Éclatement et contraction lagrangiens et applications

Soit (M, ω) une variété symplectique. Nous construisons une version de l’éclatement et de la contraction symplectique, que nous définissons relative à une sous-variété lagrangienne L ⊂ M. En outre, si M admet une involution anti-symplectique ϕ, et que nous éclatons une configuration suffisament symmetrique des plongements de boules, nous démontrons qu’il existe aussi une involution anti-symplectique sur l’éclatement ~M. Nous dérivons ensuite une condition homologique pour les surfaces lagrangiennes réeles L = Fix(ϕ), qui détermine quand la topologie de L change losqu’on contracte une courbe exceptionnelle C dans M. Finalement, on utilise ces constructions afin d’étudier le packing relatif dans (ℂP²,ℝP²).

Contraction et décontraction des décharges micro-ondes entretenues à la pression atmosphérique

Les colonnes de plasma entretenues par un champ électrique (continu ou alternatif) à haute pression (p > 10 Torr) sont affectées par les phénomènes de contraction (réduction de la section radiale de la décharge) et de filamentation (fragmentation de la section de plasma en plusieurs filaments). La compréhension de ces phénomènes ainsi que le développement d’une méthode pouvant les supprimer demeurent une étape essentielle pour l’optimisation de certains procédés plasma. Dans cette optique, un premier objectif de notre travail était de déterminer les mécanismes à l’origine de la contraction et de la filamentation dans les décharges créées dans des gaz rares. Ainsi, nous avons montré que dans les plasmas micro-ondes contractés la cinétique de la décharge est contrôlée par les ions moléculaires et que la contraction est liée à l’influence du gradient de la température du gaz sur la concentration de ces ions. De plus, nous avons mis en évidence que la filamentation apparaît lorsque l’inhomogénéité radiale du champ électrique devient importante. Dans un second temps, nous avons développé une méthode de décontraction et de défilamentation de la décharge, qui consiste à ajouter à une décharge initiale de gaz rare des traces d’un autre gaz rare de plus faible potentiel d’ionisation. Dans le cas des plasmas décontractés, nous avons démontré que la cinétique de la décharge n’est plus contrôlée par les ions moléculaires, ce qui confirme bien l’importance de ces ions dans la description de la contraction. Pour terminer, nous avons étendu à la pression atmosphérique la technique d’absorption optique de mesure de densité des états métastables et résonnants à l’aide d’une lampe spectrale, ce qui n’avait été réalisé jusqu’ici que pour des pressions inférieures à 10 Torr. Ces états jouent un rôle essentiel dans l’ionisation des décharges contractées alors que dans les décharges décontractées leur désexcitation par les atomes du gaz adjuvant est l’étape fondamentale du processus de changement de cinétique menant à la décontraction.

Rééducation périnéale et pelvienne : guérir une contraction à la fois

Travail d'intégration réalisé dans le cadre du cours PHT-6113.

Contraction et filamentation des décharges micro-ondes entretenues à la pression atmosphérique : application à la détoxication des gaz à effet de serre

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le phénomène d'escalier mesuré par phonomyographie : réaction musculaire et influence du type de contraction en anesthésie

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les cycles économiques et la science économique

Cette communication situe la théorie des grands cycles économiques dans le contexte général des économies de marché. Il y est postulé que le cycle financier et économique international de longue période (50-60 ans) n'est pas une aberration statistique, mais est le résultat de conditions institutionnelles, politiques, financières et économiques récurrentes dans l'économie mondiale. Il y est proposé comme hypothèse que la source des cycles financiers et économiques de longue durée origine d'un déréglement monétaire, lequel met en marche un processus auto-généré de sur-endettement, d'inflation des actifs financiers, de sur-investissement généralisé dans les équipements et de sur-production. Ce processus se résorbe par une liquidation des dettes, une déflation monétaire et par une contraction de l'activité économique, pouvant résulter en une récession alongée ou une dépression économique. L'information imparfaite et l'asymétrie dans l'information expliquent les erreurs de décisions des firmes à différentes périodes du grand cycle économique. Les chocs qui provoquent ces erreurs peuvent être géopolitiques (guerres), économiques, monétaires ou financiers. Les guerres sont des facteurs déclencheurs du grand cycle d'inflation-désinflation-déflation. (Communication pour le 53ème congrès de l'Association Internationale des économistes de langue française AIELF, Athènes mai 2003)

