Marqueurs électrophysiologiques des dysfonctions attentionnelles et de leur récupération suite à un traumatisme craniocérébral léger

L’objectif principal de cette thèse était d’obtenir, via l’électrophysiologie cognitive, des indices de fonctionnement post-traumatisme craniocérébral léger (TCCL) pour différents niveaux de traitement de l’information, soit l’attention sélective, les processus décisionnels visuoattentionnels et les processus associés à l’exécution d’une réponse volontaire. L’hypothèse centrale était que les mécanismes de production des lésions de même que la pathophysiologie caractérisant le TCCL engendrent des dysfonctions visuoattentionnelles, du moins pendant la période aiguë suivant le TCCL (i.e. entre 1 et 3 mois post-accident), telles que mesurées à l’aide d’un nouveau paradigme électrophysiologique conçu à cet effet. Cette thèse présente deux articles qui décrivent le travail effectué afin de rencontrer ces objectifs et ainsi vérifier les hypothèses émises. Le premier article présente la démarche réalisée afin de créer une nouvelle tâche d’attention visuospatiale permettant d’obtenir les indices électrophysiologiques (amplitude, latence) et comportementaux (temps de réaction) liés aux processus de traitement visuel et attentionnel précoce (P1, N1, N2-nogo, P2, Ptc) à l’attention visuelle sélective (N2pc, SPCN) et aux processus décisionnels (P3b, P3a) chez un groupe de participants sains (i.e. sans atteinte neurologique). Le deuxième article présente l’étude des effets persistants d’un TCCL sur les fonctions visuoattentionelles via l’obtention des indices électrophysiologiques ciblés (amplitude, latence) et de données comportementales (temps de réaction à la tâche et résultats aux tests neuropsychologiques) chez deux cohortes d’individus TCCL symptomatiques, l’une en phase subaigüe (3 premiers mois post-accident), l’autre en phase chronique (6 mois à 1 an post-accident), en comparaison à un groupe de participants témoins sains. Les résultats des articles présentés dans cette thèse montrent qu’il a été possible de créer une tâche simple qui permet d’étudier de façon rapide et peu coûteuse les différents niveaux de traitement de l’information impliqués dans le déploiement de l’attention visuospatiale. Par la suite, l’utilisation de cette tâche auprès d’individus atteints d’un TCCL testés en phase sub-aiguë ou en phase chronique a permis d’objectiver des profils d’atteintes et de récupération différentiels pour chacune des composantes étudiées. En effet, alors que les composantes associées au traitement précoce de l’information visuelle (P1, N1, N2) étaient intactes, certaines composantes attentionnelles (P2) et cognitivo-attentionnelles (P3a, P3b) étaient altérées, suggérant une dysfonction au niveau des dynamiques spatio-temporelles de l’attention, de l’orientation de l’attention et de la mémoire de travail, à court et/ou à long terme après le TCCL, ceci en présence de déficits neuropsychologiques en phase subaiguë surtout et d’une symptomatologie post-TCCL persistante. Cette thèse souligne l’importance de développer des outils diagnostics sensibles et exhaustifs permettant d’objectiver les divers processus et sous-processus cognitifs susceptible d’être atteints après un TCCL.

Exploring the neural entrainment to musical rhythms and meter : a steady-state evoked potential approach

Thèse de doctorat réalisé en cotutelle avec l'Université catholique de Louvain, Belgique (Faculté de médecine, Institut de Neuroscience)

Rôle de l’apport prénatal en acides gras oméga-3 sur le développement à long terme des fonctions visuelles chez les enfants Inuits

La consommation de poisson et de mammifères marins représente une source importante d’acides gras oméga-3 connus pour leurs effets bénéfiques sur le développement des fonctions cérébrales et notamment, sur le développement du système visuel. Afin de tester l’hypothèse selon laquelle l’exposition prénatale aux acides gras oméga-3 a des effets bénéfiques à long terme, nous avons examiné les fonctions visuelles chez des enfants Inuits d’âge scolaire exposés à de grandes quantités d’oméga-3 durant la période de gestation. Des enfants Inuits (n = 136; moyenne d’âge = 11.3 ans) du nord du Québec (Nunavik) ont participé à cette étude. Un protocole de potentiels évoqués visuels (PEVs) utilisant des stimuli en couleur et en mouvement a été employé afin d’appréhender les réponses parvo- et magnocellulaires respectivement. Les concentrations d’acide docosahexaénoïque (ADH) ont été mesurées à la naissance à partir du sang de cordon ombilical et au moment du testing, reflétant ainsi les expositions pré- et post-natales. Les relations entre les niveaux sanguins d’ADH et les PEVs ont été examinées à l’aide d’analyses de régression multiples, en tenant compte des contaminants environnementaux et d’autres variables potentiellement confondantes. Aucune association significative n’a été trouvée en ce qui concerne les stimuli de mouvement. Cependant, après ajustement pour les covariables, les concentrations d’ADH à la naissance étaient associées à une latence plus courte des composantes N1 et P1 des PEVs couleur. Notre étude démontre, pour la première fois, des effets bénéfiques de l’exposition prénatale à l’ADH sur le système parvocellulaire à l’âge scolaire.

Développement des voies visuelles primaires au cours de la première année de vie chez le bébé prématuré et le béné né à terme : une étude en électrophysiologie à haute densité

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Novel molecular mechanisms of neuronal and vascular protection in experimental glaucoma

