of interest to examine the rationalizability of choice functions by means of consistent relations. We describe the logical relationships between the different notions of rationalizability obtained if reflexivity or completeness are added to consistency, both for greatest-element rationalizability and for maximal-element rationalizability. All but one notion of consistent rationalizability are characterized for general domains, and all of them are characterized for domains that contain all two-element subsets of the universal set.

Von Neumann-Morgenstern Stable Sets in Matching Problems

The following properties of the core of a one well-known: (i) the core is non-empty; (ii) the core is a lattice; and (iii) the set of unmatched agents is identical for any two matchings belonging to the core. The literature on two-sided matching focuses almost exclusively on the core and studies extensively its properties. Our main result is the following characterization of (von Neumann-Morgenstern) stable sets in one-to-one matching problem only if it is a maximal set satisfying the following properties : (a) the core is a subset of the set; (b) the set is a lattice; (c) the set of unmatched agents is identical for any two matchings belonging to the set. Furthermore, a set is a stable set if it is the unique maximal set satisfying properties (a), (b) and (c). We also show that our main result does not extend from one-to-one matching problems to many-to-one matching problems.

SCaFoS: a tool for Selection, Concatenation and Fusion of Sequences for phylogenomics

Affiliation: Département de Biochimie, Université de Montréal

Non-Deteriorating Choice without Full Transitivity

Although the theory of greatest-element rationalizability and maximal-element rationalizability under general domains and without full transitivity of rationalizing relations is well-developed in the literature, these standard notions of rational choice are often considered to be too demanding. An alternative definition of rationality of choice is that of non-deteriorating choice, which requires that the chosen alternatives must be judged at least as good as a reference alternative. In game theory, this definition is well-known under the name of individual rationality when the reference alternative is construed to be the status quo. This alternative form of rationality of individual and social choice is characterized in this paper on general domains and without full transitivity of rationalizing relations.

Étude de prévention de la thrombose veineuse associée au cathéter veineux central de type PICC chez les patients en oncologie recevant une chimiothérapie

Nous avons mené une étude prospective randomisée dans le but de comparer l'effet de l'irrigation du cathéter de type PICC avec deux types d'anticoagulants: Héparine standard et Tinzaparine, une héparine de faible poids moléculaire. Notre étude s'adresse aux patients de la clinique externe d'oncologie de l'hôpital Maisonneuve-Rosemont. Entre début Mai 2005 et Mars 2008, nous avons recruté 131 patients dont 70 ont été randomisés. Parmi les 61 patients exclus, 23 n'ont pas rencontré les critères d'inclusion, 30 ont refusé de participer et 8 ne sont pas inclus pour d'autres raisons. Sur les 70, 36 sujets sont randomisés dans le groupe Héparine standard et 34 dans le groupe Tinzaparine. La population en intention de traiter comprend 65 sujets dont 32 dans le groupe Héparine standard et 33 dans le groupe Tinzaparine. Le médicament a été administré pendant un mombre maximal de 30 jours et les sujets ont été suivis pendant 90 jours. La thrombose veineuse associée au cathéter (TVAC) a été objectivée par une phlébographie ou une échographie-Doppler à la fin de la période de 30 jours suivant l'installation du cathéter. L'incidence de la TVAC sur 30 jours est de 14,39 par 1000 cathéter-jours (IC à 95%:[9,0;19,79]/1000 cathéter-jours ou 41,5% (27/65). L'incidence de la thrombose veineuse profonde (TVP) symptômatique du membre supérieur sur la période de suivi de 90 jours est de 0,41 par 1000 cathéter-jours (IC à 95%:[0,08;0,81]/1000 cathéter-jours ou 3% (2/65). Nous n'avons observé aucune différence entre les deux groupes par rapport à la fréquence de la TVAC ni de la TVP. Nous ne pouvons conclure à une différence dans l'efficacité de la Tinzaparine par rapport à l'Héparine standard dans la prévention de la TVAC.