Single-Peaked Choice

Single-peaked preferences have played an important role in the literature ever since they were used by Black (1948) to formulate a domain restriction that is sufficient for the exclusion of cycles according to the majority rule. In this paper, we approach single-peakedness from a choice-theoretic perspective. We show that the well-known axiom independence of irrelevant alternatives (a form of contraction consistency) and a weak continuity requirement characterize a class of single-peaked choice functions. Moreover, we examine the rationalizability and the rationalizability-representability of these choice functions.

Caractérisation de la voie de signalisation AMPK/ACC dans le foie et l’intestin du Psammomys obesus, un modèle animal de résistance à l’insuline et de diabète de type 2

L’expansion des maladies métaboliques dans les sociétés modernes exige plus d’activités de recherche afin d’augmenter notre compréhension des mécanismes et l’identification de nouvelles cibles d’interventions cliniques. L’obésité, la résistance à l’insuline (RI) et la dyslipidémie, en particulier sont tous des facteurs de risque associés à la pathogenèse du diabète de type 2 (DT2) et des maladies cardiovasculaires. Ainsi, la dyslipidémie postprandiale, notamment la surproduction des lipoprotéines hépatiques et intestinales, contribue d’une façon significative à l’hypertriglycéridémie. Quoique plusieurs études cliniques et fondamentales chez l’homme et les modèles animaux aient mis en évidence les rôles importants joués par le foie et l’intestin dans la dyslipidémie, les mécanismes moléculaires en cause ne sont pas bien élucidés. L’une des voies principales régulant le métabolisme lipidique est la voie de la protéine kinase AMPK. L’épuisement de l’ATP intracellulaire entraîne une activation de l’AMPK qui va œuvrer pour rétablir l’équilibre énergétique en stimulant des voies génératrices d’ATP et en inhibant des voies anaboliques consommatrices d’ATP. Les effets positifs de l’activation de l’AMPK comprennent l’augmentation de la sensibilité à l’insuline dans les tissus périphériques, la réduction de l’hyperglycémie et la réduction de la lipogenèse, d’où son importance dans les interventions cliniques pour la correction des dérangements métaboliques. Il est à souligner que le rôle de l’AMPK dans le foie et l’intestin semble plus complexe et mal compris. Ainsi, la voie de signalisation de l’AMPK n’est pas bien élucidée dans les situations pathologiques telles que le DT2, la RI et l’obésité. Dans le présent projet, notre objectif consiste à caractériser le rôle de cette voie de signalisation dans la lipogenèse hépatique et dans le métabolisme des lipides dans l’intestin chez le Psammomys obesus, un modèle animal d’obésité, de RI et de DT2. À cette fin, 3 groupes d’animaux sont étudiés (i.e. contrôle, RI et DT2). En caractérisant la voie de signalisation de l’AMPK/ACC dans le foie, nous avons constaté une augmentation de l’expression génique des enzymes clés de la lipogenèse (ACC, FAS, SCD-1 et mGPAT) et des facteurs de transcription (ChREBP, SREBP-1) qui modulent leur niveau d’expression. Nos analyses détaillées ont révélé, par la suite, une nette augmentation de l’expression de l’isoforme cytosolique de l’ACC, ACC1 (impliqué dans la lipogenèse de novo) concomitante avec une invariabilité de l’expression de l’isoforme mitochondrial ACC2 (impliqué dans la régulation négative de la β-oxydation). En dépit d’un état adaptatif caractérisé par une expression protéique et une phosphorylation (activation) élevées de l’AMPKα, l’activité de la kinase qui phosphoryle et inhibe l’ACC reste très élevée chez les animaux RI et DT2. Au niveau de l’intestin grêle des animaux RI et DT2, nous avons démontré que l’augmentation de la lipogenèse intestinale est principalement associée avec une diminution de la voie de signalisation de l’AMPK (i.e. expression protéique et phosphorylation/activation réduites des deux isoformes AMPKα1 et AMPKα2). La principale conséquence de la diminution de l’activité AMPK est la réduction de la phosphorylation de l’ACC. Étant donné que le niveau d’expression totale d’ACC reste inchangé, nos résultats suggèrent donc une augmentation de l’activité des deux isoformes ACC1 et ACC2. En parallèle, nous avons observé une réduction de l’expression protéique et génique de la CPT1 [enzyme clé de la β-oxydation des acides gras (AG)]. L’ensemble de ces résultats suggère une inhibition de l’oxydation des AG concomitante avec une stimulation de la lipogenèse de novo. Enfin, nous avons démontré que l’intestin grêle est un organe sensible à l’action de l’insuline et que le développement de la résistance à l’insuline pourrait altérer les deux voies de signalisation (i.e. Akt/GSK3 et p38MAPK) essentielles dans plusieurs processus métaboliques. En conclusion, nos résultats indiquent que l’augmentation de la lipogenèse qui contribue pour une grande partie à la dyslipidémie dans la résistance à l’insuline et le diabète serait due, en partie, à des défauts de signalisation par l’AMPK. Nos observations illustrent donc le rôle crucial du système AMPK au niveau hépatique et intestinal, ce qui valide l’approche thérapeutique consistant à activer l’AMPK pour traiter les maladies métaboliques.

