Deletion of the RNR4 gene causes hyperresistance to the carcinogen 4-NQO in the yeast model

La stabilité génomique, qui est essentielle à la vie, est possible grâce à la réplication et la réparation de l’ADN. Une des enzymes responsables de la réplication et de la réparation de l’ADN est la ribonucleotide reductase (RNR), qui est retrouvée chez la levure et chez l’humain. Cette enzyme catalyse la formation de déoxyribonucléotides et maintien le pool de dNTP requis pour la réparation et la réplication de l’ADN. L’enzyme RNR est un tétramère α2β2 constitué d’une grande (R1, α2) et d’une petite (R2, β2) sous-unité. Chez S. cerevisiae, les gènes RNR1 et RNR3 encodent la sous-unité α2 (R1). L’activité catalytique de RNR dépend d’une interaction avec le fer et de la formation d’un complexe entre R1 et R2. L’expression de toutes les sous-unités est inductible par les dommages causés à l’ADN. Dans cette étude, nous démontrons que des cellules qui n’expriment pas une des sous-unités, Rnr4, du complexe RNR sont sensibles à divers agents endommageant l’ADN, tels que le méthyl méthane sulfonate, la bléomycine, le péroxyde d’hydrogène et les rayons ultraviolets (UVC 254 nm). Au contraire, le mutant est résistant au 4-nitroquinoline-1- oxide (4-NQO), un composé qui engendre des lésions encombrantes. Par conséquent, le mutant rnr4Δ démontre une réduction marquée en mutations induites par le 4-NQO comparativement à la souche parentale. Nous voulions identifier la voie de réparation de l’ADN qui conférait cette résistance au 4-NQO ainsi que les protéines impliquées. Les voies BER, NER et MMR n’ont pas aboli la résistance au 4-NQO de la souche rnr4Δ. La protéine recombinante Rad51 ne joue pas un rôle critique dans la réparation de l’ADN et dans la résistance au 4-NQO. La délétion du gène REV3, qui encode une polymérase de contournement, impliquée dans la réparation post-réplication, a partiellement aboli la résistance au 4-NQO dans rnr4Δ. Ces résultats suggèrent que la polymérase Rev3 et possiblement d’autres polymérases translésion (Rev1, Rev7, Rad30) pourraient être impliquées dans la réparation de lésions encombrantes dans l’ADN dans des conditions de carence en dNTP. La réparation de l’ADN, un mécanisme complexe chez la levure, implique une vaste gamme de protéines, dont certaines encore inconnues. Nos résultats indiquent qu’il y aurait plus qu’une protéine impliquée dans la résistance au 4-NQO. Des investigations plus approfondies seront nécessaires afin de comprendre la recombinaison et la réparation post-réplication.

The in vivo characterization of the DNA repair gene apn-1 in the model organism Caenorhabditis elegans

Les sites apuriniques/apyrimidinique (AP) représentent une forme de dommage à l’ADN hautement mutagène et ce type de dommage peut survenir spontanément ou être induit par une variété d’agents. Afin de préserver la stabilité génomique, deux familles d’endonucléases de type AP, endo-IV et exo-III, sont nécessaires pour contrecarrer les effets mutagènes des sites AP. Malgré l’identification de membres des deux familles dans plusieurs organismes unicellulaire tels que E.coli et S. cerevisiae, aucun membre de la famille endo-IV n’a été identifié chez les organismes multicellulaires à l’exception de C. elegans et de C. briggsae. Nous avons donc décidé d’investiguer l’importance biologique de APN-1 chez C. elegans par l’utilisation d’une approche de knockdown du gène. Dans notre étude, nous avons montré que le knockdown du gène apn-1 chez C. elegans, en utilisant des ARN d’interférence (ARNi), cause une accumulation de mutations spontanées et induites par des drogues résultant en un délai de l’éclosion des œufs ainsi que par une diminution de la survie et de la longévité des vers adultes. De plus, nous avons montré que cette accumulation de mutations mène à un délai dans la progression du cycle cellulaire durant l’embryogénèse, représentant possiblement une explication du délai dans l’éclosion des œufs. Nous avons montré qu’il y avait une augmentation du niveau de mutations dans la gorge des vers, sans toutefois pouvoir confirmer la distribution de APN-1 qui possède une étiquette GFP. Les animaux transgéniques APN-1-GFP n’exprimaient pas suffisamment de la protéine de fusion pour permettre une visualisation à l’aide d’un microscope à fluorescence, mais la protéine a été détectée par immunobuvardage de type western. Les animaux transgéniques APN-1-GFP étaient instables et avaient des phénotypes concordants avec les défauts génétiques. En conclusion, il semble que C. elegans aie évolué afin de retenir un niveau de base de APN-1 jouant ainsi un rôle versatile afin de maintenir l’intégrité génétique d’autant plus que cet organisme semble manquer plusieurs enzymes de la voie de réparation par excision de base.