Étude du rôle de la tyrosine kinase Src dans la régulation de la signalisation des récepteurs opioïdes delta (∆OR)

Les opioïdes sont les analgésiques les plus efficaces mais leur utilisation est limitée par la tolérance, un processus lié en partie à la désensibilisation des récepteurs. Le rôle de la présente étude était de mieux caractériser le processus de désensibilisation des récepteurs et plus particulièrement, d’étudier le rôle de la tyrosine kinase Src sur la régulation de la signalisation des récepteurs delta opioïdes. Nos résultats démontrent que l’inhibition pharmacologique avec PP2 (à faible concentration : 20- 40µM) ou encore l’inhibition moléculaire de la kinase avec de faibles concentrations d’ADN d’un mutant dominant inactif de Src (0,2µg/ml) potentialise l’amplitude et la durée de l’activation de la cascade ERK lorsqu’un agoniste, DPDPE (1µM; 5 min), se lie aux récepteurs. Nous avons également démontré que de fortes concentrations d’inhibiteurs de Src (80 et 100µM de PP2 ou 1µg/ml d’ADN du mutant dominant négatif) bloquent la cascade des MAPK suivant la stimulation de DOR par l’agoniste DPDPE. Ces observations indiquent que Src a un effet biphasique sur l’activité de ERK : l’inhibition complète de Src inhibe l’activité de la cascade MAPK alors qu’une inhibition modérée potentialise cette même cascade. Nous pensons aussi que de fortes concentrations des bloqueurs de Src interfèrent avec l’activation de ERK alors que de faibles concentrations interfèrent avec la désensibilisation des récepteurs. Cette possibilité a été testée à l’aide d’essais d’accumulation d’AMPc qui visaient à évaluer l’effet des bloqueurs de Src (PP2, 20 µM; 1h) sur la désensibilisation induite par un agoniste. L'activation de DOR par DPDPE inhibe la production d’AMPc, préalablement stimulée par du forskolin, de façon dose-dépendante. Le maximum d'inhibition observé est de 61%, mais lors d’un prétraitement au DPDPE (1 µM, 30 min) l’inhibition maximale est réduite à 72% de l’inhibition initiale observée. Cependant, un prétraitement des cellules au PP2 (20µM pendant 1 heure) avant d’effectuer la désensibilisation protège contre cette désensibilisation. L’effet protecteur des bloqueurs de Src n’entraîne pas de changement au niveau de l’internalisation des DOR mais l’altération de leur internalisation via un mutant tronqué du DOR ou via un milieu sucré hypertonique (0.4M de saccharose) réduit cette protection. Ces données suggèrent alors que l’internalisation optimale du récepteur est nécessaire pour que l’effet protecteur prenne place. Nous concluons donc que Src contribue à la désensibilisation de DOR après que l’internalisation du DOR soit survenue.

Les transporteurs sélectifs de cholestérol SR-BI, SR-BII, CD36 et ABCA1 contribuent au maintien de l’homéostasie du cholestérol intratesticulaire

