Haplotype analysis suggest common founders in carriers of the recurrent BRCA2 mutation, 3398delAAAAG, in French Canadian hereditary breast and/ovarian cancer families

Affiliation: Faculté de médicine, Université de Montréal

Quality of life in multiple sclerosis: translation in French Canadian of the MSQoL-54

Affiliation: Louise Lafortune: Faculté de médecine, Université de Montréal

Morbidity characteristics related to cardiovascular outcomes in French Canadian Families of the Saguenay-Lac-Saint-Jean region of Quebec

PROBLÉMATIQUE: L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) considère les maladies cardiovasculaires (MCVs) comme l'hypertension, la maladie coronarienne (par exemple, infarctus du myocarde), l'insuffisance cardiaque ainsi que les accidents cérébrovasculaires, parmi les principales causes de mortalité dans le monde. Les MCVs sont des maladies multifactorielles caractérisées par des interactions complexes entre le génome et l'environnement et dont la prévalence augmente rapidement dans toutes les populations du globe, ce qui vient compliquer d'autant l'étude de leurs bases héréditaires. Nos études précédentes sur la population fondatrice des familles Canadiennes-françaises de la région du Saguenay-Lac-Saint-Jean (SLSJ) au Québec ont permis d’obtenir une carte des loci significativement liés à des déterminants qualitatifs et quantitatifs de l’hypertension et ses déterminants métaboliques [1, 2]. HYPOTHÈSE ET OBJECTIF: Puisque nos données préliminaires nous suggèrent que la mort prématurée consécutive aux MCVs possède des composantes génétique et environnementale, notre hypothèse de départ est que les maladies avec occurrences fatales et non fatales (OF et ONF, respectivement) ont des caractéristiques distinctes, surtout lorsqu’en lien avec le système CV. Pour réaliser ce projet, nos objectifs sont d’analyser les causes de morbidité/mortalité d’hypertendus avec ou sans obésité chez des familles de la région du SLSJ. Nous accomplirons ceci en interrogeant les registres des hôpitaux et de l'état civil de même que les données généalogiques de 1950 jusqu'à maintenant. Nous voulons décrire et étudier les OF pour les comparer aux NFO. RÉSULTATS: Nous avons identifié un total de 3,654 diagnostiques appartenant aux OF et ONF chez les 343 sujets étudiés. Pour les OF, nous avons trouvé que: (1) un grand total de 1,103 diagnostiques du système circulatoire ont affecté 299 sujets avec 555 occurrences et 247 premières occurrences; (2) 333 des sujets participants ont reçu 1,536 diagnostiques non-CV avec 195 occurrences et 107 premières occurrences; (3) 62 diagnostiques de toutes autres causes chez 62 des sujets participants avec 81 occurrences et 11 premières occurrences. Pour les ONF: (1) 156 diagnostiques du système circulatoire ont affecté 105 sujets; (2) 60 diagnostiques de causes non-CV chez 53 des sujets; (3) et 718 diagnostiques de toutes autres causes chez 252 des sujets. Pour les OF, 109 des 333 sujets affectés par les maladies non-CV et 58 des 62 par toutes autres maladies étaient atteints simultanément par des MCV. Nous avons décrit les caractéristiques des maladies avec occurrences fatales et non fatales. Les MCVs prédominaient dans les résultats des premières occurrences et occurrences totales tandis que les maladies non-CV étaient les plus élevées pour les diagnostiques. De plus, les OF CV ont affecté 67.1% de notre échantillon de population, incluant les sujets co-affectés par les maladies non-CV ou de toutes autres causes. En fait, nos sujets ont un risque trois fois plus élevé de développer des MCVs (p<0.0001; χ2=1,575.348), tandis qu’il diminue de moitié pour les maladies non-CV comparativement au reste de la population du SLSJ (p=0.0006; χ2=11.834). Enfin, le risque de développer des tumeurs malignes est diminué de moitié dans notre échantillon comparativement à l’incidence régionale. CONCLUSION: Cette étude a apporté une nouvelle perspective sur les OF et ONF chez nos sujets de la région SLSJ du Québec après 11 ans. Quand on observe ces résultats en conjonction avec les MCVs, ce risque double.