Le glaucome est la deuxième cause de cécité irréversible dans le monde. La perte de vision qui se produit lors du glaucome s’explique par une dégénérescence du nerf optique et une mort progressive et sélective des cellules ganglionnaires de la rétine (CRG). L'hypertension oculaire est un facteur de risque majeur dans le glaucome, mais des défauts du champ visuel continuent à se développer chez un contingent de patients malgré l'administration de médicaments qui abaissent la pression intraoculaire (PIO). Par conséquent, bien que la PIO représente le seul facteur de risque modifiable dans le développement du glaucome, son contrôle ne suffit pas à protéger les CRGs et préserver la fonction visuelle chez de nombreux patients. Dans ce contexte, j'ai avancé l'hypothèse centrale voulant que les stratégies de traitement du glaucome visant à promouvoir la protection structurale et fonctionnelle des CRGs doivent agir sur les mécanismes moléculaires qui conduisent à la mort des ces neurones. Dans la première partie de ma thèse, j'ai caractérisé l'effet neuroprotecteur de la galantamine, un inhibiteur de l'acétylcholinestérase qui est utilisé cliniquement dans le traitement de la maladie d'Alzheimer. Cette étude s’est basée sur l'hypothèse que la galantamine, en modulant l'activité du récepteur de l'acétylcholine, puisse améliorer la survie des CRGs lors du glaucome. Nous avons utilisé un modèle expérimental bien caractérisé d'hypertension oculaire induite par l’administration d'une solution saline hypertonique dans une veine épisclérale de rats Brown Norway. Les résultats de cette étude (Almasieh et al. Cell Death and Disease, 2010) ont démontré que l'administration quotidienne de galantamine améliore de manière significative la survie des corps cellulaires et des axones CRGs. La protection structurelle des CRGs s’accompagne d’une préservation remarquable de la fonction visuelle, évaluée par l'enregistrement des potentiels évoqués visuels (PEV) dans le collicule supérieur, la cible principale des CRGs chez le rongeur. Une autre constatation intéressante de cette étude est la perte substantielle de capillaires rétiniens et la réduction du débit sanguin associé à la perte des CRGs dans le glaucome expérimental. Il est très intéressant que la galantamine ait également favorisé la protection de la microvascularisation et amélioré le débit sanguin rétinien des animaux glaucomateux (Almasieh et al. en préparation). J'ai notamment démontré que les neuro-et vasoprotections médiées par la galantamine se produisent par iv l'activation des récepteurs muscariniques de l'acétylcholine. Dans la deuxième partie de ma thèse, j'ai étudié le rôle du stress oxydatif ainsi que l'utilisation de composés réducteurs pour tester l'hypothèse que le blocage d'une augmentation de superoxyde puisse retarder la mort des CRG lors du glaucome expérimental. J'ai profité d'un composé novateur, un antioxydant à base de phosphineborane (PB1), pour tester sur son effet neuroprotecteur et examiner son mécanisme d'action dans le glaucome expérimental. Les données démontrent que l'administration intraoculaire de PB1 entraîne une protection significative des corps cellulaire et axones des CRGs. Les voies moléculaires conduisant à la survie neuronale médiée par PB1 ont été explorées en déterminant la cascade de signalisation apoptotique en cause. Les résultats démontrent que la survie des CRGs médiée par PB1 ne dépend pas d’une inhibition de signalisation de protéines kinases activées par le stress, y compris ASK1, JNK ou p38. Par contre, PB1 induit une augmentation marquée des niveaux rétiniens de BDNF et une activation en aval de la voie de survie des ERK1 / 2 (Almasieh et al. Journal of Neurochemistry, 2011). En conclusion, les résultats présentés dans cette thèse contribuent à une meilleure compréhension des mécanismes pathologiques qui conduisent à la perte de CRGs dans le glaucome et pourraient fournir des pistes pour la conception de nouvelles stratégies neuroprotectrices et vasoprotectrices pour le traitement et la gestion de cette maladie.

Réponse auditive oscillatoire chez le non-voyant : investigation par magnétoencéphalographie