Le testicule assure la production des spermatozoïdes et la sécrétion de la testostérone. Chaque fonction est assumée par un compartiment cellulaire distinct: l’épithélium séminifère et le tissu interstitiel. Le cholestérol, présent dans les deux compartiments, est un composé indispensable aux membranes cellulaires et un précurseur essentiel de la testostérone. Dans le compartiment interstitiel, environ 40 % du cholestérol utilisé pour la production hormonale est importé du sang à partir des lipoprotéines HDL et/ou LDL. Dans l’épithélium séminifère, la cellule de Sertoli assure le contrôle et le maintien de la spermatogenèse. Elle a la capacité de synthétiser du cholestérol à partir de l’acétate in vitro, néanmoins, il n’y a pas d’évidence qu’elle le fait in vivo. De plus il existe, au niveau des tubules séminifères, une barrière hémato-testiculaire qui empêche le libre passage de plusieurs composés sanguins, y compris le cholestérol. Nous avons testé l’hypothèse qu’il existe des moyens d’importation du cholestérol sanguin, mais aussi l’exportation du cholestérol intra-tissulaire, qui contourneraient cette barrière et qui contribueraient au maintien du taux intratubulaire du cholestérol compatible avec le bon déroulement de la spermatogenèse. Nous avons comparé les taux de variation de l’expression de l’ARNm et de la protéine des transporteurs sélectifs de cholestérol SR-BI, SR-BII, CD36 et ABCA1 aux taux de variation du cholestérol libre et estérifié au cours de la spermatogenèse chez les souris normales durant le développement postnatal. Afin de mieux apprécier le niveau d’implication de chacun de ces récepteurs, nous avons examiné comment la suppression du gène d’une enzyme comme la lypase hormono-sensible (HSL) ou de celui d’un transporteur de cholestérol comme SR-BI, CD36 ou NPC1 était compensée et comment cette suppression affectait le taux de cholestérol libre et estérifié dans chacun des deux compartiments cellulaires du testicule. Nous avons dans un premier temps mis au point une nouvelle technique d’isolation des testicules en fraction enrichie en tissu interstitiel (ITf) et en tubules séminifères (STf) qui a l’avantage de mieux préserver l’intégrité des formes phosphorylées et glycosylées des protéines comparée aux techniques préexistantes. Les résultats de nos analyses ont montré que l’expression de SR-BI et CD36 étaient maximales dans les ITf au moment où les souris ont complété leur maturité sexuelle et où le niveau de synthèse de la testostérone était maximal. Dans les tubules séminifères, l’expression maximale de SR-BI et le taux le plus élevé de cholestérol estérifié étaient mesurés de façon concomitante à 35 jours après la naissance, au moment où la première vague de l’activité spermatogénétique était complétée. L’expression de l’ABCA1 était maximale au moment où le taux de cholestérol était élevé et minimale au moment où le taux de cholestérol était le plus bas, alors que le niveau d’expression de CD36 était maximal chez l’adulte au moment où le taux de spermiation était le plus élevé. L’expression de SR-BII variait peu dans les deux compartiments cellulaires durant le développement. La suppression génétique de la HSL et de NPC1, qui cause une infertilité chez les souris mâles, était accompagnée d’une accumulation de cholestérol libre et estérifié dans les tubules séminifères. Par contre, la suppression génétique de SR-BI et CD36, qui ne causent pas d’infertilité chez les souris mâles était sans impact significatif sur le taux de cholestérol intratubulaire. Nous avons montré que l’invalidation génétique d’un transporteur sélectif ou d’une enzyme du métabolisme du cholestérol était accompagnée d’un ensemble de mécanismes de compensation visant à maintenir le taux de cholestérol libre aux niveaux semblables à ceux mesurés dans les fractions tissulaires de souris normales. Ensemble, nos résultats ont montré que l’expression des transporteurs sélectifs de cholestérol SR-BI, SR-BII, CD36 et ABCA1 variait en fonction de la spermatogenèse et du taux intratesticulaire du cholestérol suggérant leur contribution au maintien de l’homéostasie du cholestérol intratesticulaire.

Utilisation des suppléments alimentaires chez les athlètes d’élite québécois

Ce projet découle du Canadian Sport Centre Dietary Study qui avait pour objectif d’évaluer les habitudes de consommation de suppléments alimentaires chez les athlètes canadiens et de déterminer si des différences régionales existaient. Un nombre de sujets était prédéterminé pour chaque province en considération du nombre d’athlètes identifiés comme Excellence, Élite ou Relève par les Centres d’entraînement nationaux et les organismes gouvernementaux. Pour ce mémoire, seules les données associées aux athlètes du Québec ont été considérées. Quarante-trois athlètes ont répondu à un questionnaire sur l’utilisation des suppléments alimentaires, 71 ont fourni un journal alimentaire de trois jours et 42 parmi ces derniers ont remis les deux documents. La prévalence d’utilisation des suppléments alimentaires était de 90,7%. Les utilisateurs consommaient en moyenne 3,35 produits différents, particulièrement des boissons énergétiques (48,8%), des multivitamines-minéraux (37,2%), des produits de santé naturels (37,2%) et des suppléments de protéines en poudre (34,9%). Les athlètes souhaitaient maintenir leur santé (27,9%) et améliorer leur niveau d’énergie (27,9%) ou leur récupération (25,6%). Les sources d’information citées étaient les entraîneurs physiques (25,6%), la famille ou les amis (16,3%) et les coéquipiers (16,3%). Les sujets se procuraient ces produits dans les épiceries (16,3%), les pharmacies (14,0%) et les magasins spécialisés (9,3%). Soixante-dix pour cent des sujets croyaient que l’arrêt de l’utilisation des suppléments alimentaires n’aurait aucun impact sur leurs performances ou ne savaient pas comment cela les influencerait. Ils démontraient un vif intérêt au sujet de l’efficacité (69,8%), la légalité (55,8%) et la sécurité (53,5%) de ces produits. Des sujets qui utilisaient un supplément de protéines, 81% présentaient un apport alimentaire supérieur à leurs besoins. L’utilisation de suppléments de multivitaminesminéraux permettait de combler l’apport insuffisant en calcium et en folate, mais pas en potassium. Nos résultats soulignent que ces utilisateurs présentaient des apports dépassant l’apport maximal tolérable pour le sodium, le magnésium, la niacine, le folate, la vitamine A et le fer. Nous pouvons donc conclure que ces deux types de suppléments alimentaires n’étaient pas utilisés d’une façon pertinente.

