Keeping cool in acute liver failure: rationale for the use of mild hypothermia.

Encephalopathy, brain edema and intracranial hypertension are neurological complications responsible for substantial morbidity/mortality in patients with acute liver failure (ALF), where, aside from liver transplantation, there is currently a paucity of effective therapies. Mirroring its cerebro-protective effects in other clinical conditions, the induction of mild hypothermia may provide a potential therapeutic approach to the management of ALF. A solid mechanistic rationale for the use of mild hypothermia is provided by clinical and experimental studies showing its beneficial effects in relation to many of the key factors that determine the development of brain edema and intracranial hypertension in ALF, namely the delivery of ammonia to the brain, the disturbances of brain organic osmolytes and brain extracellular amino acids, cerebro-vascular haemodynamics, brain glucose metabolism, inflammation, subclinical seizure activity and alterations of gene expression. Initial uncontrolled clinical studies of mild hypothermia in patients with ALF suggest that it is an effective, feasible and safe approach. Randomized controlled clinical trials are now needed to adequately assess its efficacy, safety, clinical impact on global outcomes and to provide the guidelines for its use in ALF.

Effects of hypothermia on brain glucose metabolism in acute liver failure: a H/C-nuclear magnetic resonance study.

Mild hypothermia has a protective effect on brain edema and encephalopathy in both experimental and human acute liver failure. The goals of the present study were to examine the effects of mild hypothermia (35°C) on brain metabolic pathways using combined 1H and 13C-Nuclear Magnetic Resonance (NMR) spectroscopy, a technique which allows the study not only of metabolite concentrations but also their de novo synthesis via cell-specific pathways in the brain. :1H and 13C NMR spectroscopy using [1-13C] glucose was performed on extracts of frontal cortex obtained from groups of rats with acute liver failure induced by hepatic devascularization whose body temperature was maintained either at 37°C (normothermic) or 35°C (hypothermic), and appropriate sham-operated controls. At coma stages of encephalopathy in the normothermic acute liver failure animals, glutamine concentrations in frontal cortex increased 3.5-fold compared to sham-operated controls (P < 0.001). Comparable increases of brain glutamine were observed in hypothermic animals despite the absence of severe encephalopathy (coma). Brain glutamate and aspartate concentrations were respectively decreased to 60.9% ± 7.7% and 42.2% ± 5.9% (P < 0.01) in normothermic animals with acute liver failure compared to control and were restored to normal values by mild hypothermia. Concentrations of lactate and alanine in frontal cortex were increased to 169.2% ± 15.6% and 267.3% ± 34.0% (P < 0.01) respectively in normothermic rats compared to controls. Furthermore, de novo synthesis of lactate and alanine increased to 446.5% ± 48.7% and 707.9% ± 65.7% (P < 0.001), of control respectively, resulting in increased fractional 13C-enrichments in these cytosolic metabolites. Again, these changes of lactate and alanine concentrations were prevented by mild hypothermia. Mild hypothermia (35°C) prevents the encephalopathy and brain edema resulting from hepatic devascularization, selectively normalizes lactate and alanine synthesis from glucose, and prevents the impairment of oxidative metabolism associated with this model of ALF, but has no significant effect on brain glutamine. These findings suggest that a deficit in brain glucose metabolism rather than glutamine accumulation is the major cause of the cerebral complications of acute liver failure.

Mild hypothermia prevents brain edema and attenuates up-regulation of the astrocytic benzodiazepine receptor in experimental acute liver failure.