Régulation de la proprotéine convertase subtilisine / kexine type 9 (PCSK9) dans les cellules intestinales Caco-2/15

La proprotéine convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9) favorise la dégradation post-transcriptionnelle du récepteur des lipoprotéines de faible densité (LDLr) dans les hépatocytes et augmente le LDL-cholestérol dans le plasma. Cependant, il n’est pas clair si la PCSK9 joue un rôle dans l’intestin. Dans cette étude, nous caractérisons les variations de la PCSK9 et du LDLr dans les cellules Caco-2/15 différentiées en fonction d’une variété d’effecteurs potentiels. Le cholestérol (100 µM) lié à l’albumine ou présenté en micelles a réduit de façon significative l’expression génique (30%, p<0,05) et l’expression protéique (50%, p<0,05) de la PCSK9. Étonnamment, une diminution similaire dans le LDLr protéique a été enregistrée (45%, p<0,05). Les cellules traitées avec le 25-hydroxycholestérol (50 µM) présentent également des réductions significatives dans l’ARNm (37%, p<0,01) et la protéine (75%, p<0,001) de la PCSK9. Une baisse des expressions génique (30%, p<0,05) et protéique (57%, p<0,01) a également été constatée dans le LDLr. Des diminutions ont aussi été observées pour la HMG CoA réductase et la protéine liant l’élément de réponse aux stérols SREBP-2. Il a été démontré que le SREBP-2 peut activer transcriptionnellement la PCSK9 par le biais de la liaison de SREBP-2 à son élément de réponse aux stérols situé dans la région proximale du promoteur de la PCSK9. Inversement, la déplétion du contenu cellulaire en cholestérol par l’hydroxypropyl-β-cyclodextrine a augmenté l’expression génique de la PCSK9 (20%, p<0,05) et son contenu protéique (540%, p<0,001), en parallèle avec les niveaux protéiques de SREBP-2. L’ajout des acides biliaires taurocholate et déoxycholate dans le milieu apical des cellules intestinales Caco-2/15 a provoqué une baisse d’expression génique (30%, p<0,01) et une hausse d’expression protéique (43%, p<0,01) de la PCSK9 respectivement, probablement via la modulation du FXR (farnesoid X receptor). Ces données combinées semblent donc indiquer que la PCSK9 fonctionne comme un senseur de stérols dans le petit intestin.

