Optimisation du processus de développement du médicament grâce à la modélisation PK et les simulations d’études cliniques

Le développement d’un médicament est non seulement complexe mais les retours sur investissment ne sont pas toujours ceux voulus ou anticipés. Plusieurs médicaments échouent encore en Phase III même avec les progrès technologiques réalisés au niveau de plusieurs aspects du développement du médicament. Ceci se traduit en un nombre décroissant de médicaments qui sont commercialisés. Il faut donc améliorer le processus traditionnel de développement des médicaments afin de faciliter la disponibilité de nouveaux produits aux patients qui en ont besoin. Le but de cette recherche était d’explorer et de proposer des changements au processus de développement du médicament en utilisant les principes de la modélisation avancée et des simulations d’essais cliniques. Dans le premier volet de cette recherche, de nouveaux algorithmes disponibles dans le logiciel ADAPT 5® ont été comparés avec d’autres algorithmes déjà disponibles afin de déterminer leurs avantages et leurs faiblesses. Les deux nouveaux algorithmes vérifiés sont l’itératif à deux étapes (ITS) et le maximum de vraisemblance avec maximisation de l’espérance (MLEM). Les résultats de nos recherche ont démontré que MLEM était supérieur à ITS. La méthode MLEM était comparable à l’algorithme d’estimation conditionnelle de premier ordre (FOCE) disponible dans le logiciel NONMEM® avec moins de problèmes de rétrécissement pour les estimés de variances. Donc, ces nouveaux algorithmes ont été utilisés pour la recherche présentée dans cette thèse. Durant le processus de développement d’un médicament, afin que les paramètres pharmacocinétiques calculés de façon noncompartimentale soient adéquats, il faut que la demi-vie terminale soit bien établie. Des études pharmacocinétiques bien conçues et bien analysées sont essentielles durant le développement des médicaments surtout pour les soumissions de produits génériques et supergénériques (une formulation dont l'ingrédient actif est le même que celui du médicament de marque, mais dont le profil de libération du médicament est différent de celui-ci) car elles sont souvent les seules études essentielles nécessaires afin de décider si un produit peut être commercialisé ou non. Donc, le deuxième volet de la recherche visait à évaluer si les paramètres calculer d’une demi-vie obtenue à partir d'une durée d'échantillonnage réputée trop courte pour un individu pouvaient avoir une incidence sur les conclusions d’une étude de bioéquivalence et s’ils devaient être soustraits d’analyses statistiques. Les résultats ont démontré que les paramètres calculer d’une demi-vie obtenue à partir d'une durée d'échantillonnage réputée trop courte influençaient de façon négative les résultats si ceux-ci étaient maintenus dans l’analyse de variance. Donc, le paramètre de surface sous la courbe à l’infini pour ces sujets devrait être enlevé de l’analyse statistique et des directives à cet effet sont nécessaires a priori. Les études finales de pharmacocinétique nécessaires dans le cadre du développement d’un médicament devraient donc suivre cette recommandation afin que les bonnes décisions soient prises sur un produit. Ces informations ont été utilisées dans le cadre des simulations d’essais cliniques qui ont été réalisées durant la recherche présentée dans cette thèse afin de s’assurer d’obtenir les conclusions les plus probables. Dans le dernier volet de cette thèse, des simulations d’essais cliniques ont amélioré le processus du développement clinique d’un médicament. Les résultats d’une étude clinique pilote pour un supergénérique en voie de développement semblaient très encourageants. Cependant, certaines questions ont été soulevées par rapport aux résultats et il fallait déterminer si le produit test et référence seraient équivalents lors des études finales entreprises à jeun et en mangeant, et ce, après une dose unique et des doses répétées. Des simulations d’essais cliniques ont été entreprises pour résoudre certaines questions soulevées par l’étude pilote et ces simulations suggéraient que la nouvelle formulation ne rencontrerait pas les critères d’équivalence lors des études finales. Ces simulations ont aussi aidé à déterminer quelles modifications à la nouvelle formulation étaient nécessaires afin d’améliorer les chances de rencontrer les critères d’équivalence. Cette recherche a apporté des solutions afin d’améliorer différents aspects du processus du développement d’un médicament. Particulièrement, les simulations d’essais cliniques ont réduit le nombre d’études nécessaires pour le développement du supergénérique, le nombre de sujets exposés inutilement au médicament, et les coûts de développement. Enfin, elles nous ont permis d’établir de nouveaux critères d’exclusion pour des analyses statistiques de bioéquivalence. La recherche présentée dans cette thèse est de suggérer des améliorations au processus du développement d’un médicament en évaluant de nouveaux algorithmes pour des analyses compartimentales, en établissant des critères d’exclusion de paramètres pharmacocinétiques (PK) pour certaines analyses et en démontrant comment les simulations d’essais cliniques sont utiles.