BACKGROUND/AIMS: Mild hypothermia has proven useful in the clinical management of patients with acute liver failure. Acute liver failure in experimental animals results in alterations in the expression of genes coding for astrocytic proteins including the "peripheral-type" (astrocytic) benzodiazepine receptor (PTBR), a mitochondrial complex associated with neurosteroid synthesis. To gain further insight into the mechanisms whereby hypothermia attenuates the neurological complications of acute liver failure, we investigated PTBR expression in the brains of hepatic devascularized rats under normothermic (37 degrees C) and hypothermic (35 degrees C) conditions. METHODS: PTBR mRNA was measured using semi-quantitative RT-PCR in cerebral cortical extracts and densities of PTBR sites were measured by quantitative receptor autoradiagraphy. Brain pregnenolone content was measured by radioimmunoassay. RESULTS: At coma stages of encephalopathy, animals with acute liver failure manifested a significant increase of PTBR mRNA levels. Brain pregnenolone content and [(3)H]PK 11195 binding site densities were concomitantly increased. Mild hypothermia prevented brain edema and significantly attenuated the increased receptor expression and pregnenolone content. CONCLUSIONS: These findings suggest that an attenuation of PTBR up-regulation resulting in the prevention of increased brain neurosteroid content represents one of the mechanisms by which mild hypothermia exerts its protective effects in ALF.

La désaturation cérébrale lors d’une chirurgie thoracique : son incidence et sa corrélation avec les complications post opératoires

La ventilation unipulmonaire (SLV; Single Lung Ventilation) pendant les chirurgies thoraciques entraîne des altérations cardio-pulmonaires et hémodynamiques importantes. L’objectif de ce projet de recherche consiste à étudier l’impact de la SLV sur l’oxymétrie cérébrale et sa relation avec les complications post opératoires. La première étude inclut vingt patients ayant subi une chirurgie thoracique nécessitant une SLV. L’oxymétrie a été mesurée à l’aide de l’oxymètre cérébral absolu FORESIGHTTM (CASMED, USA) afin d’étudier les changements de la saturation cérébrale absolue (SctO2) tout le long de la chirurgie. La SctO2 ainsi que les paramètres de monitorage standard (BIS, SpO2, pression sanguine, fréquence cardiaque) ont été notés à toutes les cinq minutes à partir de l’induction jusqu’au réveil. Une analyse sanguine (paO2, paCO2, Hb) a été effectuée à toutes les quinze minutes. La deuxième étude effectuée consistait d’étudier la relation entre la désaturation cérébrale en oxygène et les complications post opératoires. Pour cette fin, les scores Clavien et SOFA mesurant l’amplitude des complications, ont été établis pour chaque patient. Les données sont présentées sous forme de moyenne et de la médiane [1er quartile, 3ème quartile; min – max]. Les vingt patients de la première étude ont montré une valeur moyenne absolue de saturation cérébrale absolue (SctO2) de 80% avant l’induction. Durant la SLV, cette valeur a chuté jusqu’à 63% et est remontée à 71% directement après extubation. Tous ces patients ont subi une désaturation durant SLV de plus que 15% comparativement à la valeur de base et 70% ont eu une désaturation de plus de 20%. La désaturation n’a pas été corrélée avec aucun des paramètres de monitorage clinique standard comme la pression artérielle, les analyses des gaz artériels, la saturation périphérique ou la PaO2. La deuxième étude incluant trente autres patients aux vingt premiers, est venue confirmer les résultats de la première étude. De plus, une analyse de corrélation entre les valeurs minimales de SctO2 obtenues durant SLV et les complications post opératoires a été effectuée. Les patients avaient une SctO2 de base de 80%, qui a chuté jusqu’à 64% pendant la SLV pour récupérer à 71% avant la fin de la chirurgie. 82% des patients ont subi des désaturations de plus de 15% des valeurs initiales et 10% ont atteint des valeurs de SctO2 entre 45 et 55%. Les valeurs minimales de SctO2 observées durant la SLV corrélaient avec le score SOFA non respiratoire (R2=0,090, p=0,0287) ainsi qu’avec le score Clavien (R2=0,098, p=0,0201), mais ne corrélait avec aucun des paramètres cliniques standards (ex : SpO¬2, PaO2, PaCO2, Hb). En définissant une valeur seuil de SctO2=65%, le «Odds ratio» d’avoir une défaillance d’organe non respiratoire est de 2.37 (IC 95%=1,18 – 4,39, p=0,043) et d’avoir une complication classifiée supérieure à un score Clavien de 0 est de 3,19 (IC 95%=1,6 – 6,34, p=0,0272). Les chirurgies thoraciques avec une SLV sont associées à des chutes significatives de SctO2, et les valeurs minimales de SctO2 semblent avoir une corrélation positive avec les complications post opératoires.