Statut des transporteurs du cholestérol au niveau de l'intestin et du foie dans le diabète de type 2

La résistance à l’insuline et le diabète de type 2 (DT2) sont caractérisés par une hyperlipidémie. Le but de cette étude est de déterminer si le DT2 contribue au dérèglement du métabolisme du cholestérol au niveau du petit intestin et du foie du Psammomys obesus, un modèle animal nutritionnel d’induction de la résistance à l’insuline et du DT2. L’absorption intestinale du cholestérol est diminuée chez les animaux diabétiques. Cette diminution est associée à une baisse (i) de l’expression génique et protéique de NPC1-L1 qui joue un rôle primordial dans l’absorption du cholestérol au niveau des entérocytes; et (ii) de l’ARNm de l’ABCA1 responsable de l’efflux de cholestérol des cellules intestinales à l’apolipoprotéine A-I et aux HDLs. En ce qui a trait aux transporteurs SR-B1 et Annexin II, aucune différence n’a été observée au niveau intestinal. Toutefois, une diminution significative de l’expression génique de l’ABCG5, un intervenant majeur dans la sécrétion du cholestérol des entérocytes vers la lumière intestinale, est mesurée chez les animaux diabétiques. De plus, l’expression protéique est diminuée pour le PCSK9 et augmentée pour le LDLr au niveau du jéjunum, tandis que la quantité de protéine de l’enzyme HMG-CoA réductase est régulée à la baisse chez les Psammomys obesus diabétiques. Finalement, de tous les facteurs de transcription testés seule une augmentation de LXR et une diminution de PPAR/δ sont détectées au niveau de l’intestin. Au niveau hépatique, il y a (i) une augmentation de la masse protéique de NPC1-L1, SR-BI et Annexin II; (ii) une élévation l’ARNm de SR-BI; (iii) une diminution du contenu protéique de ABCG8 et de l’expression génique de l’ABCG5 et de l’ABCA1; et (iv) une élévation de l’ARNm de LXR et de PPAR/δ, tout comme une baisse de l’expression protéique de SREBP-2. Somme toute, nos résultats montrent que le développement du diabète de type 2 chez le Psammomys obesus entraîne un changement dans la machinerie intra-entérocytaire et hépatocytaire, qui mène à un dérèglement de l’homéostasie du cholestérol.

Caractérisation du co-transporteur Na+/myo-inositol SMIT2 dans les membranes en bordure en brosse de rein de lapin et d’intestin de rat

