La démocratie et la Loi sur la clarté : réflexions sur la règle de la majorité dans le cadre d'un référendum

"Mémoire présenté à la faculté des études supérieures en vue de l'obtention du grade de maîtrise en droit (LL.M.)"

Validation des modèles de pharmacologie de sécurité et évaluation de la valeur thérapeutique de l'oxytocine dans le traitement de l'infarctus du myocarde

En février, 2009 un rapport de PHRMA (Pharmaceutical Research and Manufacturers of America) confirmait que plus de 300 médicaments pour le traitement des maladies cardiaques étaient en phase d’essais cliniques ou en révision par les agences règlementaires. Malgré cette abondance de nouvelles thérapies cardiovasculaires, le nombre de nouveaux médicaments approuvés chaque année (toutes indications confondues) est en déclin avec seulement 17 et 24 nouveaux médicaments approuvés en 2007 et 2008, respectivement. Seulement 1 médicament sur 5000 sera approuvé après 10 à 15 ans de développement au coût moyen de 800 millions $. De nombreuses initiatives ont été lancées par les agences règlementaires afin d’augmenter le taux de succès lors du développement des nouveaux médicaments mais les résultats tardent. Cette stagnation est attribuée au manque d’efficacité du nouveau médicament dans bien des cas mais les évaluations d’innocuité remportent la palme des causes d’arrêt de développement. Primum non nocere, la maxime d’Hippocrate, père de la médecine, demeure d’actualité en développement préclinique et clinique des médicaments. Environ 3% des médicaments approuvés au cours des 20 dernières années ont, par la suite, été retirés du marché suite à l’identification d’effets adverses. Les effets adverses cardiovasculaires représentent la plus fréquente cause d’arrêt de développement ou de retrait de médicament (27%) suivi par les effets sur le système nerveux. Après avoir défini le contexte des évaluations de pharmacologie de sécurité et l’utilisation des bio-marqueurs, nous avons validé des modèles d’évaluation de l’innocuité des nouveaux médicaments sur les systèmes cardiovasculaires, respiratoires et nerveux. Évoluant parmi les contraintes et les défis des programmes de développements des médicaments, nous avons évalué l’efficacité et l’innocuité de l’oxytocine (OT), un peptide endogène à des fins thérapeutiques. L’OT, une hormone historiquement associée à la reproduction, a démontré la capacité d’induire la différentiation in vitro de lignées cellulaires (P19) mais aussi de cellules souches embryonnaires en cardiomyocytes battants. Ces observations nous ont amené à considérer l’utilisation de l’OT dans le traitement de l’infarctus du myocarde. Afin d’arriver à cet objectif ultime, nous avons d’abord évalué la pharmacocinétique de l’OT dans un modèle de rat anesthésié. Ces études ont mis en évidence des caractéristiques uniques de l’OT dont une courte demi-vie et un profil pharmacocinétique non-linéaire en relation avec la dose administrée. Ensuite, nous avons évalué les effets cardiovasculaires de l’OT sur des animaux sains de différentes espèces. En recherche préclinique, l’utilisation de plusieurs espèces ainsi que de différents états (conscients et anesthésiés) est reconnue comme étant une des meilleures approches afin d’accroître la valeur prédictive des résultats obtenus chez les animaux à la réponse chez l’humain. Des modèles de rats anesthésiés et éveillés, de chiens anesthésiés et éveillés et de singes éveillés avec suivi cardiovasculaire par télémétrie ont été utilisés. L’OT s’est avéré être un agent ayant d’importants effets hémodynamiques présentant une réponse variable selon l’état (anesthésié ou éveillé), la dose, le mode d’administration (bolus ou infusion) et l’espèce utilisée. Ces études nous ont permis d’établir les doses et régimes de traitement n’ayant pas d’effets cardiovasculaires adverses et pouvant être utilisées dans le cadre des études d’efficacité subséquentes. Un modèle porcin d’infarctus du myocarde avec reperfusion a été utilisé afin d’évaluer les effets de l’OT dans le traitement de l’infarctus du myocarde. Dans le cadre d’un projet pilote, l’infusion continue d’OT initiée immédiatement au moment de la reperfusion coronarienne a induit des effets cardiovasculaires adverses chez tous les animaux traités incluant une réduction de la fraction de raccourcissement ventriculaire gauche et une aggravation de la cardiomyopathie dilatée suite à l’infarctus. Considérant ces observations, l’approche thérapeutique fût révisée afin d’éviter le traitement pendant la période d’inflammation aigüe considérée maximale autour du 3ième jour suite à l’ischémie. Lorsqu’initié 8 jours après l’ischémie myocardique, l’infusion d’OT a engendré des effets adverses chez les animaux ayant des niveaux endogènes d’OT élevés. Par ailleurs, aucun effet adverse (amélioration non-significative) ne fût observé chez les animaux ayant un faible niveau endogène d’OT. Chez les animaux du groupe placebo, une tendance à observer une meilleure récupération chez ceux ayant des niveaux endogènes initiaux élevés fût notée. Bien que la taille de la zone ischémique à risque soit comparable à celle rencontrée chez les patients atteints d’infarctus, l’utilisation d’animaux juvéniles et l’absence de maladies coronariennes sont des limitations importantes du modèle porcin utilisé. Le potentiel de l’OT pour le traitement de l’infarctus du myocarde demeure mais nos résultats suggèrent qu’une administration systémique à titre de thérapie de remplacement de l’OT devrait être considérée en fonction du niveau endogène. De plus amples évaluations de la sécurité du traitement avec l’OT dans des modèles animaux d’infarctus du myocarde seront nécessaires avant de considérer l’utilisation d’OT dans une population de patients atteint d’un infarctus du myocarde. En contre partie, les niveaux endogènes d’OT pourraient posséder une valeur pronostique et des études cliniques à cet égard pourraient être d’intérêt.

