Examen de la mémoire épisodique dans le trouble cognitif léger : effet modérateur des comorbidités vasculaires

Le fardeau vasculaire (présence de maladies vasculaires et/ou cérébrovasculaires) est associé à une augmentation des troubles cognitifs chez les personnes âgées, ainsi qu’à un plus haut risque de démence vasculaire (DV) et de démence de type Alzheimer (DTA). Un nombre restreint de travaux a porté sur l’impact du fardeau vasculaire sur la cognition des personnes avec trouble cognitif léger (TCL). Pourtant, les personnes avec TCL représentent une population d’intérêt puisqu’elles sont à haut risque d’évoluer vers une démence. Cette thèse comprend trois articles de revue qui visent à exposer les connaissances entourant la santé vasculaire et la cognition des personnes âgées et trois articles empiriques (Chapitres 5, 6, 7). La première étude empirique traite de l’impact du fardeau vasculaire sur la cognition des personnes TCL et a comme objectif de spécifier quelles fonctions cognitives sont affectées par le fardeau vasculaire et dans quelle mesure le fardeau vasculaire influence l’hétérogénéité des TCL (Chapitre 5). Dans le cadre de la deuxième étude, nous avons examiné l’intégrité des processus stratégiques et non stratégiques de mémorisation des TCL avec et sans fardeau vasculaire, afin d’évaluer si ces processus diffèrent quantitativement et qualitativement entre ces deux groupes (Chapitre 6). Enfin, dans la troisième étude nous avons évalué les capacités d’association (binding) ainsi que la résistance à l’interférence des personnes TCL, les liens entre ces processus mnésiques et différents marqueurs cérébraux en plus des facteurs permettant de prédire l’évolution vers une démence (Chapitre 7). Les résultats présentés dans cette thèse appuient l’hypothèse selon laquelle le fardeau vasculaire influence le profil cognitif des TCL. Dans un premier temps, nous avons montré que le fardeau vasculaire est associé à une atteinte exécutive plus importante chez les TCL (Chapitre 5). De plus, nos résultats suggèrent que le fardeau vasculaire influence la classification clinique de ces derniers, puisque ceux dont le fardeau est élevé répondent davantage aux critères de TCL amnestique domaine multiple (trouble de mémoire plus au moins un autre déficit cognitif) tandis que ceux sans fardeau répondent davantage aux critères de TCL amnestique domaine unique (trouble isolé de la mémoire). Dans un deuxième temps, nous avons montré des différences dans la nature des processus mnésiques atteints chez les TCL avec et sans fardeau vasculaire (Chapitre 6). Alors que les premiers présentent une atteinte prédominante des processus stratégiques de mémorisation, les seconds présentent une atteinte des processus stratégiques et non stratégiques de mémorisation. Lorsque seuls les résultats des TCL ayant évolué vers une démence sont analysés, le patron d’atteinte est similaire puisque les TCL vasculaires sont quantitativement moins touchés que les TCL non-vasculaires au niveau des processus non-stratégiques de mémorisation. Enfin, tant les TCL qui progressent vers une démence que les TCL qui restent stables après un suivi de trois ans éprouvent tous des difficultés de mémoire associative et sont sensibles à l’interférence proactive (Chapitre 7). De plus, le fardeau vasculaire est associé à la sensibilité à l’interférence alors que le volume hippocampique est associé aux difficultés de mémoire associative. Enfin, nos résultats indiquent que les TCL qui éprouvent des difficultés de mémoire associative sont plus à risque d’évoluer vers une démence que les TCL ne présentant pas ces mêmes difficultés. De façon globale, les résultats de cette thèse révèlent que le fardeau vasculaire joue un rôle important dans l’hétérogénéité des TCL.

Évaluation de l'impact clinique et économique du développement d'un traitement pour la schizophrénie