Identification of Genomic Variants Associated with Adolescent Idiopathic Scoliosis (AIS) in French-Canadian Population

La scoliose idiopathique est une déformation tridimensionnelle de la colonne vertébrale dont la pathogenèse reste obscure. Cette maladie affecte 2-4% des adolescents de 10-18 ans parmi les garçons et les filles. Il est à noter que les filles sont plus sévèrement affectées et ce en plus grand nombre que les garçons. Les études de jumeaux ont montré que les facteurs génétiques jouent un rôle important dans la scoliose idiopathique de l'adolescent (SIA). Depuis 2010, les études d'association pan génomiques ont été multipliées dans les recherches, visant à trouver des gènes candidats impliqués dans la SIA à travers des examens des polymorphismes nucléotidiques (SNPs). Un test génétique nommé "ScoliScore" a été publié pour essayer de prédire la progression de courbure dans la population caucasienne. Cependant, l'association n'a pas été reproduite dans une grande étude japonaise, soulignant l'importance d'une étude de réplication dans une population caucasienne indépendante. Dans ce contexte, mon projet de maîtrise a permis de génotyper plus de 1,4 millions de SNPs dans une cohorte canadienne-française dans le but: 1) de valider l'association de ScoliScoreTM; et 2) d’identifier les variants génomiques associées à la SIA dans la population québécoise. Notre étude a montré qu’aucun des variants constituant le test ScoliScoreTM n’était associé à la SIA. Ceci suggère que l'absence d'association dans une cohorte japonaise n'est pas due à l'appartenance ethnique. Aussi, nous avons identifié des variants génomiques associés significativement à l’initiation et/ou la progression de SIA dans la population québécoise, suggérant des gènes candidats impliqués dans la pathogenèse de SIA.

The French Canadian founder population : lessons and insights for genetic epidemiological research

La population canadienne-française a une histoire démographique unique faisant d’elle une population d’intérêt pour l’épidémiologie et la génétique. Cette thèse vise à mettre en valeur les caractéristiques de la population québécoise qui peuvent être utilisées afin d’améliorer la conception et l’analyse d’études d’épidémiologie génétique. Dans un premier temps, nous profitons de la présence d’information généalogique détaillée concernant les Canadiens français pour estimer leur degré d’apparentement et le comparer au degré d’apparentement génétique. L’apparentement génétique calculé à partir du partage génétique identique par ascendance est corrélé à l’apparentement généalogique, ce qui démontre l'utilité de la détection des segments identiques par ascendance pour capturer l’apparentement complexe, impliquant entre autres de la consanguinité. Les conclusions de cette première étude pourront guider l'interprétation des résultats dans d’autres populations ne disposant pas d’information généalogique. Dans un deuxième temps, afin de tirer profit pleinement du potentiel des généalogies canadienne-françaises profondes, bien conservées et quasi complètes, nous présentons le package R GENLIB, développé pour étudier de grands ensembles de données généalogiques. Nous étudions également le partage identique par ascendance à l’aide de simulations et nous mettons en évidence le fait que la structure des populations régionales peut faciliter l'identification de fondateurs importants, qui auraient pu introduire des mutations pathologiques, ce qui ouvre la porte à la prévention et au dépistage de maladies héréditaires liées à certains fondateurs. Finalement, puisque nous savons que les Canadiens français ont accumulé des segments homozygotes, à cause de la présence de consanguinité lointaine, nous estimons la consanguinité chez les individus canadiens-français et nous étudions son impact sur plusieurs traits de santé. Nous montrons comment la dépression endogamique influence des traits complexes tels que la grandeur et des traits hématologiques. Nos résultats ne sont que quelques exemples de ce que nous pouvons apprendre de la population canadienne-française. Ils nous aideront à mieux comprendre les caractéristiques des autres populations de même qu’ils pourront aider la recherche en épidémiologie génétique au sein de la population canadienne-française.

La représentation des pionniers et des pionnières dans les récits sur les origines nationales au Canada français

La figure des « pionniers » et des « pionnières » est devenue un référent culturel identitaire fondamental dans le développement de la mémoire collective québécoise. Nous montrons que ces objets culturels s’intègrent et participent à la représentation identitaire imaginée et conçue à l’intérieur d’un discours visant à affirmer une identité fondée en bonne partie sur l’histoire des Canadiens issus de l’immigration française du XVIIe siècle. La conjoncture politique du XIXe siècle favorise l’émergence d’un récit patriotique et d’un discours nationaliste conservateur, tissés par certains auteurs et appuyés par les élites politiques et les membres du clergé. Ces discours ont contribué à construire la nation canadienne et à l’inscrire dans un passé lointain et glorieux - dans l’imaginaire des « civilisations ». Dans cette perspective, l’objet culturel « pionnier » et l’objet culturel « filles du roi » sont mobilisés avec force dans la construction du passé magnifié de la nation canadienne. Nous nous intéresserons donc à la construction de l’image de ces deux figures pionnières dans les récits sur les origines nationales, ainsi qu’à leur utilisation dans le développement d’un sentiment identitaire canadien-français.

