Exploring the neural entrainment to musical rhythms and meter : a steady-state evoked potential approach

Thèse de doctorat réalisé en cotutelle avec l'Université catholique de Louvain, Belgique (Faculté de médecine, Institut de Neuroscience)

Toward a broader approach to the study of infant attachment : links between maternal autonomy-support, attachment state of mind, maternal sensitivity, and infant security of attachment

Dans le but d’examiner les mécanismes qui sous-tendent le développement de la sécurité d’attachement chez l’enfant, Grossmann et al. (1999; 2008) proposent une perspective plus vaste de l’étude de l’attachement chez l’enfant, examinant les comportements parentaux pertinents aux deux côtés de l’équilibre entre le système d’attachement et le système d’exploration. La thèse se base sur cette approche pour explorer la relation entre la sécurité d’attachement chez l’enfant et deux comportements maternels, soit la sensibilité maternelle et le soutien à l’autonomie maternel, de même que la relation entre ces deux comportements et l’état d’esprit maternel face à l’attachement. Le premier article propose que la théorie de l’autodétermination, avec ses études empiriques portant sur les comportements parentaux liés à l’exploration, offre une perspective utile pour l’étude des comportements d’exploration dans le cadre de l’équilibre attachement/exploration. L’article présente une revue théorique et empirique des domaines de l’attachement et de la théorie de l’autodétermination et souligne des analogies conceptuelles et empiriques entre les deux domaines, en plus de décrire la façon dont ils se complètent et se complémentent. Le deuxième article étudie les liens entre la sensibilité maternelle, le soutien à l’autonomie maternel et la sécurité d’attachement chez l’enfant. Soixante et onze dyades ont participé à deux visites à domicile. La sensibilité maternelle a été évaluée lorsque les enfants étaient âgés de 12 mois, alors que le soutien à l’autonomie maternel et la sécurité d’attachement chez l’enfant l’ont été lorsque les enfants avaient atteint l’âge de 15 mois. Les résultats indiquent que le soutien à l’autonomie maternel explique une portion significative de la variance de la sécurité d’attachement, et ce, après avoir contrôlé pour la sensibilité maternelle et le statut socio-économique. Le troisième article examine les relations entre deux dimensions de l’état d’esprit maternel face à l’attachement (esquivant et préoccupé/non-résolu), la sensibilité maternelle et le soutien à l’autonomie maternel. Soixante et onze dyades ont participé à trois visites à domicile. L’Entrevue d’Attachement Adulte (EAA) a été administrée lorsque les enfants étaient âgés de 8 mois, la sensibilité maternelle a été évaluée alors qu’ils avaient atteint l’âge de 12 mois et le soutien à l’autonomie maternel, lorsqu’ils avaient 15 mois. Les résultats révèlent qu’après avoir contrôlé pour le statut socio-économique, la sensibilité maternelle est liée de façon négative à la dimension « esquivant » de l’EAA, alors que le soutien à l’autonomie maternel est lié de façon négative à la dimension « préoccupé/non-résolu ». Les résultats présentés dans le deuxième et le troisième article sont discutés, de même que de leurs répercussions théoriques et cliniques. Des questions susceptibles de guider des recherches futures sont proposées.

The role of GAPDH in maintaining the functional state of the DNA repair enzyme APE1

Les sites apuriniques/apyrimidiniques (AP) sont des sites de l’ADN hautement mutagène. Les dommages au niveau de ces sites peuvent survenir spontanément ou être induits par une variété d’agents. Chez l’humain, les sites AP sont réparés principalement par APE1, une enzyme de réparation de l’ADN qui fait partie de la voie de réparation par excision de base (BER). APE1 est une enzyme multifonctionnelle; c’est une AP endonucléase, 3’-diestérase et un facteur redox impliqué dans l’activation des facteurs de transcription. Récemment, il a été démontré qu’APE1 interagit avec l’enzyme glycolytique GAPDH. Cette interaction induit l’activation d’APE1 par réduction. En outre, la délétion du gène GAPDH sensibilise les cellules aux agents endommageant l’ADN, induit une augmentation de formation spontanée des sites AP et réduit la prolifération cellulaire. A partir de toutes ces données, il était donc intéressant d’étudier l’effet de la délétion de GAPDH sur la progression du cycle cellulaire, sur la distribution cellulaire d’APE1 et d’identifier la cystéine(s) d’APE1 cible(s) de la réduction par GAPDH. Nos travaux de recherche ont montré que la déficience en GAPDH cause un arrêt du cycle cellulaire en phase G1. Cet arrêt est probablement dû à l’accumulation des dommages engendrant un retard au cours duquel la cellule pourra réparer son ADN. De plus, nous avons observé des foci nucléaires dans les cellules déficientes en GAPDH qui peuvent représenter des agrégats d’APE1 sous sa forme oxydée ou bien des focis de la protéine inactive au niveau des lésions d’ADN. Nous avons utilisé la mutagénèse dirigée pour créer des mutants (Cys en Ala) des sept cystéines d’APE1 qui ont été cloné dans un vecteur d’expression dans les cellules de mammifères. Nous émettons l’hypothèse qu’au moins un mutant ou plus va être résistant à l’inactivation par oxydation puisque l’alanine ne peut pas s’engager dans la formation des ponts disulfures. Par conséquent, on anticipe que l’expression de ce mutant dans les cellules déficientes en GAPDH pourrait restaurer une distribution cellulaire normale de APE1, libérerait les cellules de l’arrêt en phase G1 et diminuerait la sensibilité aux agents endommageant l’ADN. En conclusion, il semble que GAPDH, en préservant l’activité d’APE1, joue un nouveau rôle pour maintenir l’intégrité génomique des cellules aussi bien dans les conditions normales qu’en réponse au stress oxydatif.