Electronic waste governance: sustainable solutions to a global dilemma

Le présent mémoire a pour objet les formes, les caractéristiques et les défis de la gouvernance des déchets électroniques. L’auteure explore les impactes socioéconomiques et environnementales de divers types d’instruments conçus pour mitiger les risques à la santé humaine et à l’environnement que présentent les produits électroniques en fin de vie, notamment: les traités multilatéraux qui visent à prohiber le transfert des déchets hasardeux au pays en développement, les législations régionales, nationales et provinciales mettant en vigueur des systèmes de recyclage obligatoire des déchets électroniques, ainsi que d’autres initiatives, publics et privées, basées sur le principe de la responsabilité élargie des producteurs (REP). L’objectif de ce travail est de comprendre comment les acteurs impliqués dans le commerce de l’équipement électronique peuvent modeler les systèmes de production, d’usage et du traitement fin de vie des technologies contemporaines pour que ces dernières puissent continuer à faire élever les standards de vie et à avancer le développement des communautés humaines, en respectant simultanément le principe international de l’équité globale, l’environnement naturel et la qualité de vie des générations futures.

Explaining legal norm transmission using an epidemiological model : the case of employment drug testing

Dans cette thèse, nous construisons un modèle épidémiologique de la dissémina- tion de normes juridiques. L’objectif est d’expliquer la transmission de normes juridiques américaines régissant les tests de dépistages pour drogues au travail vers le Canada ainsi que la propagation subséquente de ces normes à travers la jurisprudence canadienne. La propagation des normes régissant les tests de dépistages pour drogues au travail sert donc à la fois de point de départ pour une réflexion théorique sur la transmission de normes juridiques et pour une étude de cas empirique. Nous partons de la prémisse que les explications du changement juridique, telles celle de la transplantation et celle de l’harmonisation, sont essentiellement métaphoriques. Ces métaphores explicatives fonctionnent en invitant des comparaisons entre les domaines connus et inconnus. Quand ce processus de comparaison est systématisé, la métaphore devient un modèle. Dans la thèse, nous appliquons cette procédure de systématisation afin de transformer la métaphore de la propagation virale en modèle épidémiologique. Après une revue de la littérature sur les épidémies sociales, nous décrivons les éléments pertinents de la théorie épidémiologique pour, ensuite, les transposer au domaine juridique. Le modèle est alors opérationnalisé en l’appliquant à une base de données composée de la jurisprudence pertinente (n=187). Les résultats soutiennent les hypothèses du modèle. 90 % des décisions qui citent les sources américaines sont infectées selon les critères du modèle, alors que seulement 64 % des décisions qui ne citent pas de sources américaines sont infectées. Cela soutient l’hypothèse d’une épidémie dite de « réservoir commun ». Nous avons également démontré une corrélation positive entre la référence à ces décisions et l’état d’infection! : 87 % des décisions qui citent des décisions qui réfèrent aux sources américaines sont infectées, alors que le taux d’infection parmi la population restante est de seulement 53 %. Les résultats semblables ont été obtenus pour les décisions de troisième génération. Cela soutient l’hypothèse selon laquelle il y a eu propagation à travers la jurisprudence suite aux contacts initiaux avec le réservoir commun. Des corrélations positives ont aussi été démontrées entre l’état d’infection et l’appartenance à l’une ou l’autre de sous-populations particulières qui seraient, par hypothèse, des points d’infection. En conclusion de la thèse, nous avançons que c’est seulement après avoir construit un modèle et d’avoir constaté ses limites que nous pouvons vraiment comprendre le rôle des métaphores et des modèles dans l’explication de phénomènes juridiques.

