Problèmes de comportement à long terme chez les patients pédiatriques atteints de leucémie lymphoblastique aiguë

Les améliorations dans les protocoles de traitement pour la majorité des cancers pédiatriques ont augmenté de façon marquée les taux de survie. Cependant, des risques élevés de multiples problèmes de santé chez les survivants sont bien documentés. En ce qui concerne spécifiquement les problèmes neuropsychologiques, les principaux facteurs de risque individuels connus à ce jour (l’âge au diagnostic, le genre du patient, l’exposition aux radiations) demeurent insuffisants pour cibler efficacement et prévenir les séquelles à long terme. Les objectifs généraux de cette thèse étaient : 1) la caractérisation des trajectoires individuelles de problèmes de comportement chez une population de patients pédiatriques atteints de leucémie lymphoblastique aiguë; 2) l’identification des principaux déterminants génétiques, médicaux et psychosociaux associés aux problèmes de comportements. Les hypothèses étaient : 1) Il existe une association entre les trajectoires individuelles de problèmes de comportement et a - des facteurs psychosociaux liés au fonctionnement familial, b - des polymorphismes dans les gènes modérateurs des effets thérapeutiques du méthotrexate et des glucocorticoïdes, c - des variables liées aux traitements oncologiques. 2) L'utilisation de modèles statistiques multi-niveaux peut permettre d’effectuer cette caractérisation des trajectoires individuelles et l’identification des facteurs de risque associés. 138 patients pédiatriques (0-18 ans) ayant reçu un diagnostic de leucémie lymphoblastique aiguë entre 1993 et 1999 au CHU Ste-Justine ont participé à une étude longitudinale d’une durée de 4 ans. Un instrument validé et standardisés, le Child Behavior Checklist, a été utilisé pour obtenir un indice de problèmes de comportement, tel que rapporté par la mère, au moment du diagnostic, puis 1, 2, 3 et 4 ans post-diagnostic. Des données génétiques, psychosociales et médicales ont aussi été collectées au cours de cette même étude longitudinale, puis ont été exploitées dans les modélisations statistiques effectuées. Les résultats obtenus suggèrent que les problèmes de comportement de type internalisés et externalisés possèdent des trajectoires et des facteurs de risque distincts. Les problèmes internalisés sont des manifestations de troubles affectifs chez le patient, tels que des symptômes dépressifs ou anxieux, par exemple. Ceux-ci sont très prévalents tôt après le diagnostic et se normalisent par la suite, indiquant des difficultés significatives, mais temporaires. Des facteurs médicaux exacerbant l'expérience de stress, soit le risque de rechute associé au diagnostic et les complications médicales affectant la durée de l'hospitalisation, ralentissent cette normalisation. Les problèmes externalisés se manifestent dans le contact avec autrui; des démonstrations d’agression ou de violence font partie des symptômes. Les problèmes externalisés sont plus stables dans le temps relativement aux problèmes internalisés. Des variables pharmacologiques et génétiques contribuent aux différences individuelles : l'administration d’un glucocorticoïde plus puissant du point de vue des effets pharmacologiques et toxicologiques, ainsi que l’homozygotie pour l’haplotype -786C844T du gène NOS3 sont liés à la modulation des scores de problèmes externalisés au fil du temps. Finalement, le niveau de stress familial perçu au diagnostic est positivement corrélé avec le niveau initial de problèmes externalisés chez le patient, tandis que peu après la fin de la période d’induction, le niveau de stress familial est en lien avec le niveau initial de problèmes internalisés. Ces résultats supportent l'idée qu'une approche holistique est essentielle pour espérer mettre en place des interventions préventives efficaces dans cette population. À long terme, ces connaissances pourraient contribuer significativement à l'amélioration de la qualité de vie des patients. Ces travaux enrichissent les connaissances actuelles en soulignant les bénéfices des suivis longitudinaux et multidisciplinaires pour comprendre la dynamique de changement opérant chez les patients. Le décloisonnement des savoirs semble devenir incontournable pour aspirer dépasser le cadre descriptif et atteindre un certain niveau de compréhension des phénomènes observés. Malgré des défis méthodologiques et logistiques évidents, ce type d’approche est non seulement souhaitable pour étudier des processus dynamiques, mais les travaux présentés dans cette thèse indiquent que cela est possible avec les moyens analytiques actuels.