Genetic Landscape of Joubert syndrome in French Canadians

Le syndrome de Joubert est une maladie récessive caractérisée par une malformation congénitale distincte du tronc cérébral et du cervelet, associée à une anomalie des mouvements oculaires (apraxie oculomotrice), une respiration irrégulière, un retard de développement, et une ataxie à la démarche. Au cours de la dernière décennie, plus de 20 gènes responsables ont été identifiés, tous ayant un rôle important dans la structure et la fonction des cils primaires. Ainsi, le syndrome de Joubert est considéré une ciliopathie. Bien que le Syndrome de Joubert ait été décrit pour la première fois dans une famille canadienne-française en 1969, le(s) gène(s) causal demeurait inconnu dans presque tous les cas de syndrome de Joubert recensés en 2010 dans la population canadienne-française, soit début de mon projet doctoral. Nous avons identifié un total de 43 individus canadiens-français (35 familles) atteints du syndrome de Joubert. Il y avait un regroupement de familles dans la région du Bas-Saint-Laurent de la province de Québec, suggérant la présence d'un effet fondateur. L’objectif de ce projet était de caractériser la génétique du syndrome de Joubert dans la population canadienne-française. Notre hypothèse était qu’il existait un effet fondateur impliquant au moins un nouveau gène JBTS. Ainsi, dans un premier temps, nous avons utilisé une approche de cartographie par homozygotie. Cependant, nous n’avons pas identifié de région d’homozygotie partagée parmi les individus atteints, suggérant la présence d’une hétérogénéité génétique ou allélique. Nous avons donc utilisé le séquençage exomique chez nos patients, ce qui représente une approche plus puissante pour l’étude de conditions génétiquement hétérogènes. Nos travaux ont permis l’identification de deux nouveaux gènes responsables du syndrome de Joubert: C5orf42 et TMEM231. Bien que la localisation cellulaire et la fonction de C5orf42 soient inconnus au moment de cette découverte, nos résultats génétiques combinés avec des études ultérieures ont établi un rôle important de C5orf42 dans la structure et la fonction ciliaire, en particulier dans la zone de transition, qui est une zone de transition entre le cil et le reste de la cellule. TMEM231 avait déjà un rôle établi dans la zone de transition ciliaire et son interaction avec d’autres protéines impliquées dans le syndrome de Joubert était connu. Nos études ont également identifié des variants rares délétères chez un patient JBTS dans le gène ciliaire CEP104. Nous proposons donc CEP104 comme un gène candidat JBTS. Nous avons identifié des mutations causales dans 10 gènes, y compris des mutations dans CC2D2A dans 9 familles et NPHP1 dans 3 familles. Au total, nous avons identifié les mutations causales définitives chez 32 des 35 familles étudiées (91% des cas). Nous avons documenté un effet fondateur complexe dans la population canadienne-française avec de multiples mutations récurrentes dans quatre gènes différents (C5orf42, CC2D2A, TMEM231, NPHP1). Au début de ce projet de recherche, l’étiologie génétique était inconnue chez les 35 familles touchées du syndrome de Joubert. Maintenant, un diagnostique moléculaire définitif est identifié chez 32 familles, et probable chez les 3 autres. Nos travaux ont abouti à la caractérisation génétique du syndrome de Joubert dans la population canadienne-française grâce au séquençage exomique, et révèlent la présence d'un effet fondateur complexe avec une l'hétérogénéité allélique et intralocus importante. Ces découvertes ont éclairé la physiologie de cette maladie. Finalement, l’identification des gènes responsables ouvre de nouvelles perspectives diagnostiques ante-natales, et de conseils génétique, très précieuses pour les familles.