Le myo-inositol (MI) est un soluté organique impliqué dans diverses fonctions physiologiques de la cellule dont la signalisation cellulaire. Il est également un osmolyte compatible reconnu. Trois co-transporteurs de type actif secondaire responsables de son absorption ont été identifiés. Deux d’entre eux sont couplés au transport du sodium (SMIT1 et SMIT2) et le troisième est couplé au transport de protons (HMIT). L’objectif de cette étude a été la caractérisation du transport du MI par SMIT2 dans des membranes en bordure en brosse (BBMv) issues du rein de lapin et de l’intestin de rat ainsi qu’après expression dans les ovocytes de Xenopus laevis. La quantification de l’ARNm de SMIT1 et de SMIT2 dans le rein nous a appris que SMIT1 est majoritairement présent dans la médullaire alors que SMIT2 est principalement localisé dans le cortex. Ces résultats ont été confirmés par immunobuvardage en utilisant un anticorps dirigé contre SMIT2. Grâce à l’inhibition sélective de SMIT1 par le L-Fucose et de SMIT2 par le D-chiro-inositol (DCI), nous avons démontré que SMIT2 semble le seul responsable du transport luminal de MI dans le tubule contourné proximal avec un Km de 57 ± 14 µM. Pour ce qui est de l’intestin, des études de transport de MI radioactif ont démontré une absence de transport de MI chez le lapin alors que l’intestin de rat présente un transport de MI très actif. Une quantification par qRT-PCR nous a permis de constater que l’intestin de lapin ne semble pas posséder les transporteurs de MI nécessaires. Comme pour le rein, SMIT2 semble le seul transporteur de MI présent au niveau du pôle apical des entérocytes intestinaux chez le rat. Il est chargé du prélèvement du MI de l'alimentation avec un Km de 150 ± 40 µM. Les analyses fonctionnelles exécutées sur SMIT2 de rat en électrophysiologie après expression dans les ovocytes de Xenopus laevis donnent sensiblement les mêmes résultats que pour les BBMv de rein de lapin et d’intestin de rat. Dans les ovocytes, SMIT2 présente une grande affinité pour le MI (270 ± 19 µM) et le DCI (310 ± 60 µM) et aucune affinité pour le L-fucose. Il est ii également très sensible à la phlorizine (16 ± 7 µM). Une seule exception persiste : la constante d’affinité pour le glucose dans les BBMv d’intestin de rat est 40 fois plus petite que celle observée sur les ovocytes de Xenopus laevis. Nous avons également testé la capacité de certains transporteurs de sucre présents à la surface des membranes apicales des entérocytes à prélever le MI. Vu que l'inhibition de ces transporteurs (SGLT1 et GLUT5) ne changeait rien au taux de MI radioactif transporté, nous en avons conclu qu'ils ne sont pas impliqués dans son transport. Finalement, l’efflux de MI à partir du pôle basolatéral des entérocytes n’est pas effectué par GLUT2 puisque ce dernier lorsqu'il est exprimé dans des ovocytes, est incapable de transporter le MI.

Les rôles distincts des isoformes de myosine II non-musculaire dans des processus cellulaires impliquant le cytosquelette d'actine.

Le complexe actomyosine, formé de l’association de la myosine II avec les filaments d’actine, stabilise le cytosquelette d’actine et génère la contraction cellulaire nécessaire à plusieurs processus comme la motilité et l’apoptose dans les cellules non-musculaires. La myosine II est un hexamère formé d’une paire de chaînes lourdes (MHCs) et de deux paires de chaînes légères MLC20 et MLC17. La régulation de l’activité de la myosine II, c'est-à-dire son interaction avec les filaments d’actine, est directement liée à l’état de phosphorylation des MLC20, mais il reste beaucoup à découvrir sur l’implication des MHCs. Il existe trois isoformes de MHCs de myosine II, MHCIIA, MHCIIB et MHCIIC qui possèdent des fonctions à la fois communes et distinctes. Notre but est de mettre en évidence les différences de fonction entre les isoformes de myosine II, au niveau structurale, dans la stabilisation du cytosquelette d’actine, et au niveau de leur activité contractile, dans la génération des forces de tension. Nous nous sommes intéressés au rôle des isoformes des MHCs dans l’activité du complexe actomyosine qui est sollicité durant le processus de contraction cellulaire de l’apoptose. Dans quatre lignées cellulaires différentes, le traitement conjoint au TNFα et à la cycloheximide causait la contraction et le rétrécissement des cellules suivi de leur détachement du support de culture. Par Western blot, nous avons confirmé que la phosphorylation des MLC20 est augmentée suite au clivage de ROCK1 par la caspase-3, permettant ainsi l’interaction entre la myosine II et les filaments d’actine et par conséquent, la contraction des cellules apoptotiques. Cette contraction est bloquée par l’inhibition des caspases et de ROCK1. MHCIIA est dégradée suite à l’activation de la caspase-3 alors que MHCIIB n’est pas affectée. En utilisant une lignée cellulaire déficiente en MHCIIB, ou MHCIIB (-/-), nous avons observé que la contraction et le détachement cellulaires durant l’induction de l’apoptose se produisaient moins rapidement que dans la lignée de type sauvage (Wt) ce qui suggère que l’isoforme B est impliquée dans la contraction des cellules apoptotiques. Parallèlement, la kinase atypique PKCζ, qui phosphoryle MHCIIB et non MHCIIA, est activée durant l’apoptose. PKCζ joue un rôle important puisque son inhibition bloque la contraction des cellules apoptotiques. Par la suite, nous nous sommes intéressés à la modulation de la morphologie cellulaire par la myosine II. Les fibroblastes MHCIIB (-/-), présentent un large lamellipode dont la formation semble dû uniquement à l’absence de l’isoforme MHCIIB, alors que les fibroblastes Wt ont une morphologie cellulaire étoilée. La formation du lamellipode dans les fibroblastes MHCIIB (-/-) est caractérisée par l’association de la cortactine avec la membrane plasmique. L’observation en microscopie confocale nous indique que MHCIIA interagit avec la cortactine dans les fibroblastes Wt mais très peu dans les fibroblastes MHCIIB (-/-). Le bFGF active la voie des MAP kinases dans les fibroblastes Wt et MHCIIB (-/-) et induit des extensions cellulaires aberrantes dans les fibroblastes MHCIIB (-/-). Nos résultats montrent que l’implication de l’isoforme B de la myosine II dans la modulation de la morphologie cellulaire. L’ensemble de nos résultats participe à distinguer la fonction structurale et contractile de chacune des isoformes de myosine II dans la physiologie cellulaire.