Contexte : Les stratégies pharmacologiques pour traiter la schizophrénie reçoivent une attention croissante due au développement de nouvelles pharmacothérapies plus efficaces, mieux tolérées mais plus coûteuses. La schizophrénie est une maladie chronique présentant différents états spécifiques et définis par leur sévérité. Objectifs : Ce programme de recherche vise à: 1) Évaluer les facteurs associés au risque d'être dans un état spécifique de la schizophrénie, afin de construire les fonctions de risque de la modélisation du cours naturel de la schizophrénie; 2) Développer et valider un modèle de Markov avec microsimulations de Monte-Carlo, afin de simuler l'évolution naturelle des patients qui sont nouvellement diagnostiqués pour la schizophrénie, en fonction du profil individuel des facteurs de risque; 3) Estimer le coût direct de la schizophrénie (pour les soins de santé et autres non reliés aux soins de santé) dans la perspective gouvernementale et simuler l’impact clinique et économique du développement d’un traitement dans une cohorte de patients nouvellement diagnostiqués avec la schizophrénie, suivis pendant les cinq premières années post-diagnostic. Méthode : Pour le premier objectif de ce programme de recherche, un total de 14 320 patients nouvellement diagnostiqués avec la schizophrénie ont été identifiés dans les bases de données de la RAMQ et de Med-Echo. Les six états spécifiques de la schizophrénie ont été définis : le premier épisode (FE), l'état de dépendance faible (LDS), l’état de dépendance élevée (HDS), l’état stable (Stable), l’état de bien-être (Well) et l'état de décès (Death). Pour évaluer les facteurs associés au risque de se trouver dans chacun des états spécifiques de la schizophrénie, nous avons construit 4 fonctions de risque en se basant sur l'analyse de risque proportionnel de Cox pour des risques compétitifs. Pour le deuxième objectif, nous avons élaboré et validé un modèle de Markov avec microsimulations de Monte-Carlo intégrant les six états spécifiques de la schizophrénie. Dans le modèle, chaque sujet avait ses propres probabilités de transition entre les états spécifiques de la schizophrénie. Ces probabilités ont été estimées en utilisant la méthode de la fonction d'incidence cumulée. Pour le troisième objectif, nous avons utilisé le modèle de Markov développé précédemment. Ce modèle inclut les coûts directs de soins de santé, estimés en utilisant les bases de données de la Régie de l'assurance maladie du Québec et Med-Echo, et les coûts directs autres que pour les soins de santé, estimés à partir des enquêtes et publications de Statistique Canada. Résultats : Un total de 14 320 personnes nouvellement diagnostiquées avec la schizophrénie ont été identifiées dans la cohorte à l'étude. Le suivi moyen des sujets était de 4,4 (± 2,6) ans. Parmi les facteurs associés à l’évolution de la schizophrénie, on peut énumérer l’âge, le sexe, le traitement pour la schizophrénie et les comorbidités. Après une période de cinq ans, nos résultats montrent que 41% des patients seront considérés guéris, 13% seront dans un état stable et 3,4% seront décédés. Au cours des 5 premières années après le diagnostic de schizophrénie, le coût direct moyen de soins de santé et autres que les soins de santé a été estimé à 36 701 $ canadiens (CAN) (95% CI: 36 264-37 138). Le coût des soins de santé a représenté 56,2% du coût direct, le coût de l'aide sociale 34,6% et le coût associé à l’institutionnalisation dans les établissements de soins de longue durée 9,2%. Si un nouveau traitement était disponible et offrait une augmentation de 20% de l'efficacité thérapeutique, le coût direct des soins de santé et autres que les soins de santé pourrait être réduit jusqu’à 14,2%. Conclusion : Nous avons identifié des facteurs associés à l’évolution de la schizophrénie. Le modèle de Markov que nous avons développé est le premier modèle canadien intégrant des probabilités de transition ajustées pour le profil individuel des facteurs de risque, en utilisant des données réelles. Le modèle montre une bonne validité interne et externe. Nos résultats indiquent qu’un nouveau traitement pourrait éventuellement réduire les hospitalisations et le coût associé aux établissements de soins de longue durée, augmenter les chances des patients de retourner sur le marché du travail et ainsi contribuer à la réduction du coût de l'aide sociale.

Enjeux éthiques et sociaux dans les soins de santé pour les jeunes adultes atteints de paralysie cérébrale

La paralysie cérébrale représente la plus fréquente cause de handicap physique chez l’enfant. Plus de 50 000 canadiens en sont atteints. Rien ne peut aujourd’hui guérir la paralysie cérébrale; il n’en demeure pas moins que les comorbidités associées, de même que les différents traitements, entraînent des besoins importants pour ces patients en matière de services de santé. Alors que les décisions associées à ces soins de santé sont susceptibles de soulever d’importantes questions éthiques telles que le respect de l’autonomie et l’accès équitable aux soins de santé, peu d’études se sont penchées sur cette question. Ce mémoire de maîtrise présente d’abord un bref portrait des caractéristiques et des principaux aspects médicaux de la paralysie cérébrale. Il est suivi de la description des méthodes de recherche utilisées, notamment le questionnaire et l’entrevue semi-dirigée. Vient ensuite la recension des écrits, où sont abordés des thèmes comme la confidentialité et la transition du système de santé pédiatrique vers le système de santé pour adultes. Une étude qualitative a été réalisée auprès de jeunes adultes atteints de paralysie cérébrale et les résultats, présentés dans ce mémoire, comprennent notamment les perspectives des participants sur les attitudes des professionnels de la santé envers eux et les sentiments d’injustice et d’inégalité parfois ressentis lors de l’utilisation des soins de santé. Finalement, une discussion générale est proposée, où il est question entre autres de la justice, du respect de la personne et de l’autonomie et des conclusions à tirer.

Étude de l'EEG quantifié en éveil et en sommeil chez des adolescents présentant un trouble anxieux

Les troubles anxieux sont parmi les troubles psychiatriques les plus souvent diagnostiqués chez les adolescents. Ces troubles sont souvent accompagnés de nombreuses comorbidités, dont des difficultés de sommeil. L’objectif principal de cette thèse est de caractériser l’activité corticale à l’éveil et pendant le sommeil à l’aide de l’EEG quantifié chez une population d’adolescents présentant un trouble anxieux, et de la comparer à un groupe témoin d’adolescents. Dans un second temps, on cherche à savoir si l’activité EEG des patients anxieux corrèle avec différentes mesures cliniques. Deux études permettent de répondre à ces objectifs, une première portant sur l’activité EEG au cours de l’éveil, et une seconde portant sur l’activité EEG au cours du sommeil (SL et SP). La première étude démontre que l’activité EEG des deux groupes ne présente pas de différence à l’EEG le soir. Par contre, le matin, les patients anxieux présentent une activité significativement supérieure à celle des contrôles aux électrodes centrales (0,75-10 Hz et 13-20 Hz) ainsi qu’aux électrodes occipitales (2,5-7,75 Hz). Dans la seconde étude, nous avons analysé l’activité EEG absolue et relative en SL et en SP. Nous avons trouvé une activité absolue significativement supérieure à l’EEG de la région centrale chez les participants du groupe anxieux : en SLP (stades 3 et 4) sur l’ensemble des bandes de fréquence, en stade 2 sur les bandes de fréquence thêta, alpha et beta seulement. Finalement, en SP, les différences sont trouvées en alpha et beta, et non en thêta et delta. Les résultats obtenus à ces deux études suggèrent la présence de mécanismes de synchronisation et de filtrage inadéquats au niveau de la boucle thalamo-corticale, entraînant une hypervigilance du SNC. Quant aux corrélations entre l’activité EEG et les mesures cliniques, les résultats obtenus dans les deux études révèlent que les fréquences lentes (thêta et delta) de l’activité d’éveil le matin corrèlent à la fois avec l’anxiété de trait et d’état et les fréquences rapides (Alpha et Beta) de l’EEG du sommeil corrèlent sélectivement avec l’anxiété d’état. Il semble donc exister un lien entre les mesures cliniques et l’activité EEG. Une hausse d’activité EEG pourrait être un indicateur de la sévérité accrue des symptômes anxieux.