Fixed point results for multivalued contractions on graphs and their applications

Nous présentons dans cette thèse des théorèmes de point fixe pour des contractions multivoques définies sur des espaces métriques, et, sur des espaces de jauges munis d’un graphe. Nous illustrons également les applications de ces résultats à des inclusions intégrales et à la théorie des fractales. Cette thèse est composée de quatre articles qui sont présentés dans quatre chapitres. Dans le chapitre 1, nous établissons des résultats de point fixe pour des fonctions multivoques, appelées G-contractions faibles. Celles-ci envoient des points connexes dans des points connexes et contractent la longueur des chemins. Les ensembles de points fixes sont étudiés. La propriété d’invariance homotopique d’existence d’un point fixe est également établie pour une famille de Gcontractions multivoques faibles. Dans le chapitre 2, nous établissons l’existence de solutions pour des systèmes d’inclusions intégrales de Hammerstein sous des conditions de type de monotonie mixte. L’existence de solutions pour des systèmes d’inclusions différentielles avec conditions initiales ou conditions aux limites périodiques est également obtenue. Nos résultats s’appuient sur nos théorèmes de point fixe pour des G-contractions multivoques faibles établis au chapitre 1. Dans le chapitre 3, nous appliquons ces mêmes résultats de point fixe aux systèmes de fonctions itérées assujettis à un graphe orienté. Plus précisément, nous construisons un espace métrique muni d’un graphe G et une G-contraction appropriés. En utilisant les points fixes de cette G-contraction, nous obtenons plus d’information sur les attracteurs de ces systèmes de fonctions itérées. Dans le chapitre 4, nous considérons des contractions multivoques définies sur un espace de jauges muni d’un graphe. Nous prouvons un résultat de point fixe pour des fonctions multivoques qui envoient des points connexes dans des points connexes et qui satisfont une condition de contraction généralisée. Ensuite, nous étudions des systèmes infinis de fonctions itérées assujettis à un graphe orienté (H-IIFS). Nous donnons des conditions assurant l’existence d’un attracteur unique à un H-IIFS. Enfin, nous appliquons notre résultat de point fixe pour des contractions multivoques définies sur un espace de jauges muni d’un graphe pour obtenir plus d’information sur l’attracteur d’un H-IIFS. Plus précisément, nous construisons un espace de jauges muni d’un graphe G et une G-contraction appropriés tels que ses points fixes sont des sous-attracteurs du H-IIFS.

O6-Methylguanine-DNA-Methyltransferase methylation: prevalence and predictive value in head and neck squamous cell carcinoma

Introduction: Le gène O6-méthylguanine-ADN méthyltransferase (MGMT) code pour une enzyme spécifique réparatrice de l’ADN qui protège les cellules de la toxicité des agents alkylants. Ainsi, l’activité du MGMT est un mécanisme majeur de résistance aux agents alkylants. Il a été démontré qu’une diminution de l’expression du gène MGMT par une hyperméthylation du promoteur résulte en une amélioration de la survie chez les patients avec certains types de tumeurs qui sont traitées avec des agents chimiothérapeuthique alkylants. Objectifs: Déterminer la prévalence de la méthylation du gène MGMT chez des patients avec des cancers épidermoïdes localement avancés de la sphère ORL traités avec chimioradiothérapie et évaluer l’impact de cette méthylation sur la survie. Méthodes: Sur 428 patients consécutifs, traités avec chimioradiothérapie à notre institution et suivis pour un période médiane de 37 mois, 199 spécimens chirurgicaux paraffinés ont été récupérés. L’ADN était extrait et modifié par le traitement au bisulfite. Une réaction en chaîne de la polymérase, spécifique à la méthylation était entreprise pour évaluer l’état de méthylation du promoteur du gène du MGMT. Les résultats de laboratoire étaient corrélés avec la réponse clinique. L’analyse statistique était exécutée à l’aide du test de Fisher pour les données catégoriques et à l’aide des courbes de Kaplan-Meier pour les échecs au traitement. Résultats : Des 199 extraits d’ADN initiaux, 173 (87%) étaient modifiés au bisulfite avec succès. Des ces spécimens modifiés, 71 (41%) ont démontré une hyperméthylation du MGMT. Pour les cas de méthylation et nonméthylation du MGMT, les caractéristiques des patients n’étaient pas significativement différentes. Les taux de réponse étaient 71 et 73% (p=NS) respectivement. Le contrôle locorégional était respectivement 87 et 77% (p=0.26), la survie sans maladie était 80 et 60% (p=0.38), la survie sans métastase à distance était 92 et 78% (p=0.08) et la survie globale était 64 et 62% (p=0.99) à 3 ans. Conclusions : L’état de méthylation du MGMT est fortement prévalent (41%) et semble avoir un possible impact bénéfique sur la survie quand la chimioradiothérapie est administrée aux patients avec des stades avancés de cancers tête et cou.

