Cerebral edema and acute liver failure : pathophysiological mechanisms and new therapeutic approaches

L’encéphalopathie hépatique (EH) se développe chez les patients atteints d’une maladie du foie et se caractérise par de nombreuses anomalies neuropsychiatriques. L’insuffisance hépatique aiguë (IHA) se caractérise par une perte progressive de l’état de conscience, par une augmentation rapide de l’œdème cérébral et une augmentation de la pression intracrânienne entraînant une herniation cérébrale et la mort. Plusieurs facteurs sont responsables du développement de l’EH mais depuis une centaine d’années, l’hyperammonémie qui peut atteindre des concentrations de l’ordre de plusieurs millimolaires chez les patients atteints d’IHA aux stades de coma est considérée comme un facteur crucial dans la pathogenèse de l’EH. La présente thèse comprend 4 articles suggérant l’implication de nouveaux mécanismes pathogéniques dans le développement de l’EH et de l’œdème cérébral associés à l’IHA et tente d’expliquer l’effet thérapeutique de l’hypothermie et de la minocycline dans la prévention de l’EH et de l’œdème cérébral: 1. L’IHA induite par dévascularisation hépatique chez le rat se caractérise par une augmentation de la production de cytokines pro-inflammatoires cérébrales (IL-6, IL-1, TNF-). Cette observation constitue la première évidence directe que des mécanismes neuro-inflammatoires jouent une rôle dans la pathogenèse de l’EH et de l’œdème cérébral associés à l’IHA (Chapitre 2.1, articles 1 et 2). 2. L’activation de la microglie telle que mesurée par l’expression de marqueurs spécifiques (OX42, OX-6) coïncide avec le développement de l’encéphalopathie (stade coma) et de l’œdème cérébral et s’accompagne d’une production accrue de cytokines pro-inflammatoires cérébrales (Chapitre 2.1, article 1 et 2). 3. Un stress oxydatif/nitrosatif causé par une augmentation de l’expression de l’oxyde nitrique synthétase et une augmentation de la synthèse d’oxyde nitrique cérébral participe à la pathogénèse des complications neurologiques de l’IHA (Chapitre 2.3, articles 3 et 4). 4. Des traitements anti-inflammatoires tels que l’hypothermie et la minocycline peuvent constituer de nouvelles approches thérapeutiques chez les patients atteints d’IHA (Chapitre 2.1, article 1; Chapitre 2.2, article 2). 5. Les effets bénéfiques de l’hypothermie et de la minocycline sur les complications neurologiques de l’IHA expérimentale s’expliquent, en partie, par une diminution du stress oxydatif/nitrosatif (Chapitre 2.3, article 3; Chapitre 2.4, article 4).

Saint-Domingue Refugees and their Enslaved Property : Abolition Societies and the Enforcement of Gradual Emancipation in Pennsylvania and New York

Ce mémoire porte sur le rôle des cercles abolitionnistes dans l’application des lois sur l’émancipation graduelle de l’esclavage dans le nord des États-Unis vers la fin du dix-huitième siècle, principalement à New York et en Pennsylvanie. Plus particulièrement, il met en lumière la façon dont ces cercles, dont les deux plus importants étaient la Pennsylvania Abolition So-ciety (PAS) et le New­York Manumission Society (NYMS), ont fait face aux centaines de réfugiés de Saint-Domingue qui sont arrivés avec leurs esclaves sur la côte est américaine pour fuir la révolution haïtienne dans les années 1790. Dans un premier temps, ce mémoire étudie l’abolition graduelle de l’esclavage dans le nord des États-Unis, débutant avec la Pennsylvanie en 1780, et la formation des cercles abolitionnistes dans les anciennes colonies anglaises. Il sera en outre question des stratégies des antiesclavagistes américains afin de promouvoir l’abolition graduelle de l’esclavage et d’empêcher le mouvement des esclaves et des noirs libres en dehors des frontières de leurs États respectifs. Il sera aussi question de leurs efforts pour resserrer davantage les clauses des lois existantes à ce sujet. Dans un second temps, dans le but de mettre en relief la contribution des cercles abolitionnistes, ce mémoire procède à une étude de cas sur la manière dont les réfugiés de Saint-Domingue ont interagi avec l’esclavage résiduel à New York et en Pennsylvanie et cherche à comprendre pourquoi leurs tentatives d’échapper aux lois sur l’émancipation graduelle se sont heurtées, à plusieurs reprises, aux stratégies des sociétés antiesclavagistes.