A class of bivariate Erlang distributions and ruin probabilities in multivariate risk models

Nous y introduisons une nouvelle classe de distributions bivariées de type Marshall-Olkin, la distribution Erlang bivariée. La transformée de Laplace, les moments et les densités conditionnelles y sont obtenus. Les applications potentielles en assurance-vie et en finance sont prises en considération. Les estimateurs du maximum de vraisemblance des paramètres sont calculés par l'algorithme Espérance-Maximisation. Ensuite, notre projet de recherche est consacré à l'étude des processus de risque multivariés, qui peuvent être utiles dans l'étude des problèmes de la ruine des compagnies d'assurance avec des classes dépendantes. Nous appliquons les résultats de la théorie des processus de Markov déterministes par morceaux afin d'obtenir les martingales exponentielles, nécessaires pour établir des bornes supérieures calculables pour la probabilité de ruine, dont les expressions sont intraitables.

Estimation du modèle GARCH à changement de régimes et son utilité pour quantifier le risque de modèle dans les applications financières en actuariat

Le modèle GARCH à changement de régimes est le fondement de cette thèse. Ce modèle offre de riches dynamiques pour modéliser les données financières en combinant une structure GARCH avec des paramètres qui varient dans le temps. Cette flexibilité donne malheureusement lieu à un problème de path dependence, qui a empêché l'estimation du modèle par le maximum de vraisemblance depuis son introduction, il y a déjà près de 20 ans. La première moitié de cette thèse procure une solution à ce problème en développant deux méthodologies permettant de calculer l'estimateur du maximum de vraisemblance du modèle GARCH à changement de régimes. La première technique d'estimation proposée est basée sur l'algorithme Monte Carlo EM et sur l'échantillonnage préférentiel, tandis que la deuxième consiste en la généralisation des approximations du modèle introduites dans les deux dernières décennies, connues sous le nom de collapsing procedures. Cette généralisation permet d'établir un lien méthodologique entre ces approximations et le filtre particulaire. La découverte de cette relation est importante, car elle permet de justifier la validité de l'approche dite par collapsing pour estimer le modèle GARCH à changement de régimes. La deuxième moitié de cette thèse tire sa motivation de la crise financière de la fin des années 2000 pendant laquelle une mauvaise évaluation des risques au sein de plusieurs compagnies financières a entraîné de nombreux échecs institutionnels. À l'aide d'un large éventail de 78 modèles économétriques, dont plusieurs généralisations du modèle GARCH à changement de régimes, il est démontré que le risque de modèle joue un rôle très important dans l'évaluation et la gestion du risque d'investissement à long terme dans le cadre des fonds distincts. Bien que la littérature financière a dévoué beaucoup de recherche pour faire progresser les modèles économétriques dans le but d'améliorer la tarification et la couverture des produits financiers, les approches permettant de mesurer l'efficacité d'une stratégie de couverture dynamique ont peu évolué. Cette thèse offre une contribution méthodologique dans ce domaine en proposant un cadre statistique, basé sur la régression, permettant de mieux mesurer cette efficacité.