Étude du comportement électromécanique du ventricule gauche canin sous différents modes de stimulation

La thérapie de resynchronisation cardiaque (CRT) est un traitement qui diminue la mortalité et améliore la qualité de vie des patients atteints d’insuffisance cardiaque et présentant un dyssynchronisme de la contraction ventriculaire gauche. Malgré le succès de cette thérapie, plus de 30% des patients ne présentent pas l’amélioration désirée. Plusieurs études portant sur le synchronisme électrique ou mécanique de la contraction ont été effectuées mais peu d’entres elles se sont attardées sur le couplage électromécanique à l'échelle macroscopique. Ce projet a comme objectif d’observer le comportement électromécanique des ventricules canins en présence d’un resynchronisateur cardiaque. Un logiciel a été développé pour permettre l’analyse des informations provenant de la cartographie endocardique sans contact et de la ventriculographie isotopique tomographique chez 12 sujets canins insuffisants. Pour observer la réponse mécanique suite à l’activation électrique, nous avons premièrement recalé les surfaces issues des 2 modalités. Ensuite, nous avons défini les limites du cycle cardiaque, analysé les signaux électriques et les courbes de déplacement de la paroi endocardique. Le début de la contraction est défini par un déplacement radial de 10% vers le centre du ventricule. Les résultats démontrent que la durée d’activation du ventricule gauche et la largeur du QRS augmentent en présence d’une stimulation externe et que les délais électromécaniques sont indépendants dans les modes de stimulation étudiés (sinusal, LVbasal, RVapex ou BIV) avec une moyenne de 84,56±7,19 ms. Finalement, nous avons noté que la stimulation basolatérale procure une fonction cardiaque optimale malgré une durée prolongée du QRS.

Rôle de l’extrémité C-terminale dans l’expression du canal calcique Cav1.2 à la membrane plasmique