Design thinking and the precautionary principle : development of a theoretical model complementing preventive judgment for design for sustainability enriched through a study of architectural competitions adopting LEED

Cette thèse contribue à une théorie générale de la conception du projet. S’inscrivant dans une demande marquée par les enjeux du développement durable, l’objectif principal de cette recherche est la contribution d’un modèle théorique de la conception permettant de mieux situer l’utilisation des outils et des normes d’évaluation de la durabilité d’un projet. Les principes fondamentaux de ces instruments normatifs sont analysés selon quatre dimensions : ontologique, méthodologique, épistémologique et téléologique. Les indicateurs de certains effets contre-productifs reliés, en particulier, à la mise en compte de ces normes confirment la nécessité d’une théorie du jugement qualitatif. Notre hypothèse principale prend appui sur le cadre conceptuel offert par la notion de « principe de précaution » dont les premières formulations remontent du début des années 1970, et qui avaient précisément pour objectif de remédier aux défaillances des outils et méthodes d’évaluation scientifique traditionnelles. La thèse est divisée en cinq parties. Commençant par une revue historique des modèles classiques des théories de la conception (design thinking) elle se concentre sur l’évolution des modalités de prise en compte de la durabilité. Dans cette perspective, on constate que les théories de la « conception verte » (green design) datant du début des années 1960 ou encore, les théories de la « conception écologique » (ecological design) datant des années 1970 et 1980, ont finalement convergé avec les récentes théories de la «conception durable» (sustainable design) à partir du début des années 1990. Les différentes approches du « principe de précaution » sont ensuite examinées sous l’angle de la question de la durabilité du projet. Les standards d’évaluation des risques sont comparés aux approches utilisant le principe de précaution, révélant certaines limites lors de la conception d’un projet. Un premier modèle théorique de la conception intégrant les principales dimensions du principe de précaution est ainsi esquissé. Ce modèle propose une vision globale permettant de juger un projet intégrant des principes de développement durable et se présente comme une alternative aux approches traditionnelles d’évaluation des risques, à la fois déterministes et instrumentales. L’hypothèse du principe de précaution est dès lors proposée et examinée dans le contexte spécifique du projet architectural. Cette exploration débute par une présentation de la notion classique de «prudence» telle qu’elle fut historiquement utilisée pour guider le jugement architectural. Qu’en est-il par conséquent des défis présentés par le jugement des projets d’architecture dans la montée en puissance des méthodes d’évaluation standardisées (ex. Leadership Energy and Environmental Design; LEED) ? La thèse propose une réinterprétation de la théorie de la conception telle que proposée par Donald A. Schön comme une façon de prendre en compte les outils d’évaluation tels que LEED. Cet exercice révèle cependant un obstacle épistémologique qui devra être pris en compte dans une reformulation du modèle. En accord avec l’épistémologie constructiviste, un nouveau modèle théorique est alors confronté à l’étude et l’illustration de trois concours d'architecture canadienne contemporains ayant adopté la méthode d'évaluation de la durabilité normalisée par LEED. Une série préliminaire de «tensions» est identifiée dans le processus de la conception et du jugement des projets. Ces tensions sont ensuite catégorisées dans leurs homologues conceptuels, construits à l’intersection du principe de précaution et des théories de la conception. Ces tensions se divisent en quatre catégories : (1) conceptualisation - analogique/logique; (2) incertitude - épistémologique/méthodologique; (3) comparabilité - interprétation/analytique, et (4) proposition - universalité/ pertinence contextuelle. Ces tensions conceptuelles sont considérées comme autant de vecteurs entrant en corrélation avec le modèle théorique qu’elles contribuent à enrichir sans pour autant constituer des validations au sens positiviste du terme. Ces confrontations au réel permettent de mieux définir l’obstacle épistémologique identifié précédemment. Cette thèse met donc en évidence les impacts généralement sous-estimés, des normalisations environnementales sur le processus de conception et de jugement des projets. Elle prend pour exemple, de façon non restrictive, l’examen de concours d'architecture canadiens pour bâtiments publics. La conclusion souligne la nécessité d'une nouvelle forme de « prudence réflexive » ainsi qu’une utilisation plus critique des outils actuels d’évaluation de la durabilité. Elle appelle une instrumentalisation fondée sur l'intégration globale, plutôt que sur l'opposition des approches environnementales.