La cruauté au féminin : mythes et sacrifice dans La Comtesse sanglante de Valentine Penrose

Résumé Ce mémoire consiste en une étude de la transgression en ce qui a trait au lieu, au personnage et aux sacrifices dans La Comtesse sanglante (1962) de Valentine Penrose, une auteure et artiste qui a fait partie du mouvement surréaliste dès 1926. À partir de l’idée directrice du sacrifice et du sacré, nous exposons, dans un premier temps, l’état transgressif de la criminelle historique Erzsébet Báthory, présentée dans le récit comme une beauté fixe masquant une âme monstrueuse. Dans un deuxième temps, nous examinons la cruauté et la théâtralité des sacrifices pulsionnels qui servent la propre déification de la protagoniste. Partant de la théorie de la transgression de Foucault de laquelle nous dégageons l’idée du seuil, le premier chapitre présente la marginalité de l’univers de la meurtrière présenté comme une extension de son corps, du château en tant que structure froide et vide à l’intérieur. Dans le deuxième chapitre, nous mettons en corrélation la violence et le sacré en rapport, d’une part, aux mises en scène sacrificielles et au rôle de chaque femme participant aux sacrifices, et d’autre part, à la progression de la cruauté dans le récit. Dans le troisième chapitre sont explorés le phénomène de la rumeur et la filiation mythique du personnage par la réécriture de deux figures monstrueuses : la Méduse et Lilith. Par ces analyses, ce mémoire a pour but de faire connaître davantage l’auteure et de dégager la singularité de la comtesse Báthory dépeinte par Penrose comme l’archétype de la transgression au féminin.