Les personnes non-voyantes montrent dans les différents aspects de leurs vies qu’elles sont capables de s’adapter à la privation visuelle en utilisant les capacités intactes comme l’ouï ou le toucher. Elles montrent qu’elles peuvent bien évoluer dans leur environnement en absence de vision et démontrent même des fois des habiletés supérieures à celles des personnes voyantes. La recherche de ces dernières décennies s’est beaucoup intéressée aux capacités adaptatives des non-voyants surtout avec l’avènement des nouvelles techniques d’imagerie qui ont permis d’investiguer des domaines qui ne l’étaient pas ou l’étaient difficilement avant. Les capacités supérieures des non voyants dans l’utilisation plus efficace des informations auditives et tactiles semblent avoir leur base neuronale dans le dans le cortex visuel désafférenté, qui continu à être fonctionnel après la privation sensorielle et s’en trouve recruté pour le traitement de stimulations dites intermodales : auditives, tactiles et même montre une implication dans des processus de plus haut niveau, comme la mémoire ou le langage. Cette implication fonctionnelle intermodale résulte de la plasticité du cortex visuel c'est-à-dire sa capacité à changer sa structure, sa fonction et d’adapter ses interactions avec les autres systèmes en l’absence de vision. La plasticité corticale n’est pas exclusive au cortex visuel mais est un état permanent de tout le cerveau. Pour mesurer l’activité du cortex visuel des non voyants, une mesure d’excitabilité de ses neurones consiste à mesurer le temps de recouvrement de l’onde N1 en potentiels évoqués, qui est plus rapide chez les non voyants dans la modalité auditive. En effet, les réponses en potentiels et champs évoqués ont été utilisés en EEG/MEG pour mettre en évidence des changements plastiques dans le cortex visuel des non-voyants pour le traitement de stimuli dans les modalités auditives et tactiles. Ces réponses étaient localisées dans les régions postérieures chez les non voyants contrairement aux contrôles voyants. Un autre type de réponse auditive a reçu moins d’intérêt dans la recherche concernant la réorganisation fonctionnelle en relation avec la privation sensorielle, il s’agit de la réponse auditive oscillatoire (Auditory Steady-State Response ASSR). C’est une réponse qui a l’avantage d’osciller au rythme de stimulation et d’être caractérisé par une réponse des aires auditives étiquetée à la fréquence de stimulation. Cette étiquette se présente sous la forme qu’un pic d’énergie spectrale important qui culmine aux fréquences présentes dans la stimulation. Elle a également l’avantage d’être localisée dans les régions auditives primaires, de là tout changement de localisation de cette réponse chez des non voyants en faveur des régions visuelles pourrait être considéré comme une évidence de la réorganisation fonctionnelle qui s’opère après une privation sensorielle précoce. Le but de cette thèse est donc d’utiliser la réponse oscillatoire à l’écoute des sons modulés en amplitude (MA) pour mettre en évidence les corrélats de la réorganisation fonctionnelle dans le cortex visuel des non-voyants précoces. La modulation de la réponse auditive dans les régions visuelles nous permettra de montrer qu’une réorganisation est possible chez les non-voyants pour ce traitement intermodal. La première étude est une validation du paradigme expérimental «frequency tagged sounds». Il s’agit de montrer qu’une tâche de détection de changement dans la stimulation, permet de moduler la réponse ASSR aux sons modulés en amplitude en vue de l’utiliser dans les études chez les non voyants et dans les conditions d’une privation visuelle transitoire (avec les yeux bandés). Un groupe de sujets voyants ont réalisé une tâche de détection de changement dans la stimulation les yeux ouverts dans deux conditions : écoute active qui consiste à détecter un changement dans la fréquence porteuse de la modulation en appuyant avec l’index droit sur un bouton de réponse et une condition d’écoute passive. Les sons étaient présentés en écoute monaurale et dichotique. Les résultats ont montré une différence significative à l’occurrence du changement dans la stimulation en écoute dichotique seulement. Les schémas de plus grande réponse controlatérale et de suppression binaurale décrit dans la littérature ont été confirmés. La deuxième étude avait pour but de mettre en évidence une réorganisation rapide de la réponse ASSR chez un groupe de sujets voyants dans les conditions de privation visuelle transitoire de courte durée, par bandage des yeux pendant six heures. Le même protocole expérimental que la première étude a été utilisé en écoute active seulement. Les résultats montrent que dans ces conditions une modulation de la réponse corticale en écoute dichotique dans les régions visuelles est possible. Ces sources d’activité occipitale adoptent une propriété du cortex auditif qui est le battement binaural, c'est-à-dire l’oscillation de la réponse ASSR à la différence des fréquences présentées dans chaque oreille. Cet effet est présent chez la moitié des sujets testés. La représentation corticale des sources occipitales évolue durant la période de privation et montre un déplacement des sources d’activité dans la direction antéropostérieure à la fin de la période de privation. La troisième étude a permis de comparer le traitement de la réponse ASSR dans un groupe de non-voyants congénitaux à un groupe de voyants contrôles, pour investiguer les corrélats de la réorganisation fonctionnelle de cette réponse après une privation sensorielle de longue durée c'est-à-dire chez des non voyants congénitaux. Les résultats montrent des différences significatives dans la représentation spectrale de la réponse entre les deux groupes avec néanmoins des activations temporales importantes aussi bien chez les non voyants que chez les contrôles voyants. Des sources distribuées ont été localisées dans les régions associatives auditives dans les deux groupes à la différence des non voyants où il y avait en plus l’implication des régions temporales inférieures, connues comme étant activées par la vision des objets chez les voyants et font partie de la voie visuelle du quoi. Les résultats présentés dans le cadre de cette thèse vont dans le sens d’une réorganisation rapide de la réponse auditive oscillatoire après une privation visuelle transitoire de courte durée par l’implication des régions visuelles dans le traitement de la réponse ASSR par l’intermédiaire du démasquage de connections existantes entre le cortex visuel et le cortex auditif. La privation visuelle de longue durée, elle conduit à des changements plastiques, d’une part intra modaux par l’extension de l’activité aux régions temporales supérieures et médianes. D’autre part, elle induit des changements inter modaux par l’implication fonctionnelle des régions temporales inférieures visuelles dans le traitement des sons modulés en amplitude comme objets auditifs alors qu’elles sont normalement dédiées au traitement des objets visuels. Cette réorganisation passe probablement par les connections cortico-corticales.

Conventional and Reciprocal Approaches to the Forward and Inverse Problems of Electroencephalography