Evaluation of a novel transcortical pin-sleeve system in a calf model

Le desserrage des tiges est une complication fréquente des plâtres avec tiges transcorticales (TP) chez les grands animaux, nécessitant souvent leur retrait prématuré avant la guérison des fractures. Les charges excessives centrées sur le cortex à l’interface os-tige proximo-externe et disto-interne causent de l'ostéolyse. En utilisant un modèle de veau nouveau-né, ce projet a évalué un nouveau système de tige-manchon et anneau integré dans un plâtre (PS) optimisé pour réduire la contrainte péri-implant et le stress à l'interface os-implant. On a émis l'hypothèse que les PS se traduiraient par une ostéolyse péri-implant moindre par rapport aux TP. Dix veaux en bonne santé, de 3 semaines d'âge, ont été implantés avec les TP ou PS dans le métacarpe droit, à raison de 2 implants par veau. Les veaux ont été observés quotidiennement pour le confort et la boiterie et ont été euthanasiés à 28 jours. Les données recueillies comprenaient les radiographies à la chirurgie et à l'euthanasie et les mesures histomorphométriques de contact os-implant sur des échantillons non-décalcifiés avec les implants in situ. Les données ont été analysées en utilisant le test de Cochran-Mantel-Haenszel, une valeur de P <0,05 a été considérée comme significative. L'épaisseur corticale était plus importante pour les implants distaux que proximaux pour les deux groupes lors de la chirurgie (P = 0,03), mais était similaire entre les groupes (P > 0,3). Les veaux avec TP ont développé une boiterie plus tôt (au jour 21) que les veaux avec PS (P = 0,04). Histologiquement, il y avait plus de contact direct os-implant cortical pour les implants PS distaux que les implants TP (P = 0,04). La jonction métaphyso-diaphysaire osseuse où les implants proximaux étaient situés est impropre aux deux systèmes; chacun a un minimum de contact os-implant et de l'ostéolyse extensive. Le système PS n'ayant pas causé une ostéolyse importante lorsque implantés dans l'os diaphysaire et peut-être une alternative convenable aux TP pour des fractures comminutives des membres distaux.

A new avalanche model for solar flares

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Towards an inculturated african communal model of ecclesia : clergy-laity collaborative ministry in Igboland of Southern Nigeria

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Sagittal sacro-pelvic morphology and spino-pelvic balance in pediatric lumbosacral spondylolisthesis : development of a postural model = Morphologie sacro-pelvienne et équilibre spino-pelvien sagittal dans le spondylolisthésis lombosacré pédiatrique : développement d'un modèle postural

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Actuarial applications of multivariate phase-type distributions : model calibration and credibility

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

The dynamics of sustained reentry in a loop model with discrete gap junction resistance

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Cardiovascular and sensory abnormalities in a rat model of insulin resistance : beneficial effect of an antioxidant and an angiotensin-1 converting enzyme inhibitor