Cerebral edema and acute liver failure : pathophysiological mechanisms and new therapeutic approaches

L’encéphalopathie hépatique (EH) se développe chez les patients atteints d’une maladie du foie et se caractérise par de nombreuses anomalies neuropsychiatriques. L’insuffisance hépatique aiguë (IHA) se caractérise par une perte progressive de l’état de conscience, par une augmentation rapide de l’œdème cérébral et une augmentation de la pression intracrânienne entraînant une herniation cérébrale et la mort. Plusieurs facteurs sont responsables du développement de l’EH mais depuis une centaine d’années, l’hyperammonémie qui peut atteindre des concentrations de l’ordre de plusieurs millimolaires chez les patients atteints d’IHA aux stades de coma est considérée comme un facteur crucial dans la pathogenèse de l’EH. La présente thèse comprend 4 articles suggérant l’implication de nouveaux mécanismes pathogéniques dans le développement de l’EH et de l’œdème cérébral associés à l’IHA et tente d’expliquer l’effet thérapeutique de l’hypothermie et de la minocycline dans la prévention de l’EH et de l’œdème cérébral: 1. L’IHA induite par dévascularisation hépatique chez le rat se caractérise par une augmentation de la production de cytokines pro-inflammatoires cérébrales (IL-6, IL-1, TNF-). Cette observation constitue la première évidence directe que des mécanismes neuro-inflammatoires jouent une rôle dans la pathogenèse de l’EH et de l’œdème cérébral associés à l’IHA (Chapitre 2.1, articles 1 et 2). 2. L’activation de la microglie telle que mesurée par l’expression de marqueurs spécifiques (OX42, OX-6) coïncide avec le développement de l’encéphalopathie (stade coma) et de l’œdème cérébral et s’accompagne d’une production accrue de cytokines pro-inflammatoires cérébrales (Chapitre 2.1, article 1 et 2). 3. Un stress oxydatif/nitrosatif causé par une augmentation de l’expression de l’oxyde nitrique synthétase et une augmentation de la synthèse d’oxyde nitrique cérébral participe à la pathogénèse des complications neurologiques de l’IHA (Chapitre 2.3, articles 3 et 4). 4. Des traitements anti-inflammatoires tels que l’hypothermie et la minocycline peuvent constituer de nouvelles approches thérapeutiques chez les patients atteints d’IHA (Chapitre 2.1, article 1; Chapitre 2.2, article 2). 5. Les effets bénéfiques de l’hypothermie et de la minocycline sur les complications neurologiques de l’IHA expérimentale s’expliquent, en partie, par une diminution du stress oxydatif/nitrosatif (Chapitre 2.3, article 3; Chapitre 2.4, article 4).

Effet d’un suivi infirmier téléphonique effectué auprès de parents, sur la gestion de la douleur et la prévention de complications postopératoires d’enfants ayant subi une amygdalectomie

Introduction : Il a été démontré que les enfants opérés pour une amygdalectomie éprouvaient des niveaux de douleur modérée à sévère, et ce pendant plusieurs jours suite à la chirurgie. Suite au retour à domicile, plusieurs parents ont tendance à administrer l’analgésie de façon non-optimale à leur enfant et ce pour diverses raisons, ce qui contribue au maintien de niveaux de douleur élevés et à l’incidence de complications postopératoires. But : Cette étude avait pour but d’évaluer l’effet d'un suivi infirmier téléphonique, effectué auprès de parents d'enfants opérés pour une amygdalectomie, sur la gestion de la douleur et la prévention de complications postopératoires. Méthode : Cette étude clinique randomisée a comparé un groupe expérimental (suivi infirmier téléphonique) à un groupe contrôle (traitement standard) (n = 52). Le suivi infirmier téléphonique fut effectué au 1er, 3e, 5e et 10e jour postopératoire et permettait d’évaluer l’évolution du client et d’offrir un enseignement personnalisé selon un cadre prédéfini. Les critères d’évaluation furent l’intensité de la douleur, la quantité d’analgésie administrée à l’enfant, les complications postopératoires et le recours à des services de santé non-planifiés. Résultats : Les enfants du groupe expérimental ont présenté une intensité de douleur plus faible au 3e jour postopératoire, le matin (P= 0.041) et le soir (P= 0.010). Les enfants de ce groupe ont reçu davantage de doses d’analgésiques au 1er jour postopératoire (P= 0.007) et au 5e jour postopératoire (P= 0.043). Ils ont eu moins de vomissements au congé de l’hôpital (P= 0.040) et au 3e jour postopératoire (P= 0.042), moins de somnolence au 1er jour postopératoire (P= 0.041), une meilleure hydratation au 1er (P= 0.014) et 3e jour postopératoire (P= 0.019), mais ont souffert davantage de constipation au 3e jour postopératoire (P< 0.001). Aucune différence significative n’a été observée quant au recours à des services de santé. Conclusion : Le suivi infirmier téléphonique, effectué auprès de parents d'enfants opérés pour une amygdalectomie, a certains effets bénéfiques sur la gestion de la douleur et la prévention de complications postopératoires, mais n’a pas eu d’effet significatif sur le recours à des services de santé.