Le problème inverse en électroencéphalographie (EEG) est la localisation de sources de courant dans le cerveau utilisant les potentiels de surface sur le cuir chevelu générés par ces sources. Une solution inverse implique typiquement de multiples calculs de potentiels de surface sur le cuir chevelu, soit le problème direct en EEG. Pour résoudre le problème direct, des modèles sont requis à la fois pour la configuration de source sous-jacente, soit le modèle de source, et pour les tissues environnants, soit le modèle de la tête. Cette thèse traite deux approches bien distinctes pour la résolution du problème direct et inverse en EEG en utilisant la méthode des éléments de frontières (BEM): l’approche conventionnelle et l’approche réciproque. L’approche conventionnelle pour le problème direct comporte le calcul des potentiels de surface en partant de sources de courant dipolaires. D’un autre côté, l’approche réciproque détermine d’abord le champ électrique aux sites des sources dipolaires quand les électrodes de surfaces sont utilisées pour injecter et retirer un courant unitaire. Le produit scalaire de ce champ électrique avec les sources dipolaires donne ensuite les potentiels de surface. L’approche réciproque promet un nombre d’avantages par rapport à l’approche conventionnelle dont la possibilité d’augmenter la précision des potentiels de surface et de réduire les exigences informatiques pour les solutions inverses. Dans cette thèse, les équations BEM pour les approches conventionnelle et réciproque sont développées en utilisant une formulation courante, la méthode des résidus pondérés. La réalisation numérique des deux approches pour le problème direct est décrite pour un seul modèle de source dipolaire. Un modèle de tête de trois sphères concentriques pour lequel des solutions analytiques sont disponibles est utilisé. Les potentiels de surfaces sont calculés aux centroïdes ou aux sommets des éléments de discrétisation BEM utilisés. La performance des approches conventionnelle et réciproque pour le problème direct est évaluée pour des dipôles radiaux et tangentiels d’excentricité variable et deux valeurs très différentes pour la conductivité du crâne. On détermine ensuite si les avantages potentiels de l’approche réciproquesuggérés par les simulations du problème direct peuvent êtres exploités pour donner des solutions inverses plus précises. Des solutions inverses à un seul dipôle sont obtenues en utilisant la minimisation par méthode du simplexe pour à la fois l’approche conventionnelle et réciproque, chacun avec des versions aux centroïdes et aux sommets. Encore une fois, les simulations numériques sont effectuées sur un modèle à trois sphères concentriques pour des dipôles radiaux et tangentiels d’excentricité variable. La précision des solutions inverses des deux approches est comparée pour les deux conductivités différentes du crâne, et leurs sensibilités relatives aux erreurs de conductivité du crâne et au bruit sont évaluées. Tandis que l’approche conventionnelle aux sommets donne les solutions directes les plus précises pour une conductivité du crâne supposément plus réaliste, les deux approches, conventionnelle et réciproque, produisent de grandes erreurs dans les potentiels du cuir chevelu pour des dipôles très excentriques. Les approches réciproques produisent le moins de variations en précision des solutions directes pour différentes valeurs de conductivité du crâne. En termes de solutions inverses pour un seul dipôle, les approches conventionnelle et réciproque sont de précision semblable. Les erreurs de localisation sont petites, même pour des dipôles très excentriques qui produisent des grandes erreurs dans les potentiels du cuir chevelu, à cause de la nature non linéaire des solutions inverses pour un dipôle. Les deux approches se sont démontrées également robustes aux erreurs de conductivité du crâne quand du bruit est présent. Finalement, un modèle plus réaliste de la tête est obtenu en utilisant des images par resonace magnétique (IRM) à partir desquelles les surfaces du cuir chevelu, du crâne et du cerveau/liquide céphalorachidien (LCR) sont extraites. Les deux approches sont validées sur ce type de modèle en utilisant des véritables potentiels évoqués somatosensoriels enregistrés à la suite de stimulation du nerf médian chez des sujets sains. La précision des solutions inverses pour les approches conventionnelle et réciproque et leurs variantes, en les comparant à des sites anatomiques connus sur IRM, est encore une fois évaluée pour les deux conductivités différentes du crâne. Leurs avantages et inconvénients incluant leurs exigences informatiques sont également évalués. Encore une fois, les approches conventionnelle et réciproque produisent des petites erreurs de position dipolaire. En effet, les erreurs de position pour des solutions inverses à un seul dipôle sont robustes de manière inhérente au manque de précision dans les solutions directes, mais dépendent de l’activité superposée d’autres sources neurales. Contrairement aux attentes, les approches réciproques n’améliorent pas la précision des positions dipolaires comparativement aux approches conventionnelles. Cependant, des exigences informatiques réduites en temps et en espace sont les avantages principaux des approches réciproques. Ce type de localisation est potentiellement utile dans la planification d’interventions neurochirurgicales, par exemple, chez des patients souffrant d’épilepsie focale réfractaire qui ont souvent déjà fait un EEG et IRM.

Étude des mécanismes psychophysiologiques de la modulation volontaire de la douleur par le biofeedback et la respiration.

Bien que la douleur soit une expérience subjective universelle, la façon de la percevoir et de l’interpréter est modulée par une multitude de facteurs. Plusieurs interventions cognitives se sont montrées efficaces pour réduire la douleur dans des conditions cliniques et expérimentales. Cette thèse s’intéressera particulièrement aux mécanismes psychophysiologiques impliqués dans les stratégies de modulation volontaire de la douleur. Ces stratégies sont intéressantes puisqu’elles encouragent une prise en charge par l’individu, lui permettant de jouer un rôle actif dans la régulation de sa douleur. La première étude s’intéresse à l’efficacité du biofeedback comme moyen de modulation volontaire de la douleur. Il s’agissait de déterminer si le fait de présenter une rétroaction de l’amplitude du réflex RIII (évoqué par une stimulation électrique du nerf sural) au cours d’un entraînement de plusieurs essais permettrait au participant d’adopter des stratégies de modulation de la douleur et d’activer volontairement des mécanismes de contrôle descendant de la douleur. De façon à évaluer spécifiquement les changements induits par le biofeedback, la modulation du réflexe RIII et de la douleur était comparée dans trois groupes (biofeedback valide, faux biofeedback et groupe contrôle sans rétroaction). Dans les trois groupes, il était suggéré aux participants d’utiliser des stratégies cognitives de modulation de la douleur (attention, modulation de la respiration, réévaluation cognitive et imagerie mentale) afin d’augmenter ou de diminuer leur réflexe RIII comparativement à leur niveau de base. Les résultats de notre étude indiquent que les participants des 3 groupes ont réussi à moduler leur réflexe RIII (p<0,001) ainsi que leurs évaluations de douleur (p<0,001) (intensité et désagrément). Les résultats de notre étude montrent que l’entraînement au biofeedback n’était pas nécessaire pour obtenir une modulation du réflexe RIII et de la douleur, ce qui suggère que l’utilisation de stratégies cognitives pourrait être suffisante pour déclencher des mécanismes de contrôle de la douleur. La deuxième étude découle de la première et s’intéressait à l’influence de la fréquence et de la phase respiratoire sur la nociception spinale, l’activité cérébrale et la perception de douleur. Le contrôle volontaire de la respiration est un moyen commun de régulation des émotions et est fréquemment utilisé en combinaison avec d’autres techniques (ex. : relaxation, méditation) dans le but de réguler la douleur. Les participants étaient invités à synchroniser leur respiration à des indices sonores indiquant le moment de l’inspiration et de l’expiration. Trois patrons de respiration étaient proposés (respiration à 0,1Hz avec une inspiration de 4 secondes, respiration à 0,1Hz avec une inspiration de 2 secondes et respiration à 0,2Hz avec une inspiration de 2 secondes. La moitié des stimulations étaient données durant l’inspiration et l’autre moitié durant l’expiration. Afin d’évaluer l’effet de ces manipulations, l’amplitude du RIII, l’évaluation subjective d’intensité de la douleur et de l’anxiété suscitée par le choc en plus des potentiels évoqués étaient mesurés. Les résultats de cette étude démontrent que les évaluations d’intensité de la douleur n’étaient pas affectées par le patron respiratoire (p=0,3), mais étaient statistiquement plus basses durant l’inspiration comparativement à l’expiration (p=0,02). Un effet de phase (p=0,03) était également observé sur les potentiels évoqués durant la condition de respiration à 0,1hHz avec une inspiration de 2 secondes comparativement au patron de respiration de 0,2Hz. Paradoxalement, l’amplitude du réflexe RIII était augmenté durant l’inspiration (p=0,02) comparativement à l’expiration. Ces résultats montrent que la manipulation de la fréquence et de la phase respiratoires (par une synchronisation imposée) a un effet marginal sur les évaluations de douleur et sur l’activité cérébrale et spinale évoquée par une stimulation électrique (douleur aigüe). Cela suggère que d’autres mécanismes contribuent aux effets analgésiques observés dans la relaxation et la méditation. Plus largement, nos résultats font état de la nécessité d’études plus approfondies avec une méthodologie plus rigoureuse afin de contrôler les effets non spécifiques aux traitements évalués. Une meilleure connaissance des mécanismes sous-tendant chaque stratégie permettrait de mieux cibler les clientèles susceptibles d’y répondre et de mieux considérer le ratio coût bénéfice de chaque traitement.