Validation des modèles de pharmacologie de sécurité et évaluation de la valeur thérapeutique de l'oxytocine dans le traitement de l'infarctus du myocarde

En février, 2009 un rapport de PHRMA (Pharmaceutical Research and Manufacturers of America) confirmait que plus de 300 médicaments pour le traitement des maladies cardiaques étaient en phase d’essais cliniques ou en révision par les agences règlementaires. Malgré cette abondance de nouvelles thérapies cardiovasculaires, le nombre de nouveaux médicaments approuvés chaque année (toutes indications confondues) est en déclin avec seulement 17 et 24 nouveaux médicaments approuvés en 2007 et 2008, respectivement. Seulement 1 médicament sur 5000 sera approuvé après 10 à 15 ans de développement au coût moyen de 800 millions $. De nombreuses initiatives ont été lancées par les agences règlementaires afin d’augmenter le taux de succès lors du développement des nouveaux médicaments mais les résultats tardent. Cette stagnation est attribuée au manque d’efficacité du nouveau médicament dans bien des cas mais les évaluations d’innocuité remportent la palme des causes d’arrêt de développement. Primum non nocere, la maxime d’Hippocrate, père de la médecine, demeure d’actualité en développement préclinique et clinique des médicaments. Environ 3% des médicaments approuvés au cours des 20 dernières années ont, par la suite, été retirés du marché suite à l’identification d’effets adverses. Les effets adverses cardiovasculaires représentent la plus fréquente cause d’arrêt de développement ou de retrait de médicament (27%) suivi par les effets sur le système nerveux. Après avoir défini le contexte des évaluations de pharmacologie de sécurité et l’utilisation des bio-marqueurs, nous avons validé des modèles d’évaluation de l’innocuité des nouveaux médicaments sur les systèmes cardiovasculaires, respiratoires et nerveux. Évoluant parmi les contraintes et les défis des programmes de développements des médicaments, nous avons évalué l’efficacité et l’innocuité de l’oxytocine (OT), un peptide endogène à des fins thérapeutiques. L’OT, une hormone historiquement associée à la reproduction, a démontré la capacité d’induire la différentiation in vitro de lignées cellulaires (P19) mais aussi de cellules souches embryonnaires en cardiomyocytes battants. Ces observations nous ont amené à considérer l’utilisation de l’OT dans le traitement de l’infarctus du myocarde. Afin d’arriver à cet objectif ultime, nous avons d’abord évalué la pharmacocinétique de l’OT dans un modèle de rat anesthésié. Ces études ont mis en évidence des caractéristiques uniques de l’OT dont une courte demi-vie et un profil pharmacocinétique non-linéaire en relation avec la dose administrée. Ensuite, nous avons évalué les effets cardiovasculaires de l’OT sur des animaux sains de différentes espèces. En recherche préclinique, l’utilisation de plusieurs espèces ainsi que de différents états (conscients et anesthésiés) est reconnue comme étant une des meilleures approches afin d’accroître la valeur prédictive des résultats obtenus chez les animaux à la réponse chez l’humain. Des modèles de rats anesthésiés et éveillés, de chiens anesthésiés et éveillés et de singes éveillés avec suivi cardiovasculaire par télémétrie ont été utilisés. L’OT s’est avéré être un agent ayant d’importants effets hémodynamiques présentant une réponse variable selon l’état (anesthésié ou éveillé), la dose, le mode d’administration (bolus ou infusion) et l’espèce utilisée. Ces études nous ont permis d’établir les doses et régimes de traitement n’ayant pas d’effets cardiovasculaires adverses et pouvant être utilisées dans le cadre des études d’efficacité subséquentes. Un modèle porcin d’infarctus du myocarde avec reperfusion a été utilisé afin d’évaluer les effets de l’OT dans le traitement de l’infarctus du myocarde. Dans le cadre d’un projet pilote, l’infusion continue d’OT initiée immédiatement au moment de la reperfusion coronarienne a induit des effets cardiovasculaires adverses chez tous les animaux traités incluant une réduction de la fraction de raccourcissement ventriculaire gauche et une aggravation de la cardiomyopathie dilatée suite à l’infarctus. Considérant ces observations, l’approche thérapeutique fût révisée afin d’éviter le traitement pendant la période d’inflammation aigüe considérée maximale autour du 3ième jour suite à l’ischémie. Lorsqu’initié 8 jours après l’ischémie myocardique, l’infusion d’OT a engendré des effets adverses chez les animaux ayant des niveaux endogènes d’OT élevés. Par ailleurs, aucun effet adverse (amélioration non-significative) ne fût observé chez les animaux ayant un faible niveau endogène d’OT. Chez les animaux du groupe placebo, une tendance à observer une meilleure récupération chez ceux ayant des niveaux endogènes initiaux élevés fût notée. Bien que la taille de la zone ischémique à risque soit comparable à celle rencontrée chez les patients atteints d’infarctus, l’utilisation d’animaux juvéniles et l’absence de maladies coronariennes sont des limitations importantes du modèle porcin utilisé. Le potentiel de l’OT pour le traitement de l’infarctus du myocarde demeure mais nos résultats suggèrent qu’une administration systémique à titre de thérapie de remplacement de l’OT devrait être considérée en fonction du niveau endogène. De plus amples évaluations de la sécurité du traitement avec l’OT dans des modèles animaux d’infarctus du myocarde seront nécessaires avant de considérer l’utilisation d’OT dans une population de patients atteint d’un infarctus du myocarde. En contre partie, les niveaux endogènes d’OT pourraient posséder une valeur pronostique et des études cliniques à cet égard pourraient être d’intérêt.