Les algorithmes de haute résolution en tomographie d'émission par positrons : développement et accélération sur les cartes graphiques

La tomographie d’émission par positrons (TEP) est une modalité d’imagerie moléculaire utilisant des radiotraceurs marqués par des isotopes émetteurs de positrons permettant de quantifier et de sonder des processus biologiques et physiologiques. Cette modalité est surtout utilisée actuellement en oncologie, mais elle est aussi utilisée de plus en plus en cardiologie, en neurologie et en pharmacologie. En fait, c’est une modalité qui est intrinsèquement capable d’offrir avec une meilleure sensibilité des informations fonctionnelles sur le métabolisme cellulaire. Les limites de cette modalité sont surtout la faible résolution spatiale et le manque d’exactitude de la quantification. Par ailleurs, afin de dépasser ces limites qui constituent un obstacle pour élargir le champ des applications cliniques de la TEP, les nouveaux systèmes d’acquisition sont équipés d’un grand nombre de petits détecteurs ayant des meilleures performances de détection. La reconstruction de l’image se fait en utilisant les algorithmes stochastiques itératifs mieux adaptés aux acquisitions à faibles statistiques. De ce fait, le temps de reconstruction est devenu trop long pour une utilisation en milieu clinique. Ainsi, pour réduire ce temps, on les données d’acquisition sont compressées et des versions accélérées d’algorithmes stochastiques itératifs qui sont généralement moins exactes sont utilisées. Les performances améliorées par l’augmentation de nombre des détecteurs sont donc limitées par les contraintes de temps de calcul. Afin de sortir de cette boucle et permettre l’utilisation des algorithmes de reconstruction robustes, de nombreux travaux ont été effectués pour accélérer ces algorithmes sur les dispositifs GPU (Graphics Processing Units) de calcul haute performance. Dans ce travail, nous avons rejoint cet effort de la communauté scientifique pour développer et introduire en clinique l’utilisation des algorithmes de reconstruction puissants qui améliorent la résolution spatiale et l’exactitude de la quantification en TEP. Nous avons d’abord travaillé sur le développement des stratégies pour accélérer sur les dispositifs GPU la reconstruction des images TEP à partir des données d’acquisition en mode liste. En fait, le mode liste offre de nombreux avantages par rapport à la reconstruction à partir des sinogrammes, entre autres : il permet d’implanter facilement et avec précision la correction du mouvement et le temps de vol (TOF : Time-Of Flight) pour améliorer l’exactitude de la quantification. Il permet aussi d’utiliser les fonctions de bases spatio-temporelles pour effectuer la reconstruction 4D afin d’estimer les paramètres cinétiques des métabolismes avec exactitude. Cependant, d’une part, l’utilisation de ce mode est très limitée en clinique, et d’autre part, il est surtout utilisé pour estimer la valeur normalisée de captation SUV qui est une grandeur semi-quantitative limitant le caractère fonctionnel de la TEP. Nos contributions sont les suivantes : - Le développement d’une nouvelle stratégie visant à accélérer sur les dispositifs GPU l’algorithme 3D LM-OSEM (List Mode Ordered-Subset Expectation-Maximization), y compris le calcul de la matrice de sensibilité intégrant les facteurs d’atténuation du patient et les coefficients de normalisation des détecteurs. Le temps de calcul obtenu est non seulement compatible avec une utilisation clinique des algorithmes 3D LM-OSEM, mais il permet également d’envisager des reconstructions rapides pour les applications TEP avancées telles que les études dynamiques en temps réel et des reconstructions d’images paramétriques à partir des données d’acquisitions directement. - Le développement et l’implantation sur GPU de l’approche Multigrilles/Multitrames pour accélérer l’algorithme LMEM (List-Mode Expectation-Maximization). L’objectif est de développer une nouvelle stratégie pour accélérer l’algorithme de référence LMEM qui est un algorithme convergent et puissant, mais qui a l’inconvénient de converger très lentement. Les résultats obtenus permettent d’entrevoir des reconstructions en temps quasi-réel que ce soit pour les examens utilisant un grand nombre de données d’acquisition aussi bien que pour les acquisitions dynamiques synchronisées. Par ailleurs, en clinique, la quantification est souvent faite à partir de données d’acquisition en sinogrammes généralement compressés. Mais des travaux antérieurs ont montré que cette approche pour accélérer la reconstruction diminue l’exactitude de la quantification et dégrade la résolution spatiale. Pour cette raison, nous avons parallélisé et implémenté sur GPU l’algorithme AW-LOR-OSEM (Attenuation-Weighted Line-of-Response-OSEM) ; une version de l’algorithme 3D OSEM qui effectue la reconstruction à partir de sinogrammes sans compression de données en intégrant les corrections de l’atténuation et de la normalisation dans les matrices de sensibilité. Nous avons comparé deux approches d’implantation : dans la première, la matrice système (MS) est calculée en temps réel au cours de la reconstruction, tandis que la seconde implantation utilise une MS pré- calculée avec une meilleure exactitude. Les résultats montrent que la première implantation offre une efficacité de calcul environ deux fois meilleure que celle obtenue dans la deuxième implantation. Les temps de reconstruction rapportés sont compatibles avec une utilisation clinique de ces deux stratégies.