La contribution du récepteur B1 des kinines dans les complications diabétiques chez le rat traité au glucose, un modèle de résistance à l'insuline

Les kinines agissent sur deux types de récepteurs couplés aux protéines G, nommés B1 et B2, lesquels jouent un rôle important dans le contrôle cardiovasculaire, la nociception et l’inflammation. Nous considérons l’hypothèse que le récepteur B1 des kinines est induit et contribue aux complications diabétiques, incluant l’hypertension artérielle, les polyneuropathies sensorielles, l’augmentation du stress oxydatif vasculaire, l’inflammation vasculaire et l’obésité chez le rat traité au D-glucose (10% dans l’eau de boisson) pendant 8 ou 12 semaines. Dans ce modèle de résistance à l’insuline, nous avons évalué les effets d’un traitement pharmacologique d’une semaine avec un antagoniste du récepteur B1 des kinines, le SSR240612 (10 mg/kg/jr). Les résultats montrent que le SSR240612 renverse l’hypertension, l’allodynie tactile et au froid, la production de l’anion superoxyde et la surexpression de plusieurs marqueurs inflammatoires dans l’aorte (iNOS, IL-1β, macrophage (CD68, CD11), ICAM-1, E-selectine, MIF ainsi que le B1R) et dans les adipocytes (iNOS, IL-1β, TNF-α et macrophage CD68). De plus, le SSR240612 corrige la résistance à l’insuline, les anomalies du profil lipidique plasmatique et le gain de poids et de masse adipeuse. Ces données supportent l’implication des kinines dans les complications diabétiques dans un modèle animal de résistance à l’insuline et suggèrent que le récepteur B1 est une cible thérapeutique potentielle dans le diabète et l’obésité.

Emergency obstetrical complications in a rural African setting (Kayes, Mali) : the link between spatial access and maternal mortality

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Le rôle de l’inflammation dans le développement des complications neurologiques associées à l’insuffisance hépatique aiguë chez la souris