Contrôle cortico-spinal des mouvements volontaires du coude

Il existe plusieurs théories du contrôle moteur, chacune présumant qu’une différente variable du mouvement est réglée par le cortex moteur. On trouve parmi elles la théorie du modèle interne qui a émis l’hypothèse que le cortex moteur programme la trajectoire du mouvement et l’activité électromyographique (EMG) d’une action motrice. Une autre, appelée l’hypothèse du point d’équilibre, suggère que le cortex moteur établisse et rétablisse des seuils spatiaux; les positions des segments du corps auxquelles les muscles et les réflexes commencent à s’activer. Selon ce dernier, les paramètres du mouvement sont dérivés sans pré-programmation, en fonction de la différence entre la position actuelle et la position seuil des segments du corps. Pour examiner de plus près ces deux théories, nous avons examiné l’effet d’un changement volontaire de l’angle du coude sur les influences cortico-spinales chez des sujets sains en employant la stimulation magnétique transcrânienne (TMS) par-dessus le site du cortex moteur projetant aux motoneurones des muscles du coude. L’état de cette aire du cerveau a été évalué à un angle de flexion du coude activement établi par les sujets, ainsi qu’à un angle d’extension, représentant un déplacement dans le plan horizontal de 100°. L’EMG de deux fléchisseurs du coude (le biceps et le muscle brachio-radial) et de deux extenseurs (les chefs médial et latéral du triceps) a été enregistrée. L’état d’excitabilité des motoneurones peut influer sur les amplitudes des potentiels évoqués moteurs (MEPs) élicitées par la TMS. Deux techniques ont été entreprises dans le but de réduire l’effet de cette variable. La première était une perturbation mécanique qui raccourcissait les muscles à l'étude, produisant ainsi une période de silence EMG. La TMS a été envoyée avec un retard après la perturbation qui entraînait la production du MEP pendant la période de silence. La deuxième technique avait également le but d’équilibrer l’EMG des muscles aux deux angles du coude. Des forces assistantes ont été appliquées au bras par un moteur externe afin de compenser les forces produites par les muscles lorsqu’ils étaient actifs comme agonistes d’un mouvement. Les résultats des deux séries étaient analogues. Un muscle était facilité quand il prenait le rôle d’agoniste d’un mouvement, de manière à ce que les MEPs observés dans le biceps fussent de plus grandes amplitudes quand le coude était à la position de flexion, et ceux obtenus des deux extenseurs étaient plus grands à l’angle d’extension. Les MEPs examinés dans le muscle brachio-radial n'étaient pas significativement différents aux deux emplacements de l’articulation. Ces résultats démontrent que les influences cortico-spinales et l’activité EMG peuvent être dissociées, ce qui permet de conclure que la voie cortico-spinale ne programme pas l’EMG à être générée par les muscles. Ils suggèrent aussi que le système cortico-spinal établit les seuils spatiaux d’activation des muscles lorsqu’un segment se déplace d’une position à une autre. Cette idée suggère que des déficiences dans le contrôle des seuils spatiaux soient à la base de certains troubles moteurs d’origines neurologiques tels que l’hypotonie et la spasticité.

Étude du traitement visuel simple et complexe chez les enfants autistes

Les personnes ayant un trouble du spectre autistique (TSA) manifestent des particularités perceptives. En vision, des travaux influents chez les adultes ont mené à l’élaboration d’un modèle explicatif du fonctionnement perceptif autistique qui suggère que l’efficacité du traitement visuel varie en fonction de la complexité des réseaux neuronaux impliqués (Hypothèse spécifique à la complexité). Ainsi, lorsque plusieurs aires corticales sont recrutées pour traiter un stimulus complexe (e.g., modulations de texture; attributs de deuxième ordre), les adultes autistes démontrent une sensibilité diminuée. À l’inverse, lorsque le traitement repose principalement sur le cortex visuel primaire V1 (e.g., modulations locales de luminance; attributs de premier ordre), leur sensibilité est augmentée (matériel statique) ou intacte (matériel dynamique). Cette dissociation de performance est spécifique aux TSA et peut s’expliquer, entre autre, par une connectivité atypique au sein de leur cortex visuel. Les mécanismes neuronaux précis demeurent néanmoins méconnus. De plus, on ignore si cette signature perceptuelle est présente à l’enfance, information cruciale pour les théories perceptives de l’autisme. Le premier volet de cette thèse cherche à vérifier, à l’aide de la psychophysique et l’électrophysiologie, si la double dissociation de performance entre les attributs statiques de premier et deuxième ordre se retrouve également chez les enfants autistes d’âge scolaire. Le second volet vise à évaluer chez les enfants autistes l’intégrité des connexions visuelles descendantes impliquées dans le traitement des textures. À cet effet, une composante électrophysiologique reflétant principalement des processus de rétroaction corticale a été obtenue lors d’une tâche de ségrégation des textures. Les résultats comportementaux obtenus à l’étude 1 révèlent des seuils sensoriels similaires entre les enfants typiques et autistes à l’égard des stimuli définis par des variations de luminance et de texture. Quant aux données électrophysiologiques, il n’y a pas de différence de groupe en ce qui concerne le traitement cérébral associé aux stimuli définis par des variations de luminance. Cependant, contrairement aux enfants typiques, les enfants autistes ne démontrent pas une augmentation systématique d’activité cérébrale en réponse aux stimuli définis par des variations de texture pendant les fenêtres temporelles préférentiellement associées au traitement de deuxième ordre. Ces différences d’activation émergent après 200 ms et engagent les aires visuelles extrastriées des régions occipito-temporales et pariétales. Concernant la connectivité cérébrale, l’étude 2 indique que les connexions visuelles descendantes sont fortement asymétriques chez les enfants autistes, en défaveur de la région occipito-temporale droite. Ceci diffère des enfants typiques pour qui le signal électrophysiologique reflétant l’intégration visuo-corticale est similaire entre l’hémisphère gauche et droit du cerveau. En somme, en accord avec l’hypothèse spécifique à la complexité, la représentation corticale du traitement de deuxième ordre (texture) est atypiquement diminuée chez les enfants autistes, et un des mécanismes cérébraux impliqués est une altération des processus de rétroaction visuelle entre les aires visuelles de haut et bas niveau. En revanche, contrairement aux résultats obtenus chez les adultes, il n’y a aucun indice qui laisse suggérer la présence de mécanismes supérieurs pour le traitement de premier ordre (luminance) chez les enfants autistes.