“This wasn’t supposed to happen” : making sense of emotions in the face of expectation breach

Des recherches antérieures sur les émotions en contexte organisationnel, notamment autour des notions de travail émotionnel, de contrat psychologique et d'équité, ont souvent soulevé la question de la rationalité et du caractère approprié ou non des manifestations émotionnelles, ainsi que sur les mécanismes utilisés pour contrôler et modérer celles-ci. Cependant, peu de recherche empirique a été effectuée sur la façon dont les employés eux-mêmes font sens de leurs émotions au travail et le processus par lequel ils parviennent à rendre celle-ci compréhensibles et légitimes, à la fois pour eux-mêmes et pour autrui. Au cours des dernières années, un courant de recherche émergent tend toutefois à mettre de côté la perspective normative / rationaliste pour soulever ce type de questions. Ainsi, au lieu d'être considérées comme des expériences strictement subjectives, privées, voire inaccessibles, les émotions y sont envisagées à travers les discours et les mises en récits dont elles font l’objet. Les émotions apparaissent ainsi non seulement exprimées dans le langage et la communication, mais construites et négociées à travers eux. La recherche présente développe empiriquement cette perspective émergente, notamment en faisant appel aux théories du sensemaking et de la narration, à travers l’analyse détaillée des récits de quatre employés chargés du soutien à la vente pour un revendeur de produits informatiques. En demandant à mes sujets de parler de leurs expériences émotionnelles et en analysant leurs réponses selon une méthodologie d’analyse narrative, cette recherche explore ainsi la façon dont les employés parviennent à construire le sens et la légitimité de leurs expériences émotionnelles. Les résultats suggèrent entre autres que ces processus de construction de sens sont très étroitement liés aux enjeux d’identité et de rôle.

Inclusive fitness maximization: an axiomatic approach

Kin selection theorists argue that evolution in social contexts will lead organisms to behave as if maximizing their inclusive, as opposed to personal, fitness. The inclusive fitness concept allows biologists to treat organisms as akin to rational agents seeking to maximize a utility function. Here we develop this idea and place it on a firm footing by employing a standard decision-theoretic methodology. We show how the principle of inclusive fitness maximization and a related principle of quasi-inclusive fitness maximization can be derived from axioms on an individual’s ‘as if preferences’ (binary choices). Our results help integrate evolutionary theory and rational choice theory, help draw out the behavioural implications of inclusive fitness maximization, and point to a possible way in which evolution could lead organisms to implement it.

An Eigenfunction Approach for Volatility Modeling.

In this paper, we introduce a new approach for volatility modeling in discrete and continuous time. We follow the stochastic volatility literature by assuming that the variance is a function of a state variable. However, instead of assuming that the loading function is ad hoc (e.g., exponential or affine), we assume that it is a linear combination of the eigenfunctions of the conditional expectation (resp. infinitesimal generator) operator associated to the state variable in discrete (resp. continuous) time. Special examples are the popular log-normal and square-root models where the eigenfunctions are the Hermite and Laguerre polynomials respectively. The eigenfunction approach has at least six advantages: i) it is general since any square integrable function may be written as a linear combination of the eigenfunctions; ii) the orthogonality of the eigenfunctions leads to the traditional interpretations of the linear principal components analysis; iii) the implied dynamics of the variance and squared return processes are ARMA and, hence, simple for forecasting and inference purposes; (iv) more importantly, this generates fat tails for the variance and returns processes; v) in contrast to popular models, the variance of the variance is a flexible function of the variance; vi) these models are closed under temporal aggregation.