La protection du consommateur dans le commerce international passé par Internet: une analyse comparée des systèmes juridiques européen, français, canadien et québécois

Avec le développement exponentiel de l'Internet et son corollaire l'expansion du commerce en ligne, le sort de la protection du cyberconsommateur devient un sujet préoccupant en ce 21ième siècle. En effet, dans ce monde virtuel où l'on emploie des méthodes et technologies nouvelles et plus encore des clauses abusives dans les contrats unilatéraux, s'installe indubitablement un sentiment de méfiance entre le cyberconsommateur et le cybercommerçant. Pour rétablir cette confiance et favoriser le commerce par Internet, des lois nationales, internationales et des normes communautaires ont été adoptées aux fins de l'encadrement rigoureux du processus contractuel. Toutefois, en raison de la présence fréquente d'éléments d'extranéité dans les contrats de consommation en ligne, la question fondamentale qui vient tout naturellement à l'esprit de tous ceux qui entreprennent des études aujourd'hui, en la matière, est celle de savoir si les règles classiques de droit international privé sont dépassées par le développement trop rapide de ce type de commerce ou si au contraire elles y sont adaptées. On pourrait en outre se demander si l'encadrement juridique offert au cyberconsommateur est à même de lui procurer le même niveau de protection dont il bénéficie dans le commerce traditionnel. La présente étude tente d'apporter certains éléments de réponse en analysant dans un premier temps, le droit substantiel interne de protection du consommateur dans les systèmes juridiques européen, français, canadien et québécois en vu de scruter des zones de conflits susceptibles d'exister dans le cycle de vie de ce contrat. Dans la seconde partie, elle démontre que les méthodes classiques de résolution des conflits de juridiction et des conflits de lois en droit international privé, bien que nécessitant des adaptations, sont effectivement applicables au contexte de l'internet et ce, dans l'objectif privilégié de la protection du cyberconsommateur. Le bilan de l'analyse et de l'appréciation des critères de ces règles de conflits nous conduiront à l'examen des nouvelles mesures qui s'imposent.

Mode de vie, habitudes alimentaires et cancer du sein: Étude cas-témoins chez les Canadiennes-françaises non porteuses de mutations des gènes BRCA