Contribution of tachykinin and kinin receptors in central autonomic control of blood pressure and behavioural activity in hypertensive rats

This work aims at studing the role of tachykinin NK-3 receptor (R) and kinin B1R in central autonomic regulation of blood pressure (BP) and to determine whether the B1R is overexpressed and functional in rat models of hypertension by measuring the effect of a B1R agonist on behavioural activity. Assumptions: (1) NK-3R located in the ventral tegmental area (VTA) modulates the mesolimbic dopaminergic system and has a tonic activity in hypertension; (2) B1R is overexpressed in the brain of hypertensive rats and has a tonic activity, which contributes to hypertension via a dopamine mechanism; (3) the inhibition of NK-3R and B1R with selective antagonists, reduces central dopaminergic hyperactivity and reverses hypertension. A model of genetic hypertension and a model of experimental hypertension were used: spontaneously hypertensive rats (SHR, 16 weeks) and Wistar-Kyoto (WKY) rats infused for 14 days with angiotensin II (Ang II) (200 ng / kg / min, subcutaneous (s.c.) with Alzet mini pump). The age-matched untreated WKY rats served as common controls. In the first study (article # 1), the cardiovascular response in SHR was evaluated following intracebroventricular (i.c.v.) and/or intra-VTA injection of an agonist (senktide) and antagonists (SB222200 and R-820) of NK-3R. These responses have also been characterized using selective dopamine antagonists DA-D1R (SCH23390), DA-D2R (raclopride) or non-selective dopamine DA-D2R (haloperidol). Also the VTA has been destroyed by ibotenic acid. The pressor response induced by senktide and the anti-hypertensive response induced by SB222200 or R-820 were more pronounced by intra-VTA. These responses were prevented by pre-treatment with raclopride and haloperidol. The lesion of the VTA has prevented the pressor response relayed by senktide (i.c.v.) and the anti-hypertensive effect of R-820 (i.c.v.). In addition, SB222200 (intra-VTA) prevented the pressor response of senktide (i.c.v.) and conversely, senktide (i.c.v.) prevented the antihypertensive effect of SB222200 (intra-VTA). The second study (article # 2) showed that the B1R antagonist (SSR240612) administered by gavage or i.c.v. reverses hypertension in both models. This anti-hypertensive effect was prevented by raclopride and haloperidol. In contrast, the two B1R antagonists (R-715 and R-954) injected s.c., which do not cross the blood-brain barrier reduced weakly blood pressure in hypertensive rats. In the third study (article # 3), the i.c.v. injection of a selective kinin B1R agonist Sar[DPhe8][des-Arg9]BK caused behavioural responses in SHR and Ang II-treated rats and had no effect in control WKY rats . The responses elicited by B1R agonist were blocked by an antagonist of NK-1 (RP67580), an antagonist of NMDA glutamate receptor (DL-AP5), an inhibitor of nitric oxide synthase (NOS) (L -NNA) as well as raclopride and SCH23390.The responses were modestly affected by the inhibitor of inducible NOS (iNOS). The B1R mRNA (measured by RT-PCR) was significantly increased in the hypothalamus, the VTA and the nucleus accumbens of hypertensive animals (SHR and treated with Ang II) compared with control rats. These neuropharmacological studies suggest that: (1) the NK-3R from the VTA is involved in the maintenance of hypertension in SHR by increasing DA transmission in the midbrain; (2) the B1R in SHR and Ang II-treated rats contributes to hypertension via a central mechanism involving DA-D2R; (3) the central B1R increases locomotor activity and nocifensive behaviours via the release of substance P (NK-1), DA and nitric oxide in both rat models of hypertension. Thus, the brain tachykinin NK-3R and kinin B1R represent potential therapeutic targets for the treatment of hypertension. The modulation of the mesolimbic/mesocortical dopaminergic pathway by these receptors suggests their involvement in other physiological functions (pleasure, motor activity, coordination of the response to stress) and pathophysiology (anxiety, depression).