Semi-Parametric Weak Instrument Regressions with an Application to the Risk-Return Trade-off

Recent work shows that a low correlation between the instruments and the included variables leads to serious inference problems. We extend the local-to-zero analysis of models with weak instruments to models with estimated instruments and regressors and with higher-order dependence between instruments and disturbances. This makes this framework applicable to linear models with expectation variables that are estimated non-parametrically. Two examples of such models are the risk-return trade-off in finance and the impact of inflation uncertainty on real economic activity. Results show that inference based on Lagrange Multiplier (LM) tests is more robust to weak instruments than Wald-based inference. Using LM confidence intervals leads us to conclude that no statistically significant risk premium is present in returns on the S&P 500 index, excess holding yields between 6-month and 3-month Treasury bills, or in yen-dollar spot returns.

Débat public sur la valeur sociale des innovations médicales : l'expérience d'un Café scientifique

Les innovations médicales ont un impact considérable sur les pratiques cliniques, sur la formulation des politiques et sur les attentes du public envers le système de santé. Dans un contexte de système de santé public, les conséquences économiques importantes des innovations médicales freinent grandement leur adoption alors qu’elles sont souvent représentées dans les médias comme étant hautement désirables. Une telle définition de la problématique limite le débat sur ce qui rend les innovations sociales et technologiques en santé pertinentes d’un point de vue de santé des populations. Il apparaît donc intéressant de tirer profit d’une pratique communicationnelle innovante, le Café scientifique. Ce projet de recherche analyse un Café scientifique ayant mis en scène en mars 2007 un échange entre quatre experts et environ 80 membres du public autour des enjeux relatifs aux innovations en santé. Les objectifs sont : 1) analyser l’application d’une intervention de type Café scientifique; et 2) analyser ses retombées sur les participants. Cette étude de cas unique s’appuie sur des données qualitatives et quantitatives: 1) observation semi-participative; 2) enregistrement audiovisuel de l’activité; 3) questionnaires distribués à la fin de l’activité; et 4) entrevues semi-dirigées (n=11) avec des participants. L’analyse intégrée de ces données permet de mieux comprendre comment le contexte est structurant pour le débat, décrit les principaux rôles adoptés par les participants lors des échanges, identifie les principaux enjeux relatifs aux innovations médicales qui ont été débattus et dégage les dynamiques qui favorisent ou nuisent à un dialogue entre des scientifiques et le public. Le Café scientifique est une pratique encore peu répandue, mais qui suscite un intérêt à la fois chez les chercheurs et les participants.

Management renewal? Consequences of the new conception of the “best interests of the corporation” in North American and French Corporate Law

Corporate law integrates a stakeholder conception through the comprehensive meaning of the best interests of the corporation. In this paper, I address criticisms about classical definition of the firm’s purpose. Even if American law is more discreet and uncertain, it is possible to defend a broad conception of the best interests of the corporation. The interests of Canadian and French firms include their partners. While the notion of intérêt social is debatable in France, Canada has recently modified its point of view regarding the purpose of the firm. Indeed, the decision of the Supreme Court of Canada Magasins à rayons Peoples Inc. (Syndic de) v. Wise in 2004 changed the concept of corporate law. With respect to fiduciary duties, the Supreme Court set aside the traditional interpretation of the “best interests of the corporation” which gave primacy to shareholders’ interests. The Court held that the expression “best interests of the corporation” refers to the maximization of the corporation’s value. This innovative vision of the best interest of the corporation introduces stakeholder theory and corporate social responsibility (CSR) into corporate law and provides a new field for the firm’s management to frame their responsibilities. This paper concludes with an extended discussion of the implications of stakeholder and CSR influence for the future of corporate law, economy and financial researches.

Companies’ practices and social responsibility: cases of companies in the French tourist sector

This article examines the firms’practices in the French tourist sector. By confronting the concepts defined in the literature on the social responsibility and what really happens in companies, the current research shows that the studied firms implement a minimal social responsibility which remains well below the expectation level of some stakeholders. This situation is explained by several factors, namely structural. Finally, the paper suggests ways to improve the concept of social responsibility.