La qualité de vie et la capacité fonctionnelle chez les patients atteints de fibrillation auriculaire et d'insuffisance cardiaque congestive

De déterminer si une stratégie de contrôle du rythme améliore la qualité de vie et / ou la capacité fonctionnelle par rapport à une stratégie de contrôle de la fréquence cardiaque chez les patients atteints de fibrillation auriculaire et d'insuffisance cardiaque congestive. Méthode: Pour évaluer la qualité de vie, le questionnaire SF-36 a été administré à l'inclusion et à 4 mois chez 749 patients de l’étude AF-CHF. Les paramètres de capacité fonctionnelle évalués ont été la classe fonctionnelle NYHA (1376 patients) et la distance de marche de six minutes (1099 patients). Résultats: Le type du traitement assigné n'a pas eu un impact significatif sur la qualité de vie ou la capacité fonctionnelle. Conclusion: La qualité de vie et la capacité fonctionnelle sont similaires chez les patients randomisés au contrôle du rythme par rapport au contrôle de la fréquence. Les hommes non-obèses avec moins de comorbidités semblent plus susceptibles de s'améliorer.

Développement et validation d’un index de prédiction des risques d’institutionnalisation et de décès pour le contrôle des variables confondantes non-mesurées dans la population âgée

Le biais de confusion est un défi majeur des études observationnelles, surtout s'ils sont induits par des caractéristiques difficiles, voire impossibles, à mesurer dans les banques de données administratives de soins de santé. Un des biais de confusion souvent présents dans les études pharmacoépidémiologiques est la prescription sélective (en anglais « prescription channeling »), qui se manifeste lorsque le choix du traitement dépend de l'état de santé du patient et/ou de son expérience antérieure avec diverses options thérapeutiques. Parmi les méthodes de contrôle de ce biais, on retrouve le score de comorbidité, qui caractérise l'état de santé d'un patient à partir de médicaments délivrés ou de diagnostics médicaux rapportés dans les données de facturations des médecins. La performance des scores de comorbidité fait cependant l'objet de controverses car elle semble varier de façon importante selon la population d'intérêt. Les objectifs de cette thèse étaient de développer, valider, et comparer les performances de deux scores de comorbidité (un qui prédit le décès et l’autre qui prédit l’institutionnalisation), développés à partir des banques de services pharmaceutiques de la Régie de l'assurance-maladie du Québec (RAMQ) pour leur utilisation dans la population âgée. Cette thèse vise également à déterminer si l'inclusion de caractéristiques non rapportées ou peu valides dans les banques de données administratives (caractéristiques socio-démographiques, troubles mentaux ou du sommeil), améliore la performance des scores de comorbidité dans la population âgée. Une étude cas-témoins intra-cohorte fut réalisée. La cohorte source consistait en un échantillon aléatoire de 87 389 personnes âgées vivant à domicile, répartie en une cohorte de développement (n=61 172; 70%) et une cohorte de validation (n=26 217; 30%). Les données ont été obtenues à partir des banques de données de la RAMQ. Pour être inclus dans l’étude, les sujets devaient être âgés de 66 ans et plus, et être membres du régime public d'assurance-médicaments du Québec entre le 1er janvier 2000 et le 31 décembre 2009. Les scores ont été développés à partir de la méthode du Framingham Heart Study, et leur performance évaluée par la c-statistique et l’aire sous les courbes « Receiver Operating Curves ». Pour le dernier objectif qui est de documenter l’impact de l’ajout de variables non-mesurées ou peu valides dans les banques de données au score de comorbidité développé, une étude de cohorte prospective (2005-2008) a été réalisée. La population à l'étude, de même que les données, sont issues de l'Étude sur la Santé des Aînés (n=1 494). Les variables d'intérêt incluaient statut marital, soutien social, présence de troubles de santé mentale ainsi que troubles du sommeil. Tel que décrit dans l'article 1, le Geriatric Comorbidity Score (GCS) basé sur le décès, a été développé et a présenté une bonne performance (c-statistique=0.75; IC95% 0.73-0.78). Cette performance s'est avérée supérieure à celle du Chronic Disease Score (CDS) lorsqu'appliqué dans la population à l'étude (c-statistique du CDS : 0.47; IC 95%: 0.45-0.49). Une revue de littérature exhaustive a montré que les facteurs associés au décès étaient très différents de ceux associés à l’institutionnalisation, justifiant ainsi le développement d'un score spécifique pour prédire le risque d'institutionnalisation. La performance de ce dernier s'est avérée non statistiquement différente de celle du score de décès (c-statistique institutionnalisation : 0.79 IC95% 0.77-0.81). L'inclusion de variables non rapportées dans les banques de données administratives n'a amélioré que de 11% la performance du score de décès; le statut marital et le soutien social ayant le plus contribué à l'amélioration observée. En conclusion, de cette thèse, sont issues trois contributions majeures. D'une part, il a été démontré que la performance des scores de comorbidité basés sur le décès dépend de la population cible, d'où l'intérêt du Geriatric Comorbidity Score, qui fut développé pour la population âgée vivant à domicile. D'autre part, les médicaments associés au risque d'institutionnalisation diffèrent de ceux associés au risque de décès dans la population âgé, justifiant ainsi le développement de deux scores distincts. Cependant, les performances des deux scores sont semblables. Enfin, les résultats indiquent que, dans la population âgée, l'absence de certaines caractéristiques ne compromet pas de façon importante la performance des scores de comorbidité déterminés à partir de banques de données d'ordonnances. Par conséquent, les scores de comorbidité demeurent un outil de recherche important pour les études observationnelles.