Friedrich Nietzsche. Metteur en scène de la forme aphoristique

Les écrits aphoristiques de Friedrich Nietzsche (1844-1900) posent une évidente difficulté. Cette difficulté n’a pas échappé à l’auteur qui a recommandé à ses lecteurs, en 1887 dans sa préface à Zur Genealogie der Moral, qu’ils pratiquent en lisant ses aphorismes un « art de l’interprétation [Kunst der Auslegung] » [KSA, V, p. 255, § 8.]. Malheureusement, Nietzsche ne dit pas précisément en quoi consiste une telle lecture. Comment le lecteur doit-il alors interpréter les écrits aphoristiques de Friedrich Nietzsche? Pour répondre à cette question herméneutique nous nous servirons de la « métaphore du théâtre », présente en filigrane dans l’œuvre du philosophe. Notre mémoire se propose d’abord d’examiner ce que Nietzsche a lui-même dit au sujet des « formes brèves » (la maxime, la sentence, mais surtout l’aphorisme), et en même temps ce qu’il attend plus particulièrement d’un lecteur de ces formes d’expression. Cette analyse philologique du corpus nietzschéen se fera aussi à la lumière des commentaires que Peter Sloterdijk (1947-) et Sarah Kofman (1934-1994) ont proposés de la philosophie nietzschéenne. Après avoir nous-mêmes analysé les propos de Nietzsche portant sur ce qu’il estime être un lecteur à la hauteur de ses écrits, il sera dès lors possible de porter un jugement critique sur la pertinence et la portée des études de Sloterdijk et Kofman qui abordent eux-mêmes la mise en scène de la pensée nietzschéenne au moyen de la métaphore du théâtre. Une part importante de notre critique portera notamment sur la nature synthétique de leurs interprétations philosophiques, menées dans une perspective thématico-synthétique et trans-aphoristique, qui marginalisent à bien des égards la particularité et l’autonomie des formes d’expression au moyen desquelles Friedrich Nietzsche s’exprime.

The typic in Kant’s critique of practical reason : moral judgment and symbolic representation

Comment pouvons-nous représenter un principe moral universel de manière à le rendre applicable à des cas concrets ? Ce problème revêt une forme aiguë dans la philosophie morale d’Emmanuel Kant (1724-1804), tout particulièrement dans sa théorie du jugement moral, car il soutient que l’on doit appliquer la loi morale « suprasensible » à des actions dans le monde sensible afin de déterminer celles-ci comme moralement bonnes ou mauvaises. Kant aborde ce problème dans un chapitre de la Critique de la raison pratique (1788) intitulé « De la typique de la faculté de juger pratique pure » (KpV 5: 67-71). La première partie de la thèse vise à fournir un commentaire compréhensif et détaillé de ce texte important, mais trop peu étudié. Étant donné que la loi morale, en tant qu’Idée suprasensible de la raison, ne peut pas être appliquée directement à des actions dans l’intuition sensible, Kant a recours à une forme particulière de représentation indirecte et symbolique. Sa solution inédite consiste à fournir la faculté de juger avec un « type [Typus] », ou analogue formel, de la loi morale. Ce type est la loi de la causalité naturelle : en tant que loi, il sert d’étalon formel pour tester l’universalisabilité des maximes ; et, en tant que loi de la nature, il peut aussi s’appliquer à toute action dans l’expérience sensible. Dès lors, le jugement moral s’effectue par le biais d’une expérience de pensée dans laquelle on se demande si l’on peut vouloir que sa maxime devienne une loi universelle d’une nature contrefactuelle dont on ferait soi-même partie. Cette expérience de pensée fonctionne comme une « épreuve [Probe] » de la forme des maximes et, par ce moyen, du statut moral des actions. Kant soutient que tout un chacun, même « l’entendement le plus commun », emploie cette procédure pour l’appréciation morale. De plus, la typique prémunit contre deux menaces à l’éthique rationaliste de Kant, à savoir l’empirisme (c’est-à-dire le conséquentialisme) et le mysticisme. La seconde partie de la thèse se penche sur l’indication de Kant que la typique « ne sert que comme un symbole ». Un bon nombre de commentateurs ont voulu assimiler la typique à la notion d’« hypotypose symbolique » présentée dans le § 59 de la Critique de la faculté de juger (1790). La typique serait un processus de symbolisation esthétique consistant à présenter, de façon indirecte, la représentation abstraite de la loi morale sous la forme d’un symbole concret et intuitif. Dans un premier chapitre, cette interprétation est présentée et soumise à un examen critique qui cherche à montrer qu’elle est erronée et peu judicieuse. Dans le second chapitre, nous poursuivons une voie d’interprétation jusqu’ici ignorée, montrant que la typique a de plus grandes continuités avec la notion d’« anthropomorphisme symbolique », une procédure strictement analogique introduite auparavant dans les Prolégomènes (1783). Nous en concluons, d’une part, que la typique fut un moment décisif dans l’évolution de la théorie kantienne de la représentation symbolique et que, d’autre part, elle marque la réalisation, chez Kant, d’une conception proprement critique de la nature et de la morale comme deux sphères distinctes, dont la médiation s’opère par le biais des concepts de loi et de conformité à la loi (Gesetzmässigkeit). En un mot, la typique s’avère l’instrument par excellence du « rationalisme de la faculté de juger ».