Le canal calcique de type L, Cav1.2, joue un rôle clé dans le couplage excitation-contraction des myocytes ventriculaires. Il a été montré que la sous-unité Cavα1 était sujette à l’épissage alternatif et que ce phénomène pouvait mener à une protéine tronquée en C-terminal au niveau de l’exon 45 (Liao, Yong et al. 2005). D’autres groupes ont étudié différentes délétions au niveau de l’extrémité C-terminale (De Jongh, Warner et al. 1991; Gao, Cuadra et al. 2001). Les courants mesurés dans la configuration cellule entière, était significativement plus grands que le canal « pleine longueur ». Nous avons décidé de tester certaines de ces délétions (ΔC2030, ΔC1935, ΔC1856, ΔC1733, ΔC1700) en présence ou en absence de la sous-unité auxiliaire Cavβ3, susceptible d’interagir avec l’extrémité C-terminale de la sous-unité Cavα1 par l’intermédiaire de son domaine SH3 (Lao, Kobrinsky et al. 2008). Les résultats obtenus dans les ovocytes de Xénope ont mis en évidence que les sous-unités Cavα1.2 tronquées montraient des courants globaux plus élevés que le canal « pleine longueur » en présence de la sous-unité auxiliaire Cavβ3 et que les sous-unités Cavα1.2 tronquées donnaient des courants en absence de la sous-unité Cavβ3 contrairement à la sous-unité Cavα1.2 « pleine longueur ». Afin de vérifier si l’augmentation des courants macroscopiques était le résultat d’une augmentation du nombre de sous-unités Cavα1.2 à la membrane, nous avons choisi de quantifier la fluorescence spécifiquement due à cette sous-unité en utilisant la méthode de cytométrie de flux (FACS : « Fluorescence Activated Cell Sorting »). L’épitope HA a été inséré dans une région extracellulaire de la sous-unité Cavα1 du canal calcique Cav1.2 et un anticorps anti-HA couplé au FITC (« Fluorescein IsoThioCyanate ») a été utilisé pour observer la fluorescence. Nos résultats confirment que la sous-unité Cavα1-HA du canal calcique Cav1.2, s’exprime à la membrane plasmique en présence de la sous-unité auxiliaire Cavβ3, et qu’en absence de celle-ci, ne s’exprime que peu ou pas à la membrane. Les mêmes résultats ont été obtenus pour les trois délétions testées dans les mêmes conditions soit Cavα1.2-HA ΔC1935, Cavα1.2-HA ΔC1856 et Cavα1.2-HA ΔC1733. Ensemble, ces résultats suggèrent que l’augmentation des courants macroscopiques observés après une délétion partielle du C-terminal n’est pas causée par une augmentation du nombre de protéines Cavα1.2 à la membrane.

The proprotein convertase PC5/6 is protective against intestinal tumorigenesis: in vivo mouse model

BACKGROUND: The secretory basic amino acid-specific proprotein convertases (PCs) have often been associated with cancer/metastasis. By controlling the cleavage of cancer-associated proteins, PCs play key roles in multiple steps of cancer development. Most analyses of the implication of PCs in cancer/metastasis relied on the use of in vitro overexpression systems or inhibitors that can affect more than one PC. Aside from the role of furin in salivary gland tumorigenesis, no other in vivo genetic model of PC-knockout was reported in relation to cancer development. RESULTS: Since PC5/6 is highly expressed in the small intestine, the present study examined its in vivo role in intestinal tumorigenesis. Analysis of human intestinal tumors at various stages showed a systematic down-regulation of PC5/6 expression. Since gene inactivation of PC5/6 leads to lethality at birth, we generated mice lacking PC5/6 in enterocytes and analyzed the impact of the presence or absence of this PC in the mouse ApcMin/+ model that develops numerous adenocarcinomas along the intestinal tract. This resulted in viable mice with almost no expression of PC5/6 in small intestine, but with no overt phenotype. The data showed that by themselves ApcMin/+ tumors express lower levels of PC5/6 mRNA, and that the lack of PC5/6 in enterocytes results in a significantly higher tumor number in the duodenum, with a similar trend in other intestinal segments. Finally, the absence of PC5/6 is also associated with a premature mortality of ApcMin/+ mice. CONCLUSION: Overall, these data suggest that intestinal PC5/6 is protective towards tumorigenesis, especially in mouse duodenum, and possibly in human colon.