Contributions des voies vestibulospinale et corticospinale au contrôle des mouvements du bras

Le contrôle des mouvements du bras fait intervenir plusieurs voies provenant du cerveau. Cette thèse, composée principalement de deux études, tente d’éclaircir les contributions des voies tirant leur origine du système vestibulaire et du cortex moteur. Dans la première étude (Raptis et al 2007), impliquant des mouvements d’atteinte, nous avons cerné l’importance des voies descendantes partant du système vestibulaire pour l’équivalence motrice, i.e. la capacité du système moteur à atteindre un but moteur donné lorsque le nombre de degrés de liberté articulaires varie. L’hypothèse émise était que le système vestibulaire joue un rôle essentiel dans l’équivalence motrice. Nous avons comparé la capacité d’équivalence motrice de sujets sains et de patients vestibulodéficients chroniques lors de mouvements nécessitant un contrôle des positions du bras et du tronc. Pendant que leur vision était temporairement bloquée, les sujets devaient soit maintenir une position de l’index pendant une flexion du tronc, soit atteindre une cible dans l’espace péri-personnel en combinant le mouvement du bras avec une flexion du tronc. Lors d’essais déterminés aléatoirement et imprévus par les participants, leur tronc était retenu par un mécanisme électromagnétique s’activant en même temps que le signal de départ. Les sujets sains ont pu préserver la position ou la trajectoire de l’index dans les deux conditions du tronc (libre, bloqué) en adaptant avec une courte latence (60-180 ms) les mouvements articulaires au niveau du coude et de l’épaule. En comparaison, six des sept patients vestibulodéficients chroniques ont présenté des déficits au plan des adaptations angulaires compensatoires. Pour ces patients, entre 30 % et 100 % du mouvement du tronc n’a pas été compensé et a été transmis à la position ou trajectoire de l’index. Ces résultats indiqueraient que les influences vestibulaires évoquées par le mouvement de la tête pendant la flexion du tronc jouent un rôle majeur pour garantir l’équivalence motrice dans ces tâches d’atteinte lorsque le nombre de degrés de liberté articulaires varie. Également, ils démontrent que la plasticité de long terme survenant spontanément après une lésion vestibulaire unilatérale complète ne serait pas suffisante pour permettre au SNC de retrouver un niveau d’équivalence motrice normal dans les actions combinant un déplacement du bras et du tronc. Ces tâches de coordination bras-tronc constituent ainsi une approche inédite et sensible pour l’évaluation clinique des déficits vestibulaires. Elles permettent de sonder une dimension fonctionnelle des influences vestibulaires qui n’était pas prise en compte dans les tests cliniques usuels, dont la sensibilité relativement limitée empêche souvent la détection d’insuffisances vestibulaires six mois après une lésion de ces voies. Avec cette première étude, nous avons donc exploré comment le cerveau et les voies descendantes intègrent des degrés de liberté articulaires supplémentaires dans le contrôle du bras. Dans la seconde étude (Raptis et al 2010), notre but était de clarifier la nature des variables spécifiées par les voies descendantes pour le contrôle d’actions motrices réalisées avec ce membre. Nous avons testé l’hypothèse selon laquelle les voies corticospinales contrôlent la position et les mouvements des bras en modulant la position-seuil (position de référence à partir de laquelle les muscles commencent à être activés en réponse à une déviation de cette référence). Selon ce principe, les voies corticospinales ne spécifieraient pas directement les patrons d’activité EMG, ce qui se refléterait par une dissociation entre l’EMG et l’excitabilité corticospinale pour des positions-seuils différentes. Dans un manipulandum, des participants (n=16) ont modifié leur angle du poignet, d’une position de flexion (45°) à une position d’extension (-25°), et vice-versa. Les forces élastiques passives des muscles ont été compensées avec un moteur couple afin que les sujets puissent égaliser leur activité EMG de base dans les deux positions. L’excitabilité motoneuronale dans ces positions a été comparée à travers l’analyse des réponses EMG évoquées à la suite d’étirements brefs. Dans les deux positions, le niveau d’EMG et l’excitabilité motoneuronale étaient semblables. De plus, ces tests ont permis de montrer que le repositionnement du poignet était associé à une translation de la position-seuil. Par contre, malgré la similitude de l’excitabilité motoneuronale dans ces positions, l’excitabilité corticospinale des muscles du poignet était significativement différente : les impulsions de stimulation magnétique transcrânienne (TMS; à 1.2 MT, sur l’aire du poignet de M1) ont provoqué des potentiels moteurs évoqués (MEP) de plus grande amplitude en flexion pour les fléchisseurs comparativement à la position d’extension et vice-versa pour les extenseurs (p<0.005 pour le groupe). Lorsque les mêmes positions étaient établies après une relaxation profonde, les réponses réflexes et les amplitudes des MEPs ont drastiquement diminué. La relation caractéristique observée entre position physique et amplitude des MEPs dans le positionnement actif s’est aussi estompée lorsque les muscles étaient relâchés. Cette étude suggère que la voie corticospinale, en association avec les autres voies descendantes, participerait au contrôle de la position-seuil, un processus qui prédéterminerait le référentiel spatial dans lequel l’activité EMG émerge. Ce contrôle de la « référence » constituerait un principe commun s’appliquant à la fois au contrôle de la force musculaire, de la position, du mouvement et de la relaxation. Nous avons aussi mis en évidence qu’il est nécessaire, dans les prochaines recherches ou applications utilisant la TMS, de prendre en compte la configuration-seuil des articulations, afin de bien interpréter les réponses musculaires (ou leurs changements) évoquées par cette technique; en effet, la configuration-seuil influencerait de manière notable l’excitabilité corticomotrice, qui peut être considérée comme un indicateur non seulement lors d’activités musculaires, mais aussi cognitives, après apprentissages moteurs ou lésions neurologiques causant des déficits moteurs (ex. spasticité, faiblesse). Considérées dans leur ensemble, ces deux études apportent un éclairage inédit sur des principes fondamentaux du contrôle moteur : nous y illustrons de manière plus large le rôle du système vestibulaire dans les tâches d’atteinte exigeant une coordination entre le bras et son « support » (le tronc) et clarifions l’implication des voies corticomotrices dans la spécification de paramètres élémentaires du contrôle moteur du bras. De plus amples recherches sont cependant nécessaires afin de mieux comprendre comment les systèmes sensoriels et descendants (e.g. vestibulo-, réticulo-, rubro-, propriospinal) participent et interagissent avec les signaux corticofugaux afin de spécifier les seuils neuromusculaires dans le contrôle de la posture et du mouvement.