L’insuffisance hépatique aiguë (IHA) se caractérise par la perte soudaine de la fonction hépatique résultant de la nécrose massive des hépatocytes en l’absence de pathologie hépatique préexistante. L’IHA s’accompagne de perturbations métaboliques et immunologiques qui peuvent entraîner l’apparition de complications périphériques et cérébrales telles qu’un syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS), une encéphalopathie hépatique (EH), un œdème cérébral, une augmentation de la pression intracrânienne, et la mort par herniation du tronc cérébral. Les infections sont une complication fréquente de l’IHA et elles sont associées à un risque accru de développer un SIRS et une aggravation subséquente de l’EH avec un taux de mortalité augmenté. L’ammoniaque joue un rôle majeur dans les mécanismes physiopathologiques qui mènent au développement de l’EH et de l’œdème cérébral, et des études récentes suggèrent que les cytokines pro-inflammatoires sont également impliquées. Le but de cette thèse est d’étudier le rôle des cytokines pro-inflammatoires circulantes et cérébrales dans le développement de l’EH et de l’œdème cérébral lors d’IHA. Dans l’article 1, nous démontrons que l’inhibition périphérique du facteur de nécrose tumorale-α (TNF-α) par l’etanercept retarde la progression de l’EH en diminuant le dommage hépatocellulaire, réduisant l’inflammation périphérique et centrale ainsi que le stress oxydatif/nitrosatif hépatique et cérébral associé chez la souris avec une IHA induite par l’azoxyméthane (AOM). Ces résultats démontrent un rôle important du TNF-α dans la physiopathologie de l’EH lors d’IHA d’origine toxique et suggèrent que l’etanercept pourrait constituer une approche thérapeutique dans la prise en charge des patients en attente de transplantation hépatique. Dans l’article 2, nous simulons la présence d’une infection chez la souris avec une IHA induite par l’AOM pour mettre en évidence une éventuelle augmentation de la réponse inflammatoire. Nous démontrons que l’endotoxémie induite par le lipopolysaccharide (LPS) précipite la survenue du coma et aggrave la pathologie hépatique. Les cytokines pro-inflammatoires systémiques et cérébrales sont augmentées de façon synergique par le LPS lors d’IHA et résultent en une activation accrue de la métalloprotéinase matricielle-9 cérébrale qui s’accompagne d’une extravasation d’immunoglobulines G (IgG) dans le parenchyme cérébral. Ces résultats démontrent une augmentation majeure de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BHE) qui contribue à la pathogenèse de l’EH lors d’IHA en condition infectieuse. Les résultats de l’article 3 démontrent que l’augmentation de la perméabilité de la BHE lors d’IHA induite par l’AOM en condition non infectieuse ne résulte pas de l’altération de l’expression des protéines constitutives de la BHE. Dans l’article 4, nous démontrons que l’exposition d’astrocytes en culture à des concentrations physiopathologiques d’ammoniaque ou d’interleukine-1β résulte en l’altération de gènes astrocytaires impliqués dans la régulation du volume cellulaire et dans le stress oxydatif/nitrosatif. Un effet additif est observé dans le cas d’un traitement combiné au niveau des gènes astrocytaires impliqués dans le stress oxydatif/nitrosatif. L’ensemble des résultats de cette thèse démontre un rôle important de l’inflammation périphérique et cérébrale dans la survenue des complications neurologiques lors d’IHA et une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques impliqués pourrait contribuer à la mise en place de stratégies thérapeutiques chez les patients atteints d’IHA en attente de transplantation.

Selective alterations of brain osmolytes in acute liver failure: protective effect of mild hypothermia.

The principal cause of mortality in patients with acute liver failure (ALF) is brain herniation resulting from intracranial hypertension caused by a progressive increase of brain water. In the present study, ex vivo high-resolution 1H-NMR spectroscopy was used to investigate the effects of ALF, with or without superimposed hypothermia, on brain organic osmolyte concentrations in relation to the severity of encephalopathy and brain edema in rats with ALF due to hepatic devascularization. In normothermic ALF rats, glutamine concentrations in frontal cortex increased more than fourfold at precoma stages, i.e. prior to the onset of severe encephalopathy, but showed no further increase at coma stages. In parallel with glutamine accumulation, the brain organic osmolytes myo-inositol and taurine were significantly decreased in frontal cortex to 63\% and 67\% of control values, respectively, at precoma stages (p<0.01), and to 58\% and 67\%, respectively, at coma stages of encephalopathy (p<0.01). Hypothermia, which prevented brain edema and encephalopathy in ALF rats, significantly attenuated the depletion of myo-inositol and taurine. Brain glutamine concentrations, on the other hand, did not respond to hypothermia. These findings demonstrate that experimental ALF results in selective changes in brain organic osmolytes as a function of the degree of encephalopathy which are associated with brain edema, and provides a further rationale for the continued use of hypothermia in the management of this condition.

Mild hypothermia in the prevention of brain edema in acute liver failure: mechanisms and clinical prospects.