Accroissement de la prévalence du TDA/H, de la consommation de psychostimulants et des symptômes dépressifs : l’importance du contexte social évaluée à partir des effets d’âge, de période et de cohorte

La présente thèse de doctorat visait d’abord à valider les résultats des études antérieures démontrant un accroissement de la prévalence des problèmes de santé mentale et ensuite, à évaluer l’importance du contexte social dans l’explication des changements de prévalence, à partir des effets d’âge, de période et de cohorte. L’atteinte de ces objectifs s’est faite à partir de deux études empiriques, chacune ciblant sa propre problématique en santé mentale. La première étude, basée sur les données de l’Enquête longitudinale nationale sur les enfants et les jeunes (ELNEJ) de Statistique Canada, a permis de conclure à un accroissement réel de la prévalence du diagnostic de trouble déficitaire de l’attention/hyperactivité (TDA/H) et de la consommation de psychostimulants chez les enfants canadiens entre 1994 et 2007. Toutefois, cette tendance n’est ni constante, ni universelle, puisque des effets de période et d’âge apparaissent clairement : l’augmentation des prévalences est uniquement remarquée dans les années 2000, et survient seulement chez les enfants d’âge scolaire. L’identification d’inégalités de prévalence dues à la période historique et à l’âge des enfants souligne l’importance du contexte social dans la problématique du diagnostic de TDA/H et de la consommation de psychostimulants. La seconde étude a été réalisée à partir des données du Panel Study of Belgian Households (PSBH) et cherchait à expliquer l’accroissement des symptômes dépressifs observé ces vingt dernières années chez les adultes belges. L’utilisation de l’analyse multiniveaux longitudinale permettant la distinction des effets d’âge et des effets de cohortes a été privilégiée. Bien que l’intensité des symptômes dépressifs ait varié de manière relativement importante chez les individus au cours des années 1990, nos conclusions démontrent que les symptômes auto-rapportés de dépression sont davantage associés aux conditions de vie, qu’à la personnalité. L’augmentation résulte d’un effet de la succession des cohortes, où les individus des cohortes les plus récentes rapportent toujours une plus grande intensité de symptômes dépressifs que les individus des cohortes précédentes. Les membres d’une même cohorte de naissance partagent donc des expériences communes à un âge similaire, ce qui a un impact durable sur leurs comportements et sur leur santé mentale. De manière générale, les résultats des deux articles empiriques ont, chacun à leur manière, confirmé la réalité de l’accroissement des problèmes de santé mentale dans les sociétés occidentales contemporaines, et permis de constater que la prévalence diffère selon l’âge et la cohorte de naissance des individus, ainsi que selon la période historique, renforçant ainsi l’hypothèse de l’importance des facteurs sociaux dans l’étiologie des problèmes de santé mentale. Bien que la nature de ces facteurs n’ait pu être testée de manière directe, de nombreuses explications sociales furent tout de même proposées. À cet égard, des changements dans les normes comportementales associées à l’âge, dans les normes sociales, dans la conceptualisation des troubles mentaux, des modifications dans la sphère éducative, ainsi que des innovations pharmacologiques, médicales et technologiques constituent des explications sociales aux effets d’âge, de période et de cohorte qui ont été observés.