La neurotoxicité développementale associée au méthylmercure, au plomb et aux biphényles polychlorés : l’attention et le traitement visuel à l’étude

L’influence des contaminants environnementaux (CE) a été largement étudié en contexte d’exposition aigüe et d’intoxication. Qu’en est-il d’une exposition chronique à plus faibles doses sur le développement cognitif et sensoriel des enfants? Les études longitudinales de la présente thèse ont été réalisées au Nunavik. Bien que géographiquement éloignée des centres industriels, la communauté inuite est exposée aux CE via leur transport par les courants atmosphériques et océaniques ainsi que par leur bioaccumulation dans le poisson et les mammifères marins. Puisque l’alimentation autochtone traditionnelle, notamment la chair de béluga, est encore fréquemment consommée par la communauté, une proportion substantielle d’enfants inuits est exposée in utero aux CE. Ceux-ci sont également continuellement exposés à ces agents neurotoxiques durant leur développement postnatal. Or, la variation considérable dans l’adoption de l’alimentation traditionnelle au sein de la communauté représente une opportunité pour étudier la relation entre les niveaux d’exposition aux CE et le développement cognitif et sensoriel des enfants. Bien que certains déficits aient déjà été mis en lien avec l’exposition chronique aux CE dans la littérature, la présente thèse s’intéressa à cette relation plus spécifiquement chez les enfants inuits vivant dans le Grand Nord et plus exposés aux CE en raison de leur alimentation. Par ailleurs, les protocoles qui ont été développés pour cette thèse permettront d’évaluer des aspects qui ont été peu étudiés en lien avec les CE, soit l’attention visuospatiale et le traitement visuel cérébral précoce. Dans le premier volet de cette thèse, la relation entre trois CE et l’attention visuospatiale a été étudiée à l’aide d’une version adaptée de la tâche de Posner (M.I. Posner et al., 1980). Cette tâche psychophysique a été administrée à des enfants inuits (âge moyen = 11.2 ans) dont les niveaux d’exposition au mercure (Hg), au plomb (Pb) et aux biphényles polychlorés (BPCs) ont été documentés durant les périodes pré et postnatale. Les expositions in utero au Pb et aux BPCs ont été significativement associées à de l’impulsivité et de l’inattention, respectivement, alors que l’exposition postnatale au Pb a été associée à des temps de réaction plus longs. Bien qu’aucune relation spécifique avec l’attention visuospatiale n’ait été trouvée, les résultats de cette étude suggèrent que l’exposition aux CE est associée à une diminution des capacités attentionnelles générales chez les enfants résidant au Nunavik. Dans le second volet, le traitement cérébral précoce de l’information visuelle a été examiné à l’aide de potentiels évoqués visuels auprès d’enfants de la même communauté (âge moyen = 10.9 ans). La concentration de Hg dans le sang de cordon ombilical mesurée à la naissance a été associée à une réduction de l’amplitude et à une augmentation de la latence de la composante N75. L’exposition prénatale au Pb a quant à elle été associée à un délai dans la latence de la composante N150. Les résultats obtenus suggèrent ainsi que l’exposition aux métaux lourds, en particulier durant la période gestationnelle, serait associée à des altérations dans le développement visuel. Les résultats présentés dans cette thèse soutiennent l’hypothèse selon laquelle le cerveau en développement est vulnérable lors d’une exposition chronique aux CE, et cela même à des niveaux de concentration inférieurs aux limites recommandées par les organismes de santé publique. Les résultats permettent également d’apporter un éclairage nouveau sur les déficits cognitifs et sensoriels associés aux CE.