La structure du sommeil et l’activité cardiaque nocturne chez les adolescents ayant un trouble anxieux

L’objectif de la présente thèse était de caractériser le sommeil d’un groupe clinique d’enfants et d’adolescents ayant un trouble d’anxiété comme diagnostic primaire et le comparer à un groupe témoin. Dans un premier temps, nous avons vérifié si le profil de la fréquence cardiaque nocturne des enfants et des adolescents pouvait être regroupé selon le diagnostic. Pour ce faire, la fréquence cardiaque nocturne de 67 adolescents anxieux et 19 sujets non anxieux a été enregistrée à l’aide d’un équipement ambulatoire. Les résultats de cette étude montrent que le profil de la fréquence cardiaque nocturne chez les enfants anxieux varie selon le diagnostic. Alors que les adolescents non anxieux montrent un profil de la fréquence cardiaque nocturne plat, on retrouve les associations suivantes chez les adolescents ayant un trouble anxieux : a) un profil croissant de la fréquence cardiaque chez les adolescents ayant un trouble d’anxiété de séparation; b) un profil décroissant de la fréquence cardiaque chez les adolescents ayant un trouble d’anxiété généralisé; c) un profil en forme de U chez les adolescents ayant un trouble d’anxiété sociale. De plus, une association significative a été observée entre le diagnostic et la présence de fatigue matinale. L’association d’un profil de la fréquence cardiaque nocturne avec un diagnostic d’anxiété suggère la présence d’une dysrégulation de la modulation chronobiologique du système nerveux autonome. Étant donné que le profil de la fréquence cardiaque nocturne s’exprime différemment selon le diagnostic, qu’en est-il de l’architecture du sommeil? Dans un deuxième temps, nous avons enregistré le sommeil en laboratoire d’un groupe clinique de 19 jeunes ayant un trouble d’anxiété comme diagnostic primaire, avec comorbidités et médication et comparé à 19 jeunes non anxieux. Les résultats de cette étude ont montré que les participants du groupe anxieux ont une latence au sommeil plus longue, une latence au sommeil paradoxal plus longue et une durée d’éveil plus longue lorsque comparé au groupe témoin. L’évaluation subjective de la qualité du sommeil chez le groupe d’adolescents anxieux montre que leur auto-évaluation reflète les valeurs enregistrées en laboratoire. Nous avons également observé chez le groupe anxieux une fréquence cardiaque moyenne plus élevée et un index plus élevé d’apnée-hypopnée, bien que non pathologique. Nous avons également observé une association positive entre l’anxiété de trait et l’indice d’apnée-hypopnée et la latence au sommeil, ainsi qu’une association positive entre l’anxiété manifeste et la latence au sommeil paradoxal. Ces résultats suggèrent que le sommeil chez cette population est altéré, que des signes d’hypervigilance physiologique sont présents et qu'une association existe entre ces deux paramètres. Finalement, dans la troisième étude de cette thèse, nous avons analysé l’activité cardiaque pendant le sommeil en utilisant les paramètres temporels et fréquentiels de la variabilité cardiaque chez un groupe clinique de dix-sept enfants et adolescents ayant un trouble d’anxiété comme diagnostic primaire avec comorbidité et médication, et comparé à un groupe non anxieux. Les résultats ont montré que les participants du groupe anxieux, lorsque comparés au groupe non anxieux, présentent des intervalles interbattements plus courts, un indice temporel de la variabilité cardiaque représentant la branche parasympathique moindre, une activité des hautes fréquences normalisées moindre et un ratio basse fréquence sur haute fréquence augmenté. Plusieurs corrélations ont été observées entre les mesures cliniques de l’anxiété et les mesures de la variabilité cardiaque. Ces résultats viennent ajouter à la littérature actuelle un volet descriptif clinique à ce jour non documenté, soit l’impact de l’anxiété pathologique chez un groupe clinique d’enfants et d’adolescents sur le processus normal du sommeil et sur la régulation de la fréquence cardiaque. En résumé, les résultats de ces trois études ont permis de documenter chez un groupe clinique d’enfants et d’adolescents ayant de l’anxiété pathologique, la présence d’une altération circadienne du profil de la fréquence cardiaque, d’une architecture altérée du sommeil ainsi qu’une dysrégulation du système nerveux contrôlant l’activité cardiaque.