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

New simulation schemes for the Heston model

Les titres financiers sont souvent modélisés par des équations différentielles stochastiques (ÉDS). Ces équations peuvent décrire le comportement de l'actif, et aussi parfois certains paramètres du modèle. Par exemple, le modèle de Heston (1993), qui s'inscrit dans la catégorie des modèles à volatilité stochastique, décrit le comportement de l'actif et de la variance de ce dernier. Le modèle de Heston est très intéressant puisqu'il admet des formules semi-analytiques pour certains produits dérivés, ainsi qu'un certain réalisme. Cependant, la plupart des algorithmes de simulation pour ce modèle font face à quelques problèmes lorsque la condition de Feller (1951) n'est pas respectée. Dans ce mémoire, nous introduisons trois nouveaux algorithmes de simulation pour le modèle de Heston. Ces nouveaux algorithmes visent à accélérer le célèbre algorithme de Broadie et Kaya (2006); pour ce faire, nous utiliserons, entre autres, des méthodes de Monte Carlo par chaînes de Markov (MCMC) et des approximations. Dans le premier algorithme, nous modifions la seconde étape de la méthode de Broadie et Kaya afin de l'accélérer. Alors, au lieu d'utiliser la méthode de Newton du second ordre et l'approche d'inversion, nous utilisons l'algorithme de Metropolis-Hastings (voir Hastings (1970)). Le second algorithme est une amélioration du premier. Au lieu d'utiliser la vraie densité de la variance intégrée, nous utilisons l'approximation de Smith (2007). Cette amélioration diminue la dimension de l'équation caractéristique et accélère l'algorithme. Notre dernier algorithme n'est pas basé sur une méthode MCMC. Cependant, nous essayons toujours d'accélérer la seconde étape de la méthode de Broadie et Kaya (2006). Afin de réussir ceci, nous utilisons une variable aléatoire gamma dont les moments sont appariés à la vraie variable aléatoire de la variance intégrée par rapport au temps. Selon Stewart et al. (2007), il est possible d'approximer une convolution de variables aléatoires gamma (qui ressemble beaucoup à la représentation donnée par Glasserman et Kim (2008) si le pas de temps est petit) par une simple variable aléatoire gamma.

Characterization of in vivo vertebral growth modulation by shape memory alloy staples on a porcine model for the correction of the scoliosis

La recherche de nouvelles voies de correction de la scoliose idiopathique a une longue histoire. Le traitement conventionnel de la scoliose idiopathique est présenté par le port du corset ou par la correction opératoire de la déformation. Depuis leur introduction, les deux méthodes ont prouvé leur efficacité. Cependant, malgré des caractéristiques positives évidentes, ces méthodes peuvent causer un nombre important d'effets indésirables sur la santé du patient. Les techniques sans fusion pour le traitement de la scoliose semblent être une alternative perspective de traitement traditionnel, car ils apportent moins de risques et des complications chirurgicales que les méthodes conventionnelles avec la conservation de la mobilité du disque intravertébral. Cependant, l'utilisation de techniques mentionnées exige une connaissance profonde de la modulation de croissance vertébrale. L'objectif principal de la présente étude est d'estimer le potentiel d'agrafes à l’AMF de moduler la croissance des vertèbres porcines en mesurant la croissance osseuse sur la plaque de croissance de vertèbres instrumentées en comparaison avec le groupe contrôle. La méthode est basée sur la loi de Hueter-Volkmann. Nous avons choisi NiTi agrafes à l’AMF pour notre étude et les porcs de race Landrace comme un animal expérimental. Les agrafes ont été insérés sur 5 niveaux thoracique de T6 à T11. En outre, les radiographies ont été prises toutes les 2 semaines. La présence d'agrafes en alliage à mémoire de forme a produit la création de courbes scoliotiques significatives dans 4 de 6 animaux chargés et le ralentissement considérable de la croissance osseuse (jusqu'à 35,4%) comparativement aux groupes contrôle et sham. L'étude a démontré in vivo le potentiel d'agrafes en alliage à mémoire de formes de moduler la croissance des vertèbres en créant des courbes scoliotiques sur les radiographies et en ralentissant le taux de croissance sur les plaques de croissance instrumenté. La position précise de l'agrafe est essentielle pour la modulation de croissance osseuse et le développement de la scoliose expérimentale.