Regulation of HMG-CoA reductase, HSL and ACAT expression and activity in testicular cholesterol metabolism in mink and in mouse following experimental genetic deletion

Introduction: L'homéostasie du cholestérol est indispensable à la synthèse de la testostérone dans le tissu interstitiel et la production de gamètes mâles fertiles dans les tubules séminifères. Les facteurs enzymatiques contribuent au maintien de cet équilibre intracellulaire du cholestérol. L'absence d'un ou de plusieurs enzymes telles que la HMG-CoA réductase, la HSL et l'ACAT-1 a été associée à l'infertilité masculine. Toutefois, les facteurs enzymatiques qui contribuent au maintien de l'équilibre intra-tissulaire du cholestérol n'ont pas été étudiés. Cette étude a pour but de tester l'hypothèse que le maintien des taux de cholestérol compatibles avec la spermatogenèse nécessite une coordination de la fonction intracellulaire des enzymes HMG-CoA réductase, ACAT1 et ACAT2 et la HSL. Méthodes: Nous avons analysé l'expression de l’ARNm et de la protéine de ces enzymes dans les fractions enrichies en tubules séminifères (STf) de vison durant le développement postnatal et le cycle reproductif annuel et dans les fractions enrichies en tissu interstitiel (ITf) et de STf durant le développement postnatal chez la souris. Nous avons développé deux nouvelles techniques pour la mesure de l'activité enzymatique de la HMG-CoA réductase et de celle de l'ACAT1 et ACAT2. En outre, l'immunohistochimie a été utilisée pour localiser les enzymes dans le testicule. Enfin, les souris génétiquement déficientes en HSL, en SR-BI et en CD36 ont été utilisées pour élucider la contribution de la HMG-CoA réductase, l'ACAT1 et l'ACAT2 et la HSL à l'homéostasie du cholestérol. Résultats: 1) HMG-CoA réductase: (Vison) La variation du taux d’expression de l’ARNm de la HMG-CoA réductase était corrélée à celle de l'isoforme de 90 kDa de la protéine HMG-CoA réductase durant le développement postnatal et chez l'adulte durant le cycle reproductif saisonnier. L'activité enzymatique de la HMG-CoA réductase augmentait de façon concomitante avec le taux protéinique pour atteindre son niveau le plus élevé à 240 jours (3.6411e-7 mol/min/μg de protéines) au cours du développement et en Février (1.2132e-6 mol/min/μg de protéines) durant le cycle reproductif chez l’adulte. (Souris), Les niveaux d'expression de l'ARNm et l'activité enzymatique de la HMG-CoA réductase étaient maximales à 42 jours. A l'opposé, le taux protéinique diminuait au cours du développement. 2) HSL: (Vison), l'expression de la protéine de 90 kDa de la HSL était élevée à 180- et 240 jours après la naissance, ainsi qu'en Janvier durant le cycle saisonnier chez l'adulte. L'activité enzymatique de la HSL augmentait durant le développement pour atteindre un pic à 270 jours (36,45 nM/min/μg). Chez l'adulte, l'activité enzymatique de la HSL était maximale en Février. (Souris) Le niveau d’expression de l'ARNm de la HSL augmentait significativement à 21-, 28- et 35 jours après la naissance concomitamment avec le taux d'expression protéinique. L'activité enzymatique de la HSL était maximale à 42 jours suivie d'une baisse significative chez l'adulte. 