Incidence et facteurs de risque d’hémorragie intracrânienne et d’infarctus aigu du myocarde chez les personnes vivant avec le virus d’immunodéficience humaine

Objectif : Étudier le risque d’hémorragies intracrâniennes et d’infarctus du myocarde chez les patients vivant avec le VIH. Méthode : J’ai réalisé deux études de cohorte au sein de la banque de données de la Régie de l’assurance maladie du Québec. J’ai défini la cohorte des patients VIH-positifs, y ai étudié l’incidence d’hémorragies intracrâniennes et d’infarctus du myocarde, et l’ai comparée à une cohorte VIH-négative de même âge et de même sexe. J’ai étudié l’association entre ces évènements et l’exposition aux antirétroviraux au moyen d’études cas-témoin nichées dans la cohorte des patients VIH-positifs. Résultats : Le VIH est associé à un risque plus élevé d’hémorragies intracrâniennes, particulièrement au stade SIDA. Les patients VIH-positif sont également plus à risque de subir un infarctus du myocarde, et certains antirétroviraux sont associés à un risque plus grand. Conclusion : Les banques de données médico-administratives représentent un moyen valable d’étudier les comorbidités non-infectieuses chez les patients atteints du VIH.

Habitudes de vie et contrôle glycémique chez des adultes atteints de diabète de type 1 : des barrières envers l’activité physique au calcul des glucides.

Le diabète de type 1 (DT1) est une maladie complexe qui requiert une implication importante des patients pour contrôler leur glycémie et ainsi prévenir les complications et comorbidités. L’activité physique (AP) régulière et une attention constante pour les glucides ingérés sont des adjuvants essentiels au traitement insulinique. Nous avons démontré que le questionnaire BAPAD-1, spécifiquement développé pour des adultes atteints de DT1, est un outil valide (validité prédictive, fiabilité interne et reproductibilité) pour définir des barrières associées à l’AP. Bien que le niveau de barrières envers l’AP soit faible, la crainte de l’hypoglycémie est la barrière la plus importante chez cette population. L’adoption d’un mode de vie actif est associée à un profil corporel favorable. Les adultes, avec un DT1 et non diabétique, qui maintiennent un bon niveau d’AP, soit un ratio entre la dépense énergétique totale et celle au repos ≥ 1.7, ont une masse grasse, un indice de masse corporelle et un tour de taille significativement inférieurs à ceux d’adultes moins actifs. Le niveau d’AP peut être estimé au moyen d’un moniteur d’AP comme le SenseWear Armband™. Afin de compléter les études de validation de cet outil, nous avons évalué et démontré la reproductibilité des mesures. Toutefois, la dépense énergétique est sous-estimée durant les 10 premières minutes d’une AP d’intensité modérée sur ergocycle. L’utilisation de cet appareil est donc justifiée pour une évaluation de la dépense énergétique sur de longues périodes. Le calcul des glucides est une méthode largement utilisée pour évaluer la quantité d’insuline à injecter lors des repas. Nous avons évalué dans un contexte de vie courante, sans révision de la technique, la précision des patients pour ce calcul. L’erreur moyenne est de 15,4 ± 7,8 g par repas, soit 20,9 ± 9,7 % du contenu glucidique. L’erreur moyenne est positivement associée à de plus grandes fluctuations glycémiques mesurées via un lecteur de glucose en continu. Une révision régulière du calcul des glucides est probablement nécessaire pour permettre un meilleur contrôle glycémique. Nous avons développé et testé lors d’un essai clinique randomisé contrôlé un programme de promotion de l’AP (PEP-1). Ce programme de 12 semaines inclut une séance hebdomadaire en groupe ayant pour but d’initier l’AP, d’établir des objectifs et d’outiller les adultes atteints de DT1 quant à la gestion de la glycémie à l’AP. Bien que n’ayant pas permis d’augmenter la dépense énergétique, le programme a permis un maintien du niveau d’AP et une amélioration de la condition cardio-respiratoire et de la pression artérielle. À la fin du programme, une plus grande proportion de patients connaissait la pharmacocinétique de l’insuline et une plus grande variété de méthodes pour contrer l’hypoglycémie associée à l’AP était utilisée. En conclusion, le diabète de type 1 engendre des défis quotidiens particuliers. D’une part, le calcul des glucides est une tâche complexe et son imprécision est associée aux fluctuations glycémiques quotidiennes. D’autre part, l’adoption d’un mode de vie actif, qui est associée à un meilleur profil de composition corporelle, est limitée par la crainte des hypoglycémies. Le programme PEP-1 offre un support pour intégrer l’AP dans les habitudes de vie des adultes avec un DT1 et ainsi améliorer certains facteurs de risque cardio-vasculaire.

Rhythmic Masticatory Muscle Activity during Sleep: Etiology and Clinical Perspectives

