Le syndrome métabolique chez les congéniques du rat Dahl : influence de la diète et rôle du récepteur de l'ANP

L’hypertension artérielle et l’obésité sont deux composantes conjointement reliées du syndrome métabolique. Les récepteurs de l’ANP (GCA) et de l’oxyde nitrique (GCs) ont des propriétés diurétiques, natriurétiques, vasodilatatrices et sont liés au contrôle de la pression. Des études récentes ont démontré leur implication dans l’obésité. Hypothèse : Une différence génétique au niveau du gène GCA pourrait contribuer à des différences physiologiques. La composante lipidique et/ou sodique de la diète pourrait influencer la fonction rénale, cardiaque et les valeurs anthropométriques différemment chez les souches congéniques. Objectifs : (1) Déterminer l’effet de la composante lipidique et sodique des diètes; (2) Évaluer l’influence de GCA sur la réponse physiologique des souches congéniques; (3) Expliquer les mécanismes physiologiques procurant une réduction de la pression artérielle chez la souche SM9. Méthodologie : Des modèles congéniques du rat Dahl (DSS) hypertendu, nourri avec une diète riche en gras (HF) ou normale (NF), ont été utilisés pour démontrer l’impact d’un segment chromosomique d’origine normotendue. Résultats : La souche SM9 a une prise de poids plus importante que SM12 et DSS sur diète HF malgré un apport alimentaire équivalent. La souche SM9 présente également un ratio masse adipeuse/masse maigre plus élevé que SM12 et DSS. Nous n’avons observé aucune augmentation de la pression artérielle en réponse à la diète HF pour les 3 souches malgré une augmentation du dommage rénal pour les 3 souches. Le dommage rénal est plus important chez DSS que pour les 2 congéniques. La réponse diurétique à l’ANP est plus élevée chez SM9 et est influencée par le contenu en sel dand la diète. La perte glomérulaire plus importante chez le rat DSS semble compensée par une augmentation de la réponse à l’ANP par les glomérules résiduels. Il y a une corrélation entre l’activité de GCA en réponse à l’ANP, les niveaux d’ARNm et le nombre de répétition du dinucléotide TA dans son promoteur. Le rat DSS présente une hypertrophie cardiaque plus importante que les deux souches congénique et ceci n’est pas modifié par la diète HF. Conclusion : Nos études ont permis de mettre en évidence un effet génétique impliquant le segment chromosomique normotendu contenant GCA dans la réponse à une diète HF chez le rat DSS.

The Na+/H+ exchanger Nhx1 of Saccharomyces cerevisiae is essential to limit drug toxicity

Nhx1 est un antiport vacuolaire de Na+/H+ chez la levure Saccharomyces cerevisiae. Nhx1 joue un rôle important dans le maintien de l’homéostasie ionique du cytoplasme de la cellule. En effet, la mutation du gène NHX1 chez la levure nhx1Δ entraîne une perte de l’homéostasie cellulaire quand les cellules sont cultivées dans un milieu de faible osmolarité. Ce travail rapporte pour la première fois, et contrairement à la cellule parentale, que la mutation du gène NHX1 a pour effet une sensibilité du mutant nhx1Δ à une variété des drogues et des agents cationiques et anioniques lorsque les cellules sont cultivées dans un milieu riche. En outre, dans ces conditions de culture, aucune sensibilité n’a été observée chez le mutant nhx1Δ quand les cellules sont traitées avec différentes concentrations de sel. Nous avons aussi démontré que la sensibilité du mutant nhx1Δ aux différents agents ainsi que la sécrétion de l’enzyme carboxypeptidase Y observé chez ce mutant n’ont pas été restauré lorsque les cellules sont cultivées dans des milieux avec différents pH ou avec différentes concentrations de sel. Enfin, une analyse génétique a révélé que le mutant nhx1Δ montre un phénotype distinct d’autres mutants qui ont un défaut dans le trafic entre le compartiment pré-vacuolaire et l’appareil de Golgi quand ces cellules sont traitées avec différents agents. Cette analyse prouve que la sensibilité de nhx1Δ aux différents agents n’est pas liée au trafic entre le compartiment pré-vacuolaire et l’appareil de Golgi.

Constructive Universalism: Sen and Sensitivity to Difference

Amartya Sen’s capability approach is, on the one hand, in line with universalism such as exhibited in Martha Nussbaum’s capabilities approach and Len Doyal and Ian Gough’s human need theory. On the other hand, his approach puts priority on people’s “self-evaluation” of capabilities and needs. The latter emphasis makes his approach distinctly sensitive to people’s differences such as gender, ethnicity, disability, sexual orientation, etc.. One could ask, however, how successfully the former commitment to universalism relates to this latter feature that places importance on taking difference seriously. This question is especially relevant with respect to global justice and gender, for example. To offer a potential answers to this question is main goal of this paper.