La responsabilité pénale des sociétés canadiennes pour les crimes contre l’environnement survenus à l’étranger

Avec l’accentuation du libéralisme, les entreprises multinationales ne cessent d’être de plus en plus présentes dans les États en développement, et certaines sont peu scrupuleuses du respect des normes environnementales. Par ailleurs, notons que la plupart de ces États ne disposent pas de mécanismes juridiques contraignant ces entreprises de répondre à d’éventuels crimes contre l’environnement qu’elles sont susceptibles de commettre sur leurs territoires. Or, en l’absence de telles dispositions, peu de sociétés se conforment aux politiques permettant d’internaliser les risques en raison de leur coût élevé. La volonté de maximiser le profit amène ces entreprises à se livrer à des actes attentatoires à l’environnement, à la santé et à la sécurité des individus lorsque rien ne les contraint à procéder autrement. De façon générale, il appartient à l’État sur le territoire duquel opère une société de réglementer ses activités. Précisons que dans plusieurs États en développement, les entreprises multinationales échappent aux mesures contraignantes en vertu de l’influence financière qu’elles exercent sur les dirigeants de ces États. De même, l’impunité des crimes contre l’environnement commis dans les pays en développement découle aussi du manque de volonté politique accentué par le phénomène de la corruption. Malgré la multiplicité de traités et de conventions internationales dédiés à la protection de l'environnement, ces instruments ne sont pas directement applicables aux sociétés multinationales, considérées comme des acteurs non-étatiques. Alors, les pays développés d’où proviennent la majeure partie des entreprises multinationales sont appelés à combler cette lacune en prenant des mesures qui obligent leurs entreprises à se préoccuper de la préservation de l’environnement dans leurs activités. Cette thèse propose d’examiner les mécanismes juridiques par lesquels les crimes contre l’environnement survenus dans les pays en développement peuvent entraîner des poursuites pénales au Canada. En l’absence de législation ayant une portée extraterritoriale explicite en la matière, cela exige de se référer au droit existant et de proposer une nouvelle approche d’interprétation et d’adaptation tenant compte des récents développements envisageant la protection de l’environnement comme une valeur fondamentale pour la société canadienne. De nos jours, la portée de la protection de l’environnement au Canada requiert l’abandon des anciennes conceptions du principe de la territorialité pour adopter une autre approche plus soucieuse des nouvelles réalités entraînées par la mondialisation économique. Il serait donc légitime pour le Canada d’étendre sa compétence pour réprimer les crimes contre l’environnement survenus à l’étranger lors des activités menées par ses ressortissants. La nécessité de réprimer les atteintes à l’environnement survenues à l’étranger devient plus pressante lorsque ces crimes présentent un degré de gravité comparable à celui des crimes internationaux.

Rendu d'images en demi-tons par diffusion d'erreur sensible à la structure

Le présent mémoire comprend un survol des principales méthodes de rendu en demi-tons, de l’analog screening à la recherche binaire directe en passant par l’ordered dither, avec une attention particulière pour la diffusion d’erreur. Ces méthodes seront comparées dans la perspective moderne de la sensibilité à la structure. Une nouvelle méthode de rendu en demi-tons par diffusion d’erreur est présentée et soumise à diverses évaluations. La méthode proposée se veut originale, simple, autant à même de préserver le caractère structurel des images que la méthode à l’état de l’art, et plus rapide que cette dernière par deux à trois ordres de magnitude. D’abord, l’image est décomposée en fréquences locales caractéristiques. Puis, le comportement de base de la méthode proposée est donné. Ensuite, un ensemble minutieusement choisi de paramètres permet de modifier ce comportement de façon à épouser les différents caractères fréquentiels locaux. Finalement, une calibration détermine les bons paramètres à associer à chaque fréquence possible. Une fois l’algorithme assemblé, toute image peut être traitée très rapidement : chaque pixel est attaché à une fréquence propre, cette fréquence sert d’indice pour la table de calibration, les paramètres de diffusion appropriés sont récupérés, et la couleur de sortie déterminée pour le pixel contribue en espérance à souligner la structure dont il fait partie.