L’activité rythmique des muscles masticateurs (ARMM) pendant le sommeil se retrouve chez environ 60% de la population générale adulte. L'étiologie de ce mouvement n'est pas encore complètement élucidée. Il est cependant démontré que l’augmentation de la fréquence des ARMM peut avoir des conséquences négatives sur le système masticatoire. Dans ce cas, l'ARMM est considérée en tant que manifestation d'un trouble moteur du sommeil connue sous le nom de bruxisme. Selon la Classification Internationale des Troubles du Sommeil, le bruxisme est décrit comme le serrement et grincement des dents pendant le sommeil. La survenue des épisodes d’ARMM est associée à une augmentation du tonus du système nerveux sympathique, du rythme cardiaque, de la pression artérielle et elle est souvent en association avec une amplitude respiratoire accrue. Tous ces événements peuvent être décrits dans le contexte d’un micro-éveil du sommeil. Cette thèse comprend quatre articles de recherche visant à étudier i) l'étiologie de l’ARMM pendant le sommeil en relation aux micro-éveils, et à évaluer ii) les aspects cliniques du bruxisme du sommeil, du point de vue diagnostique et thérapeutique. Pour approfondir l'étiologie de l’ARMM et son association avec la fluctuation des micro-éveils, nous avons analysé le patron cyclique alternant (ou cyclic alternating pattern (CAP) en anglais), qui est une méthode d’analyse qui permet d’évaluer l'instabilité du sommeil et de décrire la puissance des micro-éveils. Le CAP a été étudié chez des sujets bruxeurs et des sujets contrôles qui ont participé à deux protocoles expérimentaux, dans lesquels la structure et la stabilité du sommeil ont été modifiées par l'administration d'un médicament (la clonidine), ou avec l'application de stimulations sensorielles (de type vibratoire/auditif) pendant le sommeil. Dans ces deux conditions expérimentales caractérisées par une instabilité accrue du sommeil, nous étions en mesure de démontrer que les micro-éveils ne sont pas la cause ou le déclencheur de l’ARMM, mais ils représentent plutôt la «fenêtre permissive» qui facilite l'apparition de ces mouvements rythmiques au cours du sommeil. Pour évaluer la pertinence clinique du bruxisme, la prévalence et les facteurs de risque, nous avons effectué une étude épidémiologique dans une population pédiatrique (7-17 ans) qui était vue en consultation en orthodontie. Nous avons constaté que le bruxisme est un trouble du sommeil très fréquent chez les enfants (avec une prévalence de 15%), et il est un facteur de risque pour l'usure des dents (risque relatif rapproché, RRR 8,8), la fatigue des muscles masticateurs (RRR 10,5), les maux de tête fréquents (RRR 4,3), la respiration bruyante pendant le sommeil (RRR 3,1), et divers symptômes liés au sommeil, tels que la somnolence diurne (RRR 7,4). Ces résultats nous ont amenés à développer une étude expérimentale pour évaluer l'efficacité d'un appareil d'avancement mandibulaire (AAM) chez un groupe d'adolescents qui présentaient à la fois du bruxisme, du ronflement et des maux de tête fréquents. L'hypothèse est que dans la pathogenèse de ces comorbidités, il y a un mécanisme commun, probablement lié à la respiration pendant le sommeil, et que l'utilisation d'un AAM peut donc agir sur plusieurs aspects liés. À court terme, le traitement avec un AAM semble diminuer l'ARMM (jusqu'à 60% de diminution), et améliorer le ronflement et les maux de tête chez les adolescents. Cependant, le mécanisme d'action exact des AAM demeure incertain; leur efficacité peut être liée à l'amélioration de la respiration pendant le sommeil, mais aussi à l'influence que ces appareils pourraient avoir sur le système masticatoire. Les interactions entre le bruxisme du sommeil, la respiration et les maux de tête, ainsi que l'efficacité et la sécurité à long terme des AAM chez les adolescents, nécessitent des études plus approfondies.

Étude du système endocannabinoïde et ses implications dans la schizophrénie

La schizophrénie est une maladie complexe et a une prévalence approximative de 1% dans la population générale. Au sein des paradigmes neurochimiques, la théorie étiologique de la dopamine est celle qui prévaut alors que sont de plus en plus impliqués d’autres circuits de neurotransmission comme celui du glutamate. En clinique, les patients atteints de schizophrénie ont une grande propension à consommer des substances, particulièrement du cannabis. Nous avons cherché à étayer l’hypothèse d’un désordre du système cannabinoïde endogène, un important neuromodulateur. Ce mémoire propose d’abord dans un premier article une revue exhaustive de la littérature explorant le système endocannabinoïde et ses implications dans la schizophrénie. Puis, nous exposons dans un second article les résultats d’une recherche clinique sur les endocannabinoïdes plasmatiques dans trois groupes de sujets avec schizophrénie et/ou toxicomanie, pendant 12 semaines. Nous avons observé un effet miroir de deux ligands endocannabinoïdes, l’anandamide et l’oleylethanolamide, qui étaient élevés chez les patients avec double diagnostic et abaissés chez les toxicomanes, au début de l’étude. Au terme de l’étude, l’élévation des endocannabinoïdes s’est maintenue et nous avons supposé un marqueur de vulnérabilité psychotique dans un contexte de consommation. Finalement, nous avons analysé les résultats en les intégrant aux connaissances moléculaires et pharmacologiques ainsi qu’aux théories neurochimiques et inflammatoires déjà développées dans la schizophrénie. Nous avons aussi tenu compte des principales comorbidités observées en clinique: la toxicomanie et les troubles métaboliques. Cela nous a permis de proposer un modèle cannabinoïde de la schizophrénie et conséquemment des perspectives de recherche et de traitement.

Étude du suivi conjoint par un médecin spécialiste chez les adultes avec maladies chroniques suivis en première ligne