Conventional and Reciprocal Approaches to the Forward and Inverse Problems of Electroencephalography

Le problème inverse en électroencéphalographie (EEG) est la localisation de sources de courant dans le cerveau utilisant les potentiels de surface sur le cuir chevelu générés par ces sources. Une solution inverse implique typiquement de multiples calculs de potentiels de surface sur le cuir chevelu, soit le problème direct en EEG. Pour résoudre le problème direct, des modèles sont requis à la fois pour la configuration de source sous-jacente, soit le modèle de source, et pour les tissues environnants, soit le modèle de la tête. Cette thèse traite deux approches bien distinctes pour la résolution du problème direct et inverse en EEG en utilisant la méthode des éléments de frontières (BEM): l’approche conventionnelle et l’approche réciproque. L’approche conventionnelle pour le problème direct comporte le calcul des potentiels de surface en partant de sources de courant dipolaires. D’un autre côté, l’approche réciproque détermine d’abord le champ électrique aux sites des sources dipolaires quand les électrodes de surfaces sont utilisées pour injecter et retirer un courant unitaire. Le produit scalaire de ce champ électrique avec les sources dipolaires donne ensuite les potentiels de surface. L’approche réciproque promet un nombre d’avantages par rapport à l’approche conventionnelle dont la possibilité d’augmenter la précision des potentiels de surface et de réduire les exigences informatiques pour les solutions inverses. Dans cette thèse, les équations BEM pour les approches conventionnelle et réciproque sont développées en utilisant une formulation courante, la méthode des résidus pondérés. La réalisation numérique des deux approches pour le problème direct est décrite pour un seul modèle de source dipolaire. Un modèle de tête de trois sphères concentriques pour lequel des solutions analytiques sont disponibles est utilisé. Les potentiels de surfaces sont calculés aux centroïdes ou aux sommets des éléments de discrétisation BEM utilisés. La performance des approches conventionnelle et réciproque pour le problème direct est évaluée pour des dipôles radiaux et tangentiels d’excentricité variable et deux valeurs très différentes pour la conductivité du crâne. On détermine ensuite si les avantages potentiels de l’approche réciproquesuggérés par les simulations du problème direct peuvent êtres exploités pour donner des solutions inverses plus précises. Des solutions inverses à un seul dipôle sont obtenues en utilisant la minimisation par méthode du simplexe pour à la fois l’approche conventionnelle et réciproque, chacun avec des versions aux centroïdes et aux sommets. Encore une fois, les simulations numériques sont effectuées sur un modèle à trois sphères concentriques pour des dipôles radiaux et tangentiels d’excentricité variable. La précision des solutions inverses des deux approches est comparée pour les deux conductivités différentes du crâne, et leurs sensibilités relatives aux erreurs de conductivité du crâne et au bruit sont évaluées. Tandis que l’approche conventionnelle aux sommets donne les solutions directes les plus précises pour une conductivité du crâne supposément plus réaliste, les deux approches, conventionnelle et réciproque, produisent de grandes erreurs dans les potentiels du cuir chevelu pour des dipôles très excentriques. Les approches réciproques produisent le moins de variations en précision des solutions directes pour différentes valeurs de conductivité du crâne. En termes de solutions inverses pour un seul dipôle, les approches conventionnelle et réciproque sont de précision semblable. Les erreurs de localisation sont petites, même pour des dipôles très excentriques qui produisent des grandes erreurs dans les potentiels du cuir chevelu, à cause de la nature non linéaire des solutions inverses pour un dipôle. Les deux approches se sont démontrées également robustes aux erreurs de conductivité du crâne quand du bruit est présent. Finalement, un modèle plus réaliste de la tête est obtenu en utilisant des images par resonace magnétique (IRM) à partir desquelles les surfaces du cuir chevelu, du crâne et du cerveau/liquide céphalorachidien (LCR) sont extraites. Les deux approches sont validées sur ce type de modèle en utilisant des véritables potentiels évoqués somatosensoriels enregistrés à la suite de stimulation du nerf médian chez des sujets sains. La précision des solutions inverses pour les approches conventionnelle et réciproque et leurs variantes, en les comparant à des sites anatomiques connus sur IRM, est encore une fois évaluée pour les deux conductivités différentes du crâne. Leurs avantages et inconvénients incluant leurs exigences informatiques sont également évalués. Encore une fois, les approches conventionnelle et réciproque produisent des petites erreurs de position dipolaire. En effet, les erreurs de position pour des solutions inverses à un seul dipôle sont robustes de manière inhérente au manque de précision dans les solutions directes, mais dépendent de l’activité superposée d’autres sources neurales. Contrairement aux attentes, les approches réciproques n’améliorent pas la précision des positions dipolaires comparativement aux approches conventionnelles. Cependant, des exigences informatiques réduites en temps et en espace sont les avantages principaux des approches réciproques. Ce type de localisation est potentiellement utile dans la planification d’interventions neurochirurgicales, par exemple, chez des patients souffrant d’épilepsie focale réfractaire qui ont souvent déjà fait un EEG et IRM.