Le cancer du sein (CS) est la deuxième cause de décès liés au cancer parmi les femmes dans la plupart des pays industrialisés. Les personnes qui ont le CS peuvent ne pas hériter des mutations causant le cancer de leurs parents. Ainsi, certaines cellules subissent des mutations qui mènent au cancer. Dans le cas de cancer héréditaire, les cellules tumorales contiennent généralement des mutations qui ne sont pas trouvées ailleurs dans l'organisme, mais peuvent maintenir des mutations qui vont répartir dans toutes les cellules. La genèse du CS est le résultat des mutations de gènes qui assurent la régulation de la prolifération cellulaire et la réparation de l’ADN. Deux gènes semblent particulièrement concernés par les mutations. Les gènes ‘Breast Cancer 1’ (BRCA1) et ‘Breast Cancer 2’ (BRCA2), sont impliqués dans la prédisposition génétique de CS. On estime que 5-10% des cas de cancer du sein sont attribuables à une prédisposition génétique. La plupart de ces cancers sont liés à une anomalie du gène BRCA1 ou BRCA2. Plusieurs études ont été menées chez les femmes atteintes de CS sporadique et quelques études se sont concentrées sur celles qui sont porteuses de mutations de BRCA. Alors, notre recherche a été entreprise afin de vérifier l’hypothèse d’une association entre le CS, le mode vie et les habitudes alimentaires chez les Canadiennes-françaises non porteuses des 6 mutations de BRCA les plus fréquentes parmi cette population. Nous avons mené une étude cas-témoins dans cette population. Quelque 280 femmes atteintes du cancer du sein et non-porteuses de mutations de BRCA, ont été recrutées en tant que cas. Les témoins étaient recrutés parmi les membres de la famille des cas (n=15) ou à partir d'autres familles atteintes de CS (n=265). Les participantes étaient de tous âges, recrutées à partir d’une étude de cohorte qui est actuellement en cours, menée par une équipe de chercheurs au Centre Hospitalier Universitaire de Montréal (CHUM) Hôtel-Dieu à Montréal. Les apports alimentaires ont été recueillis par un questionnaire de fréquence semi-quantitatif validé et administré par une nutritionniste, qui portait sur la période avant les deux ans précédant le premier diagnostic de CS pour les cas et la période avant les deux ans précédant l’entrevue téléphonique pour les témoins. Un questionnaire de base était administré par l’infirmière de recherche aux participantes afin de colliger des renseignements sociodémographiques et sur les facteurs de risque du CS. Une association positive et significative a été détectée entre l’âge (plus de 50 ans) auquel les sujets avaient atteint leur Indice de Masse Corporel (IMC) le plus élevé et le CS rapport de cotes (OR) =2,83; intervalle de confiance à 95% (IC95%) (2,34-2,91). De plus, une association positive a été détectée entre un gain de poids de >34 lbs comparativement à un gain de poids de ≤15 lbs, dès l’âge de 20 ans OR=1,68; IC95% (1,10-2,58). Un gain de poids de >24 lbs comparativement à un gain de poids de ≤9 lbs, dès l’âge de 30 ans a aussi montré une augmentation de risque de CS OR=1,96; IC95% (1,46-3,06). Une association positive a aussi été détecté entre, un gain de poids de >12 lbs comparativement à un gain de poids de ≤1 lb, dès l’âge de 40 ans OR=1,91; IC95% (1,53-2,66). Concernant le tabagisme, nous avons observé une association positive et significative reliée à la consommation de plus de 9 paquets-années OR = 1,59; IC95% (1,57-2,87). Il fut suggéré que l’activité physique modéré confère une protection contre le CS: une pratique de > 24,8 (‘metabolic equivalent’) MET-hrs par semaine par rapport à ≤10,7 MET-hrs par semaine, diminue le risque du CS de 52% OR = 0,48 ; IC95% (0,31-0,74). L’activité physique totale (entre 16,2 et 33,2 MET-hrs par semaine), a aussi montré une réduction de risque de CS de 43% OR = 0,57 ; IC95% (0,37-0,87). Toutefois, il n'y avait aucune association entre une activité physique vigoureuse et le risque de CS. L’analyse portant sur les macro- et micro-nutriments et les groupes alimentaires a montré qu’un apport en énergie totale de plus de 2057 Kcal par jour augmentait le risque de CS de 2,5 fois OR = 2,54; IC95% (1,67-3,84). En ce qui concerne la consommation de café, les participantes qui buvaient plus de 8 tasses de café par jour avaient un risque de CS augmenté de 40% OR = 1,40; IC95% (1,09-2,24). Les sujets ayant une consommation dépassant 9 g d’alcool (éthanol) par jour avaient également un risque élevé de 55% OR = 1,55; IC95% (1,02-2,37). De plus, une association positive et significative a été détectée entre le CS et la consommation de plus de deux bouteilles de bière par semaine OR = 1,34; IC95% (1,28-2,11), 10 onces de vin par semaine OR = 1,16; IC95% (1,08-2,58) ou 6 onces de spiritueux par semaine OR = 1,09; IC95% (1,02-2,08), respectivement. En résumé, les résultats de cette recherche supportent l’hypothèse selon laquelle le mode de vie et les habitudes alimentaires jouent un rôle important dans l’étiologie de CS chez les Canadiennes-françaises non porteuses de mutations de BRCA. Les résultats nous permettent de constater que le gain de poids et le tabagisme sont liés à des risques élevés de CS, tandis que l'activité physique modérée aide à réduire ce risque. De plus, nos résultats suggèrent qu’un apport énergétique total relativement élevé et une consommation élevée de café et d'alcool peuvent accroître le risque de ce cancer. Ce travail a permis de mettre l’accent sur une nouvelle direction de recherche, jusqu'à présent non investiguée. Les résultats de ce travail de recherche pourraient contribuer à recueillir de nouvelles informations et des conseils pouvant influencer et aider la population à modifier son mode de vie et ses habitudes alimentaires afin de diminuer le risque de cancer du sein.

Les caractéristiques des amis comme facteurs de risque et de protection associés à la victimisation par les pairs à l’adolescence: une perspective longitudinale

Cette étude s’intéresse aux relations d’amitié et aux caractéristiques des amis comme facteurs de risque interpersonnels susceptibles de prédire les changements à travers le temps, de la victimisation par les pairs au début du secondaire. L’échantillon est composé de 524 élèves de secondaire I et II pour lesquels le niveau de victimisation a été mesuré par les pairs lors de deux années consécutives. Les facteurs de risque individuel associés à la victimisation par les pairs (i.e. les comportements agressifs, les comportements de retrait social et le rejet par les pairs) ainsi que les caractéristiques des amis (i.e. agressivité, retrait social et victimisation des amis) ont également été évalués par les pairs lors du premier temps de mesure. Les résultats démontrent qu’au-delà des facteurs de risque individuels, un plus grand nombre d’amis prédit une diminution de la victimisation par les pairs sur une période d’un an. De plus, pour les élèves rejetés socialement, la victimisation des amis permet de rendre compte d’une augmentation de la victimisation dans le temps. Contrairement aux résultats obtenus par d’autres études, l’agressivité des amis permet de prédire une diminution de la victimisation seulement pour les élèves bien acceptés socialement. Pour les jeunes qui sont rejetés socialement, l’agressivité des amis permet de prédire une augmentation de la victimisation par les pairs. Ces résultats apportent un regard nouveau sur l’inter influence entre l’identité des amis et le contexte social dans lequel les adolescents évoluent.