Contexte : Les médecins spécialistes peuvent participer aux soins ambulatoires des personnes atteintes de maladies chroniques (MCs) et comorbidité comme co-gestionnaire ou consultant selon qu’ils sont responsables ou non du suivi du patient. Il y a un manque d’évidences sur les déterminants et l’impact du type d’implication du médecin spécialiste, ainsi que sur la façon optimale de mesurer la comorbidité pour recueillir ces évidences. Objectifs : 1) déterminer chez les patients atteints de MCs les facteurs associés à la cogestion en spécialité, dont les caractéristiques des organisations de première ligne et la comorbidité; 2) évaluer si le type d’implication du spécialiste influence le recours à l’urgence; 3) identifier et critiquer les méthodes de sélection d’un indice de comorbidité pour la recherche sur l’implication des spécialistes dans le suivi des patients. Méthodologie : 709 adultes (65 +/- 11 ans) atteints de diabète, d’arthrite, de maladie pulmonaire obstructive chronique ou d’insuffisance cardiaque furent recrutés dans 33 cliniques de première ligne. Des enquêtes standardisées ont permis de mesurer les caractéristiques des patients (sociodémographiques, comorbidité et qualité de vie) et des cliniques (modèle, ressources). L’utilisation des services de spécialistes et de l’urgence fut mesurée avec une base de données médico-administratives. Des régressions logistiques multivariées furent utilisées pour modéliser les variables associées à la cogestion et comparer le recours à l’urgence selon le type d’implication du spécialiste. Une revue systématique des études sur l’utilisation des services de spécialistes, ainsi que des revues sur les indices de comorbidité fut réalisée pour identifier les méthodes de sélection d’un indice de comorbidité utilisées et recommandées. Résultats : Le tiers des sujets a utilisé les services de spécialistes, dont 62% pour de la cogestion. La cogestion était associée avec une augmentation de la gravité de la maladie, du niveau d’éducation et du revenu. La cogestion diminuait avec l’âge et la réception de soins dans les cliniques avec infirmière ayant un rôle innovateur. Le recours à l’urgence n’était pas influencé par l’implication du spécialiste, en tant que co-gestionnaire (OR ajusté = 1.06, 95%CI = 0.61-1.85) ou consultant (OR ajusté = 0.97, 95%CI = 0.63-1.50). Le nombre de comorbidités n’était pas associé avec la cogestion, ni l’impact du spécialiste sur le recours à l’urgence. Les revues systématiques ont révélé qu’il n’y avait pas standardisation des procédures recommandées pour sélectionner un indice de comorbidité, mais que 10 critères concernant principalement la justesse et l’applicabilité des instruments de mesure pouvaient être utilisés. Les études sur l’utilisation des services de spécialistes utilisent majoritairement l’indice de Charlson, mais n’en expliquent pas les raisons. Conclusion : L’implication du spécialiste dans le suivi des patients atteints de MCs et de comorbidité pourrait se faire essentiellement à titre de consultant plutôt que de co-gestionnaire. Les organisations avec infirmières ayant un rôle innovateur pourraient réduire le besoin pour la cogestion en spécialité. Une méthode structurée, basée sur des critères standardisés devrait être utilisée pour sélectionner l’indice de comorbidité le plus approprié en recherche sur les services de spécialistes. Les indices incluant la gravité des comorbidités seraient les plus pertinents à utiliser.

Interactions médicamenteuses et réactions adverses aux soins intensifs: le rôle des sédatifs et des analgésiants

Les patients admis aux soins intensifs (SI) souffrent de comorbidités qui affectent leur pronostic. Deux problèmes sont potentiellement associés aux sédatifs et compliquent le séjour de 35 à 50% des malades : le délirium, un état confusionnel aigu; et le coma ‘iatrogénique’, une altération de la conscience induite pharmacologiquement. L’importance de l’association entre clinique et médicaments a un intérêt pour prévenir ces syndromes cliniques morbides. Nous voulions étudier le délirium et le coma iatrogénique, les doses administrées de midazolam et de fentanyl, leurs niveaux plasmatiques, les variantes génétiques de métabolisme et de transport et les facteurs inflammatoires et ce, chez 100 patients admis aux soins intensifs. Nos données soulignent l’importance des interactions médicamenteuses dans l’incidence du coma iatrogénique, et réfutent l’association entre les benzodiazépines et le délirium. Ces résultats clarifient la pathophysiologie du délirium, corroborent le manque d’association délirium-benzodiazépines avec un marqueur biologique, c.-à-d. les niveaux sériques, et ouvrent le débat quant aux agents les plus utiles pour traiter l’anxiété et le délirium. Finalement, plusieurs caractéristiques pharmacocinétiques des benzodiazépines administrées aux soins intensifs publiées récemment complètent les données de notre étude quant à la sédation en soins critiques. Un chapitre sur l’importance de la pharmacogénomique en soins intensifs et un débat publié quant au pro et con de l'utilisation des benzodiazépines aux SI, sont soumis en complément de l’étude clinique décrite ci-haut effectuée dans le cadre de cette maîtrise.