Mythes et monstres dans Folle et À ciel ouvert de Nelly Arcan

L’œuvre de Nelly Arcan s’inscrit dans un pan de la littérature contemporaine accueillant les monstres comme figures de la transgression qui, par leur é-normité, interrogent la norme dont ils s’écartent. Ces êtres à la fois fascinants et inquiétants hantent la littérature depuis les récits fondateurs de la mythologie antique. Arcan, à l’instar de plusieurs femmes auteurs, recourt au procédé de la réécriture de plusieurs grands mythes grecs dans Folle (2004) et À ciel ouvert (2007). Dans les deux récits, elle met en scène des personnages en fuite qui, face à leur destin néfaste, se métamorphosent en femmes-monstres et en hommes-monstres. Les personnages masculins empruntent des traits à Jason, Narcisse et Pygmalion, mais sont, par leur déviance sexuelle et leur propension à la domination, beaucoup plus monstrueux que leurs modèles antiques. Contaminées par la monstruosité des hommes qu’elles aiment jusqu’à l’annihilation de soi, les protagonistes des deux récits affichent certains traits de Médée, de Méduse et des Amazones, tirant parti de la puissance de ces figures nocives pour donner une leçon aux personnages masculins. Elles acquièrent ainsi de nouveau leur statut de sujet. Dans ce mémoire, il s’agira, par le biais de la mythocritique, des théories de la réécriture et de l’effet-personnage, d’étudier les causes, le processus et les effets du « devenir-monstre » des personnages féminins et d’examiner la reconfiguration de mythes antiques par Arcan. En s’intéressant à la greffe des mythes antiques sur les personnages arcaniens, au déplacement et au renversement des mythèmes caractéristiques des figures prédécesseures, cette recherche espère montrer comment Nelly Arcan dissèque les relations de couple qui mènent au « devenir-monstre » des partenaires. Il ressortira de cette analyse une vision apocalyptique du vivre ensemble, entre hommes et femmes, qui rejoue l’ancienne « guerre des sexes » que l’on croyait terminée.

Vues imprenables ; suivi de Paradoxes du voir et de l'aveuglement dans Ceux d'à côté de Laurent Mauvignier