Modèle informatique du coapprentissage des ganglions de la base et du cortex : l'apprentissage par renforcement et le développement de représentations

Tout au long de la vie, le cerveau développe des représentations de son environnement permettant à l’individu d’en tirer meilleur profit. Comment ces représentations se développent-elles pendant la quête de récompenses demeure un mystère. Il est raisonnable de penser que le cortex est le siège de ces représentations et que les ganglions de la base jouent un rôle important dans la maximisation des récompenses. En particulier, les neurones dopaminergiques semblent coder un signal d’erreur de prédiction de récompense. Cette thèse étudie le problème en construisant, à l’aide de l’apprentissage machine, un modèle informatique intégrant de nombreuses évidences neurologiques. Après une introduction au cadre mathématique et à quelques algorithmes de l’apprentissage machine, un survol de l’apprentissage en psychologie et en neuroscience et une revue des modèles de l’apprentissage dans les ganglions de la base, la thèse comporte trois articles. Le premier montre qu’il est possible d’apprendre à maximiser ses récompenses tout en développant de meilleures représentations des entrées. Le second article porte sur l'important problème toujours non résolu de la représentation du temps. Il démontre qu’une représentation du temps peut être acquise automatiquement dans un réseau de neurones artificiels faisant office de mémoire de travail. La représentation développée par le modèle ressemble beaucoup à l’activité de neurones corticaux dans des tâches similaires. De plus, le modèle montre que l’utilisation du signal d’erreur de récompense peut accélérer la construction de ces représentations temporelles. Finalement, il montre qu’une telle représentation acquise automatiquement dans le cortex peut fournir l’information nécessaire aux ganglions de la base pour expliquer le signal dopaminergique. Enfin, le troisième article évalue le pouvoir explicatif et prédictif du modèle sur différentes situations comme la présence ou l’absence d’un stimulus (conditionnement classique ou de trace) pendant l’attente de la récompense. En plus de faire des prédictions très intéressantes en lien avec la littérature sur les intervalles de temps, l’article révèle certaines lacunes du modèle qui devront être améliorées. Bref, cette thèse étend les modèles actuels de l’apprentissage des ganglions de la base et du système dopaminergique au développement concurrent de représentations temporelles dans le cortex et aux interactions de ces deux structures.

Étude des transitions de phases dans le modèle de Higgs abélien en (2+1) dimensions et l'effet du terme de Chern-Simons

Nous avons investigué, via les simulations de Monte Carlo, les propriétés non-perturbatives du modèle de Higgs abélien en 2+1 dimensions sans et avec le terme de Chern-Simons dans la phase de symétrie brisée, en termes de ses excitations topologiques: vortex et anti-vortex. Le but du présent travail est de rechercher les phases possibles du système dans ce secteur et d'étudier l'effet du terme de Chern-Simons sur le potentiel de confinement induit par les charges externes trouvé par Samuel. Nous avons formulé une description sur réseau du modèle effectif en utilisant une tesselation tétraédrique de l'espace tridimensionnel Euclidien pour générer des boucles de vortex fermées. En présence du terme de Chern-Simons, dans une configuration donnée, nous avons formulé et calculé le nombre d'enlacement entre les différentes boucles de vortex fermées. Nous avons analysé les propriétés du vide et calculé les valeurs moyennes de la boucle de Wilson, de la boucle de Polyakov à différentes températures et de la boucle de 't Hooft en présence du terme de Chern-Simons. En absence du terme de Chern-Simons, en variant la masse des boucles de vortex, nous avons trouvé deux phases distinctes dans le secteur de la symétrie brisée, la phase de Higgs habituelle et une autre phase caractérisée par l'apparition de boucles infinies. D'autre part, nous avons trouvé que la force entre les charges externes est écrantée correpondant à la loi périmètre pour la boucle de Wilson impliquant qu'il n'y a pas de confinement. Cependant, après la transition, nous avons trouvé qu'il existe toujours une portion de charges externes écrantée, mais qu'après une charge critique, l'énergie libre diverge. En présence du terme de Chern-Simons, et dans la limite de constante de couplage faible de Chern-Simons nous avons trouvé que les comportements de la boucle de Wilson et de la boucle de 't Hooft ne changent pas correspondants à une loi périmètre, impliquant qu'il n'y a pas de confinement. De plus, le terme de Chern-Simons ne contribue pas à la boucle de Wilson.