Caractérisation clinique et génétique d’une nouvelle forme d’ataxie autosomique récessive dans la population québécoise

Les ataxies autosomiques récessives sont un groupe de troubles neurologiques hétérogènes caractérisés par une incoordination brute des mouvements musculaires impliquant le dysfonctionnement nerveux du cervelet qui coordonne le mouvement. Plusieurs formes héréditaires ont été décrites dont la plus connue : l’ataxie de Friedriech. Dans cette thèse nous rapportons l'identification et la caractérisation d’une nouvelle forme dans la population québécoise. L’ataxie récessive spastique avec leucoencéphalopathie (ARSAL; aussi connue comme l’ataxie autosomique récessive spastique de type 3 (SPAX3); OMIM 611390) est la deuxième ataxie spastique décrite dans la population canadienne française. En effet, près de 50 % de nos cas sont originaires de la région de Portneuf. En 2006, nous avons décrit les caractéristiques cliniques de cette nouvelle forme d’ataxie. Un premier criblage du génome entier, constitué de plus de 500 marqueurs microsatellites, a permis la localisation du locus sur le chromosome 2q33-34. Suite au séquençage de plus de 37 gènes candidats et afin de rétrécir cet intervalle candidat, nous avons utilisé une micro-puce d’ADN constituée de marqueurs SNP «single nucleotide polymorphism» et nous avons identifié un deuxième intervalle candidat de 0.658Mb au locus 2q33 dans lequel se trouvent moins de 9 gènes. L’identification et la caractérisation de ces mutations a nécessité l’utilisation de diverses technologies de pointe. Trois mutations (une délétion et deux réarrangements complexes) dans le gène mitochondrial tRNA-synthetase (MARS2) ont été identifiées dans notre cohorte. Nous émettons l’hypothèse que la nature des mutations complexes est responsable d’un dérèglement de la transcription du gène, ce qui a un impact néfaste sur la fonction mitochondriale et le tissu neuronal.

La pronunciación de ELE en los alumnos quebequenses : dificultades concretas y pautas de corrección

Mon sujet de recherche traite sur la prononciation de l'espagnol comme langue étrangère chez les élèves québécois, sur leurs difficultés concrètes et lignes de correction qui peuvent leur être attribuées. Dans une première partie plus générale, nous traiterons sur l'enseignement de la prononciation, de la place qu'elle occupe dans l'enseignement d'une langue étrangère. Nous croyons que la prononciation est un aspect de la langue qui a été mis de côté pour mettre en valeur la communication. Si une "mauvaise" prononciation n'entrave pas à la compréhension ou à la communication, elle n'est pas corrigée ni travaillée. Nous pouvons donc nous retrouver avec des étudiants ayant un haut niveau d'espagnol mais dont la prononciation connaît certaines lacunes. Nous déterminerons également ce que nous entendons par "meilleure" ou "mauvaise" prononciation, nous nous interrogerons également sur la pertinence de l'enseignement de la phonétique. Nous nous poserons aussi la question sur la place de la prononciation selon la méthodologie didactique utilisée, et analyserons la quantité et qualité des exercices de prononciation présents ou pas dans les manuels scolaires, et s'ils correspondent aux exigences des documents officiels tels le Cadre commun européenne de référence, ou le Plan curricular de l'institut Cervantès. Dans une deuxième partie nous nous questionnons sur les facteurs qui conditionnent l'apprentissage d'une langue et le perfectionnement de la prononciation dans une langue étrangère, car nous croyons que peut importe l'âge de l'étudiant, il y a toujours place à l'amélioration dans la prononciation. Nous nous interrogeons ensuite sur les tendances générales des francophones lors de leur prononciation de l'espagnol, nous ferons une étude contrastive des phonèmes espagnols et français, puis nous étudierons plus en détail les tendances des élèves québécois, car nous croyons que ces derniers sont dotés de certains atouts en comparaison à d'autres francophones. Dans une troisième partie, nous proposons des exercices visant à améliorer la prononciation chez nos élèves, et afin de vérifier l'efficacité de ces exercices, nous enregistrerons des étudiants ayant bénéficié de ces exercices, et d'autres qui n'y auront pas eu droit. Cette étude comparative cherche à prouver que ces exercices aident réellement et qu'ils, ou d'autres exercices de ce genre, devraient être inclus dans l'enseignement. Le questionnaire dont il s'agit s'attarde principalement au phénomène du [r], que nous croyons être un, ou le son le plus difficile à prononcer en espagnol (autant la vibrante simple comme multiple). Bien entendu, une partie de ce chapitre sera consacrée à l'analyse de résultats.