Toward a broader approach to the study of infant attachment : links between maternal autonomy-support, attachment state of mind, maternal sensitivity, and infant security of attachment

Dans le but d’examiner les mécanismes qui sous-tendent le développement de la sécurité d’attachement chez l’enfant, Grossmann et al. (1999; 2008) proposent une perspective plus vaste de l’étude de l’attachement chez l’enfant, examinant les comportements parentaux pertinents aux deux côtés de l’équilibre entre le système d’attachement et le système d’exploration. La thèse se base sur cette approche pour explorer la relation entre la sécurité d’attachement chez l’enfant et deux comportements maternels, soit la sensibilité maternelle et le soutien à l’autonomie maternel, de même que la relation entre ces deux comportements et l’état d’esprit maternel face à l’attachement. Le premier article propose que la théorie de l’autodétermination, avec ses études empiriques portant sur les comportements parentaux liés à l’exploration, offre une perspective utile pour l’étude des comportements d’exploration dans le cadre de l’équilibre attachement/exploration. L’article présente une revue théorique et empirique des domaines de l’attachement et de la théorie de l’autodétermination et souligne des analogies conceptuelles et empiriques entre les deux domaines, en plus de décrire la façon dont ils se complètent et se complémentent. Le deuxième article étudie les liens entre la sensibilité maternelle, le soutien à l’autonomie maternel et la sécurité d’attachement chez l’enfant. Soixante et onze dyades ont participé à deux visites à domicile. La sensibilité maternelle a été évaluée lorsque les enfants étaient âgés de 12 mois, alors que le soutien à l’autonomie maternel et la sécurité d’attachement chez l’enfant l’ont été lorsque les enfants avaient atteint l’âge de 15 mois. Les résultats indiquent que le soutien à l’autonomie maternel explique une portion significative de la variance de la sécurité d’attachement, et ce, après avoir contrôlé pour la sensibilité maternelle et le statut socio-économique. Le troisième article examine les relations entre deux dimensions de l’état d’esprit maternel face à l’attachement (esquivant et préoccupé/non-résolu), la sensibilité maternelle et le soutien à l’autonomie maternel. Soixante et onze dyades ont participé à trois visites à domicile. L’Entrevue d’Attachement Adulte (EAA) a été administrée lorsque les enfants étaient âgés de 8 mois, la sensibilité maternelle a été évaluée alors qu’ils avaient atteint l’âge de 12 mois et le soutien à l’autonomie maternel, lorsqu’ils avaient 15 mois. Les résultats révèlent qu’après avoir contrôlé pour le statut socio-économique, la sensibilité maternelle est liée de façon négative à la dimension « esquivant » de l’EAA, alors que le soutien à l’autonomie maternel est lié de façon négative à la dimension « préoccupé/non-résolu ». Les résultats présentés dans le deuxième et le troisième article sont discutés, de même que de leurs répercussions théoriques et cliniques. Des questions susceptibles de guider des recherches futures sont proposées.

Apprentissage de représentations sur-complètes par entraînement d’auto-encodeurs

Les avancés dans le domaine de l’intelligence artificielle, permettent à des systèmes informatiques de résoudre des tâches de plus en plus complexes liées par exemple à la vision, à la compréhension de signaux sonores ou au traitement de la langue. Parmi les modèles existants, on retrouve les Réseaux de Neurones Artificiels (RNA), dont la popularité a fait un grand bond en avant avec la découverte de Hinton et al. [22], soit l’utilisation de Machines de Boltzmann Restreintes (RBM) pour un pré-entraînement non-supervisé couche après couche, facilitant grandement l’entraînement supervisé du réseau à plusieurs couches cachées (DBN), entraînement qui s’avérait jusqu’alors très difficile à réussir. Depuis cette découverte, des chercheurs ont étudié l’efficacité de nouvelles stratégies de pré-entraînement, telles que l’empilement d’auto-encodeurs traditionnels(SAE) [5, 38], et l’empilement d’auto-encodeur débruiteur (SDAE) [44]. C’est dans ce contexte qu’a débuté la présente étude. Après un bref passage en revue des notions de base du domaine de l’apprentissage machine et des méthodes de pré-entraînement employées jusqu’à présent avec les modules RBM, AE et DAE, nous avons approfondi notre compréhension du pré-entraînement de type SDAE, exploré ses différentes propriétés et étudié des variantes de SDAE comme stratégie d’initialisation d’architecture profonde. Nous avons ainsi pu, entre autres choses, mettre en lumière l’influence du niveau de bruit, du nombre de couches et du nombre d’unités cachées sur l’erreur de généralisation du SDAE. Nous avons constaté une amélioration de la performance sur la tâche supervisée avec l’utilisation des bruits poivre et sel (PS) et gaussien (GS), bruits s’avérant mieux justifiés que celui utilisé jusqu’à présent, soit le masque à zéro (MN). De plus, nous avons démontré que la performance profitait d’une emphase imposée sur la reconstruction des données corrompues durant l’entraînement des différents DAE. Nos travaux ont aussi permis de révéler que le DAE était en mesure d’apprendre, sur des images naturelles, des filtres semblables à ceux retrouvés dans les cellules V1 du cortex visuel, soit des filtres détecteurs de bordures. Nous aurons par ailleurs pu montrer que les représentations apprises du SDAE, composées des caractéristiques ainsi extraites, s’avéraient fort utiles à l’apprentissage d’une machine à vecteurs de support (SVM) linéaire ou à noyau gaussien, améliorant grandement sa performance de généralisation. Aussi, nous aurons observé que similairement au DBN, et contrairement au SAE, le SDAE possédait une bonne capacité en tant que modèle générateur. Nous avons également ouvert la porte à de nouvelles stratégies de pré-entraînement et découvert le potentiel de l’une d’entre elles, soit l’empilement d’auto-encodeurs rebruiteurs (SRAE).

