Caractérisation clinique et génétique d’une nouvelle forme d’ataxie autosomique récessive dans la population québécoise

Les ataxies autosomiques récessives sont un groupe de troubles neurologiques hétérogènes caractérisés par une incoordination brute des mouvements musculaires impliquant le dysfonctionnement nerveux du cervelet qui coordonne le mouvement. Plusieurs formes héréditaires ont été décrites dont la plus connue : l’ataxie de Friedriech. Dans cette thèse nous rapportons l'identification et la caractérisation d’une nouvelle forme dans la population québécoise. L’ataxie récessive spastique avec leucoencéphalopathie (ARSAL; aussi connue comme l’ataxie autosomique récessive spastique de type 3 (SPAX3); OMIM 611390) est la deuxième ataxie spastique décrite dans la population canadienne française. En effet, près de 50 % de nos cas sont originaires de la région de Portneuf. En 2006, nous avons décrit les caractéristiques cliniques de cette nouvelle forme d’ataxie. Un premier criblage du génome entier, constitué de plus de 500 marqueurs microsatellites, a permis la localisation du locus sur le chromosome 2q33-34. Suite au séquençage de plus de 37 gènes candidats et afin de rétrécir cet intervalle candidat, nous avons utilisé une micro-puce d’ADN constituée de marqueurs SNP «single nucleotide polymorphism» et nous avons identifié un deuxième intervalle candidat de 0.658Mb au locus 2q33 dans lequel se trouvent moins de 9 gènes. L’identification et la caractérisation de ces mutations a nécessité l’utilisation de diverses technologies de pointe. Trois mutations (une délétion et deux réarrangements complexes) dans le gène mitochondrial tRNA-synthetase (MARS2) ont été identifiées dans notre cohorte. Nous émettons l’hypothèse que la nature des mutations complexes est responsable d’un dérèglement de la transcription du gène, ce qui a un impact néfaste sur la fonction mitochondriale et le tissu neuronal.

Autosomal Recessive Ataxias are a group of heterogeneous neurological disorders consisting of gross incoordination of muscle movements implying dysfunction of parts of the nervous system that coordinate movement such as the cerebellum. Several hereditary forms exist for these patterns of neurological dysfunction. In this thesis we reported the identification and characterization of a new form in the French-Canadian population. Autosomal Recessive Spastic Ataxia with frequent Leukoencephalopathy (ARSAL; also referred to as Autosomal Recessive Spastic Ataxia type 3 (SPAX3); OMIM 611390) is the second recessive spastic ataxia originally described in the French-Canadian population. Furthermore, close to 50% of our cases share a Portneuf region origin. In 2006 we described the cardinal features of this new form of ataxia. A first genome wide scan was performed on three informative families with microsatellite (single tandem repeat) markers and a parametric linkage analysis. This allowed us to identify a candidate interval on chromosome 2q33-34. Sequencing of more than 37 genes did not uncover the putative mutation. In order to refine this candidate interval, we have a second genome scan using single nucleotide polymorphism SNP markers and we have identified a smaller candidate interval of 0.658 Mb in which there are nine genes. The use of a multimodal approach was required to uncover and characterize the three mutations (one deletion and two complex rearrangements) in the mitochondrial met-tRNA synthetase gene (MARS2). We suggest that complex rearrangement of the 5’ region of the gene has a great impact on the gene transcription regulation, which affect its mitochondrial function and impair the neuronal tissue.