Déficit familial de la LCAT au Québec : description d’une première mutation et contribution du génotype de l’APO E sur le phénotype lipoprotéique

Le déficit familial de LCAT (FLD) est une maladie caractérisée par un défaut de l’activité de l’enzyme lecithin:cholesterol acyltransferase (LCAT). Ce défaut résulte en une concentration plasmatique de C-HDL extrêmement basse, des opacités cornéennes prématurées, la présence d’anémie, de protéinurie et d’insuffisance rénale. Nous avons identifié les premiers patients canadiens-français atteints de déficit familial de LCAT. Deux frères, présentant les signes classiques de FLD étaient homozygotes pour une nouvelle mutation du gène de la LCAT: la mutation c.102delG. Cette mutation se traduit au niveau protéique par un changement du cadre de lecture au niveau du codon His35 et l’insertion d’un codon stop en position 61 entraînant une abolition de l’activité LCAT in vitro et in vivo. La présence de cette mutation cause une réduction importante du C-HDL chez les hétérozygotes (22%) et les homozygotes (88%) ainsi qu’une baisse du C-LDL chez les hétérozygotes (35%) et les homozygotes (58%). De plus, le profil lipidique différait de manière importante entre les deux frères atteints de FLD qui présentaient des génotypes APOE différents. Nous suggérons que APOE est un gène qui modifie le phénotype du FLD et pourrait expliquer l’hétérogénéité des profils lipidiques chez les patients atteints de FLD. Nos résultats suggèrent également que l’association du génotype LCAT-/- a un allèle APOE ε2 est un nouveau mécanisme conduisant à la dysbétalipoproteinemie. Finalement nous avons montré des différences importantes dans les sous-populations des HDL chez les deux sujets atteints de FLD. Le porteur de l’allèle APOE ε2 présentait une proportion beaucoup plus importante de HDL immatures (preβ discoïdaux) par rapport a son frère (77.9% vs. 31.0%).

La démographie des centenaires québécois : validation des âges au décès, mesure de la mortalité et composante familiale de la longévité

L’explosion récente du nombre de centenaires dans les pays à faible mortalité n’est pas étrangère à la multiplication des études portant sur la longévité, et plus spécifiquement sur ses déterminants et ses répercussions. Alors que certains tentent de découvrir les gènes pouvant être responsables de la longévité extrême, d’autres s’interrogent sur l’impact social, économique et politique du vieillissement de la population et de l’augmentation de l’espérance de vie ou encore, sur l’existence d’une limite biologique à la vie humaine. Dans le cadre de cette thèse, nous analysons la situation démographique des centenaires québécois depuis le début du 20e siècle à partir de données agrégées (données de recensement, statistiques de l’état civil, estimations de population). Dans un deuxième temps, nous évaluons la qualité des données québécoises aux grands âges à partir d’une liste nominative des décès de centenaires des générations 1870-1894. Nous nous intéressons entre autres aux trajectoires de mortalité au-delà de cent ans. Finalement, nous analysons la survie des frères, sœurs et parents d’un échantillon de semi-supercentenaires (105 ans et plus) nés entre 1890 et 1900 afin de se prononcer sur la composante familiale de la longévité. Cette thèse se compose de trois articles. Dans le cadre du premier, nous traitons de l’évolution du nombre de centenaires au Québec depuis les années 1920. Sur la base d’indicateurs démographiques tels le ratio de centenaires, les probabilités de survie et l’âge maximal moyen au décès, nous mettons en lumière les progrès remarquables qui ont été réalisés en matière de survie aux grands âges. Nous procédons également à la décomposition des facteurs responsables de l’augmentation du nombre de centenaires au Québec. Ainsi, au sein des facteurs identifiés, l’augmentation de la probabilité de survie de 80 à 100 ans s’inscrit comme principal déterminant de l’accroissement du nombre de centenaires québécois. Le deuxième article traite de la validation des âges au décès des centenaires des générations 1870-1894 d’origine canadienne-française et de confession catholique nés et décédés au Québec. Au terme de ce processus de validation, nous pouvons affirmer que les données québécoises aux grands âges sont d’excellente qualité. Les trajectoires de mortalité des centenaires basées sur les données brutes s’avèrent donc représentatives de la réalité. L’évolution des quotients de mortalité à partir de 100 ans témoigne de la décélération de la mortalité. Autant chez les hommes que chez les femmes, les quotients de mortalité plafonnent aux alentours de 45%. Finalement, dans le cadre du troisième article, nous nous intéressons à la composante familiale de la longévité. Nous comparons la survie des frères, sœurs et parents des semi-supercentenaires décédés entre 1995 et 2004 à celle de leurs cohortes de naissance respectives. Les différences de survie entre les frères, sœurs et parents des semi-supercentenaires sous observation et leur génération « contrôle » s’avèrent statistiquement significatives à un seuil de 0,01%. De plus, les frères, sœurs, pères et mères des semi-supercentenaires ont entre 1,7 (sœurs) et 3 fois (mères) plus de chance d’atteindre 90 ans que les membres de leur cohorte de naissance correspondante. Ainsi, au terme de ces analyses, il ne fait nul doute que la longévité se concentre au sein de certaines familles.