Localisation de loci à trait quantitatif pour l'hypertension sur les chromosomes 17 et 16 du rat Dahl Salt-Sensitive

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Localisation et caractère monogénique de cinq loci de traits quantitatifs de l'hypertension artérielle sur le chromosome 10 du rat Dahl salt-sensitive

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

A Sensitivity Analysis of Cross-Country Growth Regressions: Is 1990-2010 Different?

Cet article étudie la sensibilité des estimations de certaines variables explicatives de la croissance économique dans des régressions en coupe transversale sur un ensemble de pays. Il applique un modèle modifié de l’analyse de sensibilité de Leamer (1983, 1985). Mes résultats confirment la conclusion de Levine and Renelt (1992), toutefois, je montre que plus de variables sont solidement corrélées à la croissance économique. Entre 1990-2010, je trouve que huit sur vingt cinq variables ont des coefficients significatifs et sont solidement corrélées à la croissance de long terme, notamment, les parts de l’investissement et des dépenses étatiques dans le PIB, la primauté du droit et une variable dichotomique pour les pays subsahariens. Je trouve aussi une preuve empirique solide de l'hypothèse de la convergence conditionnelle, ce qui est cohérent avec le modèle de croissance néoclassique.

Identification et regroupement de QTL influençant la pression artérielle en modules épistatiques et analyse de deux gènes candidats chez la souche Dahl Salt-Sensitive

L’hypertension essentielle étant un facteur majeur de morbidité, la compréhension de son l’étiologie est prépondérante. Ainsi, la découverte de nouvelles composantes ou mécanismes de régulation de la PA par l’identification de QTL et l’étude de leurs interactions s’avère une approche prometteuse. L’utilisation de souches congéniques de rats pour l’étude de l’hypertension est une stratégie payante puisqu’elle permet de masquer les effets de l’environnement, tout en gardant le caractère polygénique de la PA. Longtemps conçu comme un trait issu de l’accumulation des effets minimes des QTL, la PA est régulée par une architecture basée sur l’existence d’interactions épistatiques. L’analyse par paires de QTL individuels a permis d’établir une modularité dans l’organisation des QTL chez le rat Dahl Salt-sensitive en fonction de la présence ou de l’absence d’une interaction épistatique entre eux. Ainsi, deux modules épistatiques ont été établis; EM1 et EM2 où tous les QTL appartenant à EM1 sont épistatiques entre eux et agissent de façon additive avec les membres de EM2. Des hiérarchies dans la régulation peuvent alors être révélées si les QTL d’un même EM ont des effets opposés. L’identification de la nature moléculaire des candidats C18QTL4/Hdhd2 et C18QTL3/Tcof1, membres du EM1, et de l’interaction épistatique entre ces deux QTL, a permis, en plus, d’élucider une régulation séquentielle au sein du module. Hdhd2 pourrait agir en amont de Tcof1 et réguler ce dernier par une modification post-traductionnelle. Cette interaction est la première évidence expérimentale de la prédiction des relations entre QTL, phénomène établi par leur modularisation. Le dévoilement du fonctionnement de l’architecture génétique à la base du contrôle de la PA et la découverte des gènes responsables des QTL permettrait d’élargir les cibles thérapeutiques et donc de développer des traitements antihypertenseurs plus efficaces.

A single amino acid substitution in the mRNA capping enzyme λ2 of a mammalian orthoreovirus mutant increases interferon sensitivity.

In the last few years, the development of a plasmid-based reverse genetics system for mammalian reovirus has allowed the production and characterization of mutant viruses. This could be especially significant in the optimization of reovirus strains for virotherapeutic applications, either as gene vectors or oncolytic viruses. The genome of a mutant virus exhibiting increased sensitivity to interferon was completely sequenced and compared with its parental virus. Viruses corresponding to either the parental or mutant viruses were then rescued by reverse genetics and shown to exhibit the expected phenotypes. Systematic rescue of different viruses harboring either of the four parental genes in a mutant virus backbone, or reciprocally, indicated that a single amino acid substitution in one of λ2 methyltransferase domains is the major determinant of the difference in interferon sensitivity between these two viruses.