Intestin et défauts métaboliques dans la résistance à l'insuline

En lien avec l’augmentation constante de l’obésité, de plus en plus de personnes sont atteintes de résistance à l’insuline ou de diabète de type 2. Ce projet doctoral s’est surtout intéressé à l’une des conséquences majeures des pathologies cardiométaboliques, soit la dyslipidémie diabétique. À cet égard, les gens présentant une résistance à l’insuline ou un diabète de type 2 sont plus à risque de développer des perturbations lipidiques caractérisées essentiellement par des taux élevés de triglycérides et de LDL-cholestérol ainsi que de concentrations restreintes en HDL-cholestérol dans la circulation. Les risques de maladies cardiovasculaires sont ainsi plus élevés chez ces patients. Classiquement, trois organes sont connus pour développer l’insulino-résistance : le muscle, le tissu adipeux et le foie. Néanmoins, certaines évidences scientifiques commencent également à pointer du doigt l’intestin, un organe critique dans la régulation du métabolisme des lipides postprandiaux, et qui pourrait, conséquemment, avoir un impact important dans l’apparition de la dyslipidémie diabétique. De façon très intéressante, des peptides produits par l’intestin, notamment le GLP-1 (glucagon-like peptide-1), ont déjà démontré leur potentiel thérapeutique quant à l’amélioration du statut diabétique et leur rôle dans le métabolisme intestinal lipoprotéinique. Une autre évidence est apportée par la chirurgie bariatrique qui a un effet positif, durable et radical sur la perte pondérale, le contrôle métabolique et la réduction des comorbidités du diabète de type 2, suite à la dérivation bilio-intestinale. Les objectifs centraux du présent programme scientifique consistent donc à déterminer le rôle de l’intestin dans (i) l’homéostasie lipidique/lipoprotéinique en réponse à des concentrations élevées de glucose (à l’instar du diabète) et à des peptides gastro-intestinaux tels que le PYY (peptide YY); (ii) la coordination du métabolisme en disposant de l’AMPK (AMP-activated protein kinase) comme senseur incontournable permettant l’ajustement précis des besoins et disponibilités énergétiques cellulaires; et (iii) l’ajustement de sa capacité d’absorption des graisses alimentaires en fonction du gain ou de la perte de sa sensibilité à l’insuline démontrée dans les spécimens intestinaux humains prélevés durant la chirurgie bariatrique. Dans le but de confirmer le rôle de l’intestin dans la dyslipidémie diabétique, nous avons tout d’abord utilisé le modèle cellulaire intestinal Caco-2/15. Ces cellules ont permis de démontrer qu’en présence de hautes concentrations de glucose en basolatéral, telle qu’en condition diabétique, l’intestin absorbe davantage de cholestérol provenant de la lumière intestinale par l’intermédiaire du transporteur NPC1L1 (Niemann Pick C1-like 1). L’utilisation de l’ezetimibe, un inhibiteur du NPC1L1, a permis de contrecarrer cette augmentation de l’expression de NPC1L1 tout comme l’élévation de l’absorption du cholestérol, prouvant ainsi que le NPC1L1 est bel et bien responsable de cet effet. D’autre part, des travaux antérieurs avaient identifié certains indices quant à un rôle potentiel du peptide intestinal PYY au niveau du métabolisme des lipides intestinaux. Toutefois, aucune étude n’avait encore traité cet aspect systématiquement. Pour établir définitivement l’aptitude du PYY à moduler le transport et le métabolisme lipidique dans l’intestin, nous avons utilisé les cellules Caco-2/15. Notre étude a permis de constater que le PYY incubé du côté apical est capable de réduire significativement l’absorption du cholestérol et le transporteur NPC1L1. Puisque le rôle de l'AMPK dans l'intestin demeure inexploré, il est important non seulement de définir sa structure moléculaire, sa régulation et sa fonction dans le métabolisme des lipides, mais aussi d'examiner l'impact de l’insulino-résistance et du diabète de type 2 (DT2) sur son statut et son mode d’action gastro-intestinal. En employant les cellules Caco-2/15, nous avons été capables de montrer (i) la présence de toutes les sous-unités AMPK (α1/α2/β1/β2/γ1/γ2/γ3) avec une différence marquée dans leur abondance et une prédominance de l’AMPKα1 et la prévalence de l’hétérotrimère α1/β2/γ1; (ii) l’activation de l’AMPK par la metformine et l’AICAR, résultant ainsi en une phosphorylation accrue de l’enzyme acétylCoA carboxylase (ACC) et sans influence sur l'HMG-CoA réductase; (iii) la modulation négative de l’AMPK par le composé C et des concentrations de glucose élevées avec des répercussions sur la phosphorylation de l’ACC. D’autre part, l’administration de metformine au Psammomys obesus, un modèle animal de diabète et de syndrome métabolique, a conduit à (i) une régulation positive de l’AMPK intestinale (phosphorylation de l’AMPKα-Thr172); (ii) la réduction de l'activité ACC; (iii) l’augmentation de l’expression génique et protéique de CPT1, supportant une stimulation de la β-oxydation; (iv) une tendance à la hausse de la sensibilité à l'insuline représentée par l’induction de la phosphorylation d'Akt et l’inactivation de la phosphorylation de p38; et (v) l’abaissement de la formation des chylomicrons ce qui conduit à la diminution de la dyslipidémie diabétique. Ces données suggèrent que l'AMPK remplit des fonctions clés dans les processus métaboliques de l'intestin grêle. La preuve flagrante de l’implication de l’intestin dans les événements cardiométaboliques a été obtenue par l’examen des spécimens intestinaux obtenus de sujets obèses, suite à une chirurgie bariatrique. L’exploration intestinale nous a permis de constater chez ceux avec un indice HOMA élevé (marqueur d’insulinorésistance) (i) des défauts de signalisation de l'insuline comme en témoigne la phosphorylation réduite d'Akt et la phosphorylation élevée de p38 MAPK; (ii) la présence du stress oxydatif et de marqueurs de l'inflammation; (iii) la stimulation de la lipogenèse et de la production des lipoprotéines riches en triglycérides avec l’implication des protéines clés FABP, MTP et apo B-48. En conclusion, l'intestin grêle peut être classé comme un tissu insulino-sensible et répondant à plusieurs stimuli nutritionnels et hormonaux. Son dérèglement peut être déclenché par le stress oxydatif et l'inflammation, ce qui conduit à l'amplification de la lipogenèse et la synthèse des lipoprotéines, contribuant ainsi à la dyslipidémie athérogène chez les patients atteints du syndrome métabolique et de diabète de type 2.

Description des profils des hauts consommateurs d’un département d’urgence et mise en à l’essai d’une intervention infirmière pour optimiser la trajectoire de soins

Rapport de stage présenté à la Faculté des sciences infirmières en vue de l'obtention du grade de Maître ès sciences (M.Sc.) en sciences infirmières option expertise-conseil en soins infirmiers