Caractérisation clinique et génétique d’une famille canadienne-française atteinte de la neuropathie héréditaire sensitive avec rétinite pigmentaire et ataxie

La complexité de l’étude des neuropathies héréditaires provient de leur hétérogénéité clinique et génétique et de la diversité des fibres composant les nerfs périphériques. Cette complexité se reflète dans les nombreuses classifications différentes. Les neuropathies héréditaires se classifient entre autres selon leur mode de transmission et leur atteinte sensitive, autonomique et motrice. Les neuropathies héréditaires sensitives et autonomiques (NHSA) se présentent avec une perte de la sensation distale aux membres, accompagnée d’autres manifestations selon le type de NHSA. L’étude des NHSA est facilitée lorsqu’il existe des grappes de familles originaires de régions du Québec où des effets fondateurs pour des maladies récessives ont déjà été identifiés. Nous avons recruté une grande famille canadienne-française originaire de Paspébiac dans la Baie-des-Chaleurs dans laquelle nous avons identifié quatre cas atteints d’une neuropathie héréditaire sensitive avec rétinite pigmentaire et ataxie (NHSRPA). Nous avons émis l’hypothèse que nous étions en présence d’une nouvelle forme de neuropathie héréditaire sensitive récessive à effet fondateur. Afin d’identifier la position chromosomique du gène muté responsable de la NHSRPA, nous avons tout d’abord complété un criblage du génome en génotypant des marqueurs microsatellites «single tandem repeat» (STR) sur des individus clés et nous avons ensuite procédé à une analyse de liaison génétique paramétrique. Ces études nous ont permis de lier cette famille au chromosome 1 et de définir un premier intervalle candidat de 6,7 Mb. Grâce à un génotypage de marqueurs «single nucleotide polymorphism» (SNP), nous avons réduit l’intervalle candidat à 5,3 Mb au locus 1q32,2-q32,3. Cette région contient 44 gènes candidats. Une revue plus fine de la littérature a fait ressortir qu’une famille espagnole et une américaine de souche hollandaise souffrant de la même maladie avaient déjà été liées au même locus. L’origine possiblement basque de notre famille gaspésienne nous a poussé à comparer l’haplotype porteur avec celui de la famille espagnole qui, quoi que gitane, provient du pays basque espagnol. Ces travaux ont démontré le partage d’une région de 203 kb. Afin de rétrécir davantage notre intervalle candidat, nous avons comparé les haplotypes des cas entre les deux familles et nous avons identifié un dernier intervalle candidat de 60 SNP au locus 1q32,3. Cette région ne contient que quatre gènes candidats dont le plus intéressant est le gène «activating transcription factor» (ATF3). À ce jour, aucune mutation n’a été trouvée dans le gène ATF3 et les gènes FAM71A, BATF3 et NSL1. Des expériences supplémentaires sont nécessaires afin d’identifier le gène muté responsable de la NHSRPA.