Lagrangian-informed mixed integer programming reformulations

La programmation linéaire en nombres entiers est une approche robuste qui permet de résoudre rapidement de grandes instances de problèmes d'optimisation discrète. Toutefois, les problèmes gagnent constamment en complexité et imposent parfois de fortes limites sur le temps de calcul. Il devient alors nécessaire de développer des méthodes spécialisées afin de résoudre approximativement ces problèmes, tout en calculant des bornes sur leurs valeurs optimales afin de prouver la qualité des solutions obtenues. Nous proposons d'explorer une approche de reformulation en nombres entiers guidée par la relaxation lagrangienne. Après l'identification d'une forte relaxation lagrangienne, un processus systématique permet d'obtenir une seconde formulation en nombres entiers. Cette reformulation, plus compacte que celle de Dantzig et Wolfe, comporte exactement les mêmes solutions entières que la formulation initiale, mais en améliore la borne linéaire: elle devient égale à la borne lagrangienne. L'approche de reformulation permet d'unifier et de généraliser des formulations et des méthodes de borne connues. De plus, elle offre une manière simple d'obtenir des reformulations de moins grandes tailles en contrepartie de bornes plus faibles. Ces reformulations demeurent de grandes tailles. C'est pourquoi nous décrivons aussi des méthodes spécialisées pour en résoudre les relaxations linéaires. Finalement, nous appliquons l'approche de reformulation à deux problèmes de localisation. Cela nous mène à de nouvelles formulations pour ces problèmes; certaines sont de très grandes tailles, mais nos méthodes de résolution spécialisées les rendent pratiques.

Problèmes de commande optimale stochastique généralisés

Cette thèse est divisée en deux grands chapitres, dont le premier porte sur des problèmes de commande optimale en dimension un et le deuxième sur des problèmes en dimension deux ou plus. Notons bien que, dans cette thèse, nous avons supposé que le facteur temps n'intervient pas. Dans le premier chapitre, nous calculons, au début, l'équation de programmation dynamique pour la valeur minimale F de l'espérance mathématique de la fonction de coût considérée. Ensuite, nous utilisons le théorème de Whittle qui est applicable seulement si une condition entre le bruit blanc v et les termes b et q associés à la commande est satisfaite. Sinon, nous procédons autrement. En effet, un changement de variable transforme notre équation en une équation de Riccati en G= F', mais sans conditions initiales. Dans certains cas, à partir de la symétrie des paramètres infinitésimaux et de q, nous pouvons en déduire le point x' où G(x')=0. Si ce n'est pas le cas, nous nous limitons à des bonnes approximations. Cette même démarche est toujours possible si nous sommes dans des situations particulières, par exemple, lorsque nous avons une seule barrière. Dans le deuxième chapitre, nous traitons les problèmes en dimension deux ou plus. Puisque la condition de Whittle est difficile à satisfaire dans ce cas, nous essayons de généraliser les résultats du premier chapitre. Nous utilisons alors dans quelques exemples la méthode des similitudes, qui permet de transformer le problème en dimension un. Ensuite, nous proposons une nouvelle méthode de résolution. Cette dernière linéarise l'équation de programmation dynamique qui est une équation aux dérivées partielles non linéaire. Il reste à la fin à trouver les conditions initiales pour la nouvelle fonction et aussi à vérifier que les n expressions obtenues pour F sont équivalentes.