Vues imprenables est un récit où se succèdent les monologues de six personnages se trouvant dans un hôtel de luxe le temps d’une fin de semaine. À travers les détours discursifs que chaque personnage emprunte, les mécanismes textuels qu’il ou elle utilise pour éviter de dire et de se confronter aux réminiscences de ses fautes passées, la question du voir et de l’aveuglement se lie étroitement à celle du passage à l’acte. Quels forfaits ces hommes et ces femmes ont-ils commis ? Sont-ils capables de « se voir » réellement ? Quelle est la portée du regard sur le geste qu’ils ont antérieurement posé ? S’inspirant, entre autres, du jeu de société Clue, des Dix Commandements et de l’esthétique du film The Shining, Vues imprenables interroge la notion de repentir, cherchant à savoir jusqu’où le « voile » de la parole peut dissimuler certains actes, jusqu’à quel point le voir peut se révéler insaisissable. L’essai intitulé « Paradoxes du voir et de l’aveuglement dans Ceux d’à côté de Laurent Mauvignier » tisse également des liens avec Vues imprenables : en questionnant les limites et les possibilités du voir dans le roman de Mauvignier, il s’agit en effet d’analyser comment l’avènement de la vue, dans ce récit, laisse en tout temps présager sa possible perte, mais aussi de quelles façons le geste criminel devient « aveugle » au moment même où il est perpétré. En revisitant certains des plus grands mythes grecs, tels ceux d’Œdipe, de Tirésias et de Gorgô, cet essai étudie plus particulièrement la figure de l’alter ego, ce « moi à côté », tantôt coupable tantôt témoin, qui hante le récit de Mauvignier et il propose une réflexion sur les paradoxes du rapport au vu à partir des travaux d’Hélène Cixous, de Georges Didi-Huberman, de J.-B. Pontalis et de Maurice Merleau-Ponty.

La force de réaction au sol verticale maximale comme témoin d'effets fonctionnels et structuraux chez des modèles canins d'arthrose : potentiel envers le développement thérapeutique

Les modèles animaux d’arthrose permettent d’évaluer le potentiel d’agents thérapeutiques en phase préclinique de développement. Le présent ouvrage tient compte du chien comme modèle d’arthrose naturelle (chez l’animal de compagnie) ou expérimentale (par sectionnement chirurgical du ligament croisé crânial). Au sein des expérimentations, la force de réaction au sol verticale maximale, mesurée lors de l’analyse cinétique de la locomotion, est proposée comme témoin d’effets fonctionnels et structuraux sur ces modèles d’arthrose. Sur un modèle canin d’arthrose naturelle, le seuil de changement minimal détectable a été déterminé. Les changements au dysfonctionnement locomoteur peuvent désormais être cernés en s’affranchissant de la marge d’erreur inhérente à la mesure de la force verticale maximale. Il en découle l’identification de répondants lors d’essais cliniques entrepris chez le chien arthrosique. Une analyse rétrospective a, par la suite, déterminé un taux de répondants de 62.8% et d’une taille d’effet de 0.7 pour des approches thérapeutiques actuellement proposées aux chiens arthrosiques. Cette analyse détermina également que la démonstration d’une réponse thérapeutique était favorisée en présence d’un fort dysfonctionnement locomoteur. Sur un modèle canin d’arthrose par sectionnement chirurgical du ligament croisé crânial, la force verticale maximale a démontré une relation inverse avec certains types de lésions arthrosiques évaluées à l’aide d’imagerie par résonance magnétique. Également, la sensibilité de la force verticale maximale a été mise en évidence envers la détection d’effets structuraux, au niveau de l’os sous-chondral, par un agent anti-résorptif (le tiludronate) sur ce même modèle. Les expérimentations en contexte d’arthrose naturelle canine permettent de valider davantage les résultats d’essais cliniques contrôlés utilisant la force verticale maximale comme critère d’efficacité fonctionnelle. Des évidences cliniques probantes nécessaires à la pratique d’une médecine basée sur des faits sont ainsi escomptées. En contexte d’arthrose expérimentale, la pertinence d’enregistrer le dysfonctionnement locomoteur est soulignée, puisque ce dernier est en lien avec l’état des structures. En effectuant l’analyse de la démarche, de pair avec l’évaluation des structures, il est escompté de pouvoir établir la répercussion de bénéfices structurels sur l’inconfort articulaire. Cet ouvrage suggère qu’une plateforme d’investigations précliniques, qui combine le modèle canin d’arthrose par sectionnement chirurgical du ligament croisé crânial à un essai clinique chez le chien arthrosique, soit un moyen de cerner des bénéfices structuraux ayant des impacts fonctionnels. Le potentiel inférentiel de ces modèles canins d’arthrose vers l’Homme serait ainsi favorisé en utilisant la force verticale maximale.