Mild hypothermia (32 degrees C-35 degrees C) reduces intracranial pressure in patients with acute liver failure and may offer an effective adjunct therapy in the management of these patients. Studies in experimental animals suggest that this beneficial effect of hypothermia is the result of a decrease in blood-brain ammonia transfer resulting in improvement in brain energy metabolism and normalization of glutamatergic synaptic regulation. Improvement in brain energy metabolism by hypothermia may result from a reduction in ammonia-induced decrease of brain glucose (pyruvate) oxidation. Restoration of normal glutamatergic synaptic regulation by hypothermia may be the consequence of the removal of ammonia-induced decreases in expression of astrocytic glutamate transporters resulting in normal glutamate neurotransmitter inactivation in brain. Randomized controlled clinical trials of hypothermia are required to further evaluate its clinical impact.

Hypothermia in acute liver failure.

The development of encephalopathy in patients with acute liver injury defines the occurrence of liver failure. The encephalopathy of acute liver failure is characterized by brain edema which manifests clinically as increased intracranial pressure. Despite the best available medical therapies a significant proportion of patients with acute liver failure die due to brain herniation. The present review explores the experimental and clinical data to define the role of hypothermia as a treatment modality for increased intracranial pressure in patients with acute liver failure.

Mild hypothermia prevents cerebral edema and CSF lactate accumulation in acute liver failure.

Evidence from both clinical and experimental studies demonstrates that mild hypothermia prevents encephalopathy and brain edema in acute liver failure (ALF). As part of a series of studies to elucidate the mechanism(s) involved in this protective effect, groups of rats with ALF resulting from hepatic devascularization were maintained at either 37°C (normothermic) or 35°C (hypothermic), and neurological status was monitored in relation to cerebrospinal fluid (CSF) concentrations of ammonia and lactate. CSF was removed via implanted cisterna magna catheters. Mild hypothermia resulted in a delay in onset of encephalopathy and prevention of brain edema; CSF concentrations of ammonia and lactate were concomitantly decreased. Blood ammonia concentrations, on the other hand, were not affected by hypothermia in ALF rats. These findings suggest that brain edema and encephalopathy in ALF are the consequence of ammonia-induced impairment of brain energy metabolism and open the way for magnetic resonance spectroscopic monitoring of cerebral function in ALF. Mild hypothermia could be beneficial in the prevention of severe encephalopathy and brain edema in patients with ALF awaiting liver transplantation.

Le délai entre le traumatisme médullaire et la chirurgie a-t-il un impact sur la survenue de complications durant la phase aigüe d’hospitalisation

Le délai optimal entre une lésion médullaire traumatique (LMT) et la chirurgie demeure indéterminé. Cependant, la relation entre la prévention de complications et le délai chirurgical n’a jamais été spécifiquement étudiée. L’objectif principal de ce travail était de détecter si les taux de complications chez des LMT étaient associés avec le délai chirurgical. L’objectif secondaire était d’identifier si le délai chirurgical est un prédicteur indépendant de la survenue de complications. Un premier article présente l’analyse d’une cohorte rétrospective de 431 LMTs. Une chirurgie réalisée dans un délai inférieur à 24h (ou inférieur à 72h si un délai de 24h ne peut être respecté) prédisait une diminution du taux de l’ensemble des complications, du taux de pneumonies et du taux de plaies de pression. Les autres facteurs prédictifs de complications identifiés étaient : l’âge, la sévérité de l’atteinte neurologique de la lésion selon l’échelle ASIA, un traumatisme cervical plutôt que thoracique, la présence de comorbidités, la sévérité du traumatisme selon l’échelle ISS et la complexité de la chirurgie. Les connaissances actuelles suggèrent qu’une opération chirurgicale rapide n’a que peu d’effet sur la récupération neurologique chez les LMTs complètes (interruption complète des fonctions sensorimotrices). Pour cette raison, notre second article analyse l’impact du délai chirurgical sur la survenue des complications à partir d’une sous-population de 197 LMTs complètes de notre cohorte. Un délai chirurgical supérieur à 24h prédisait une augmentation des complications, notamment les pneumonies et les infections urinaires. Bien que des études prospectives randomisées sont nécessaires pour confirmer nos conclusions, nos études supportent un délai chirurgical rapide afin de diminuer le taux de complications non neurologiques chez les LMTs.

Le rôle du stress oxydant dans les changements épigénétiques contribuant aux complications du syndrome métabolique