3) ACAT-1 et ACAT-2: Le présent rapport est le premier à identifier l’expression de l'ACAT-1 et de l'ACAT-2 dans les STf de visons et de souris. (Vison) L'activité enzymatique de l'ACAT-2 était maximale à la complétion du développement à 270 jour (1190.00 CPMB/200 μg de protéines) et en janvier (2643 CPMB/200 μg de protéines) chez l'adulte. En revanche, l'activité enzymatique de l'ACAT-1 piquait à 90 jours et en août respectivement durant le développement et chez l'adulte. (Souris) Les niveaux d'expression de l'ARNm et la protéine de l'ACAT-1 diminuait au cours du développement. Le taux de l'ARNm de l'ACAT-2, à l’opposé du taux protéinique, augmentait au cours du développement. L'activité enzymatique de l'ACAT-1 diminuait au cours du développement tandis que celle de l'ACAT-2 augmentait pour atteindre son niveau maximal à 42 jours. 4) Souris HSL-/ -: Le taux d’expression de l'ARNm et l'activité enzymatique de la HMG-CoA réductase diminuaient significativement dans les STf de souris HSL-/- comparés aux souris HSL+/+. Par contre, les taux de l'ARNm et les niveaux des activités enzymatiques de l'ACAT-1 et de l'ACAT-2 étaient significativement plus élevés dans les STf de souris HSL-/- comparés aux souris HSL+/+ 5) Souris SR-BI-/-: L'expression de l'ARNm et l'activité enzymatique de la HMG-CoA réductase et de l'ACAT-1 étaient plus basses dans les STf de souris SR-BI-/- comparées aux souris SR-BI+/+. A l'opposé, le taux d'expression de l'ARNm et l'activité enzymatique de la HSL étaient augmentées chez les souris SR-BI-/- comparées aux souris SR-BI+/+. 6) Souris CD36-/-: L'expression de l'ARNm et l'activité enzymatique de la HMG-CoA réductase et de l'ACAT-2 étaient significativement plus faibles tandis que celles de la HSL et de l'ACAT-1 étaient inchangées dans les STf de souris CD36-/- comparées aux souris CD36+/+. Conclusion: Nos résultats suggèrent que: 1) L'activité enzymatique de la HMG-CoA réductase et de la HSL sont associées à l'activité spermatogénétique et que ces activités ne seraient pas régulées au niveau transcriptionnel. 2) L'ACAT-1 et de l'ACAT-2 sont exprimées dans des cellules différentes au sein des tubules séminifères, suggérant des fonctions distinctes pour ces deux isoformes: l'estérification du cholestérol libre dans les cellules germinales pour l'ACAT-1 et l'efflux du cholestérol en excès dans les cellules de Sertoli au cours de la spermatogenèse pour l'ACAT-2. 3) La suppression génétique de la HSL diminuait la HMG-CoA réductase et augmentait les deux isoformes de l'ACAT, suggérant que ces enzymes jouent un rôle critique dans le métabolisme du cholestérol intratubulaire. 4) La suppression génétique des transporteurs sélectifs de cholestérol SR-BI et CD36 affecte l'expression (ARNm et protéine) et l'activité des enzymes HMG-CoA réductase, HSL, ACAT-1 et ACAT-2, suggérant l'existence d’un effet compensatoire entre facteurs enzymatiques et non-enzymatiques du métabolisme du cholestérol dans les fractions tubulaires. Ensemble, les résultats de notre étude suggèrent que les enzymes impliquées dans la régulation du cholestérol intratubulaire agissent de concert avec les transporteurs sélectifs de cholestérol dans le but de maintenir l'homéostasie du cholestérol intra-tissulaire du testicule.