Caractérisation électro-clinique des convulsions fébriles et risque d’épilepsie

Environ 2-3% d’enfants avec convulsions fébriles (CF) développent une épilepsie, mais les outils cliniques existants ne permettent pas d’identifier les enfants susceptibles de développer une épilepsie post-convulsion fébrile. Des études ont mis en évidence des anomalies d’EEG quantifiée, et plus particulièrement en réponse à la stimulation lumineuse intermittente (SLI), chez des patients épileptiques. Aucune étude n’a analysé ces paramètres chez l’enfant avec CF et il importe de déterminer s’ils sont utiles pour évaluer le pronostic des CF. Les objectifs de ce programme de recherche étaient d’identifier, d’une part, des facteurs de risque cliniques qui déterminent le développement de l’épilepsie après des CF et, d’autre part, des marqueurs électrophysiologiques quantitatifs qui différencieraient les enfants avec CF des témoins et pourraient aider à évaluer leur pronostic. Afin de répondre à notre premier objectif, nous avons analysé les dossiers de 482 enfants avec CF, âgés de 3 mois à 6 ans. En utilisant des statistiques de survie, nous avons décrit les facteurs de risque pour développer une épilepsie partielle (antécédents prénataux, retard de développement, CF prolongées et focales) et généralisée (antécédents familiaux d’épilepsie, CF récurrentes et après l’âge de 4 ans). De plus, nous avons identifié trois phénotypes cliniques distincts ayant un pronostic différent : (i) CF simples avec des antécédents familiaux de CF et sans risque d’épilepsie ultérieure; (ii) CF récurrentes avec des antécédents familiaux d’épilepsie et un risque d’épilepsie généralisée; (iii) CF focales avec des antécédents familiaux d’épilepsie et un risque d’épilepsie partielle. Afin de répondre à notre deuxième objectif, nous avons d’abord analysé les potentiels visuels steady-state (PEVSS) évoqués par la SLI (5, 7,5, 10 et 12,5 Hz) en fonction de l’âge. Le tracé EEG de haute densité (128 canaux) a été enregistré chez 61 enfants âgés entre 6 mois et 16 ans et 8 adultes normaux. Nous rapportons un développement topographique différent de l’alignement de phase des composantes des PEVSS de basses (5-15 Hz) et de hautes (30-50 Hz) fréquences. Ainsi, l’alignement de phase des composantes de basses fréquences augmente en fonction de l’âge seulement au niveau des régions occipitale et frontale. Par contre, les composantes de hautes fréquences augmentent au niveau de toutes les régions cérébrales. Puis, en utilisant cette même méthodologie, nous avons investigué si les enfants avec CF présentent des anomalies des composantes gamma (50-100 Hz) des PEVSS auprès de 12 cas de CF, 5 frères et sœurs des enfants avec CF et 15 témoins entre 6 mois et 3 ans. Nous montrons une augmentation de la magnitude et de l’alignement de phase des composantes gamma des PEVSS chez les enfants avec CF comparés au groupe témoin et à la fratrie. Ces travaux ont permis d’identifier des phénotypes électro-cliniques d’intérêt qui différencient les enfants avec CF des enfants témoins et de leur fratrie. L’étape suivante sera de vérifier s’il y a une association entre les anomalies retrouvées, la présentation clinique et le pronostic des CF. Cela pourrait éventuellement aider à identifier les enfants à haut risque de développer une épilepsie et permettre l’institution d’un traitement neuroprotecteur précoce.

Traitement cérébral de sons émotionnels : une perspective électrophysiologique

Des sons émotionnels furent présentés comme stimuli cibles lors d'une tâche auditive de type oddball. Les effets acoustiques furent départagés des effets émotionnels à l'aide d'une tâche contrôle similaire utilisant une version brouillée des sons originaux et dépourvue de propriétés émotionnelles. Les résultats du oddball émotionnel qui ont différé du oddball contrôle ont montré des effets de valence inversés dans les composantes électrophysiologiques P2 et P300; la valence négative ayant une amplitude plus grande dans la fenêtre de 130-270ms mais moins intense autour de 290-460ms, lorsque comparée aux valences positives et neutres. Les résultats P2 peuvent être interprétés comme une mobilisation attentionnelle précoce privilégiant les stimuli potentiellement dangereux, tandis que les résultats de la P300 pourrait indiquer une évaluation moins détaillée de ces stimuli.

Potentiel acoustique évoqué chez le poulain de la naissance jusqu'à l'âge de 6 mois

Le potentiel acoustique évoqué (PAE) est influencé par l’âge dans de nombreuses espèces. Chez l’homme, l’augmentation de la fréquence de stimulation améliore la détection des anomalies du tronc cérébral. Son utilisation chez le poulain demeure anecdotique. Les buts de cette étude étaient: 1) de déterminer les valeurs de référence du PAE pour 3 différents protocoles de stimulation (11.33 Hz/70 dBNHL; 11.33 Hz/90 dBNHL; 90 Hz/70 dBNHL); 2) d’évaluer les effets de l’âge et de la fréquence de répétition de la stimulation acoustique sur les tracés du PAE chez le poulain de moins de 6 mois; 3) de comparer les données obtenues chez les poulains normaux à celles recueillies chez des poulains présentant des troubles neurologiques. Trente-neuf poulains normaux et 16 poulains avec des déficits neurologiques ont été inclus dans l’étude. Aucun effet de l’âge n’a été mis en évidence (p> 0,005). Aucune différence significative n’a été mise en évidence lorsque les latences absolues et relatives des poulains neurologiques ont été comparées à celles des poulains normaux (p>0,005). L’augmentation de la fréquence de stimulation acoustique n’a pas amélioré la détection d’anomalies sur les tracés de PAE chez les poulains neurologiques. Bien que toutes leurs valeurs de latences absolues et relatives soient demeurées à l’intérieur des valeurs de référence, 78,6% des poulains avec un déficit neurologique présentaient une asymétrie entre les tracés des deux oreilles. Cela démontre une différence de conduction de l’influx nerveux entre le côté droit et le côté gauche du tronc cérébral chez ces sujets. En conclusion, nous présentons ici les valeurs de référence du PAE chez le poulain de moins de 6 mois pour 3 protocoles de stimulation différents. D’autres études seraient nécessaire afin de déterminer si l’utilisation d’une fréquence de stimulation acoustique plus élevée est utile dans la détection d’anomalies du PAE chez les poulains souffrant de troubles neurologiques. La majorité des poulains avec des déficits neurologiques ont présenté des anomalies du PAE ce qui valide son utilisation pour le diagnostic de troubles neurologiques chez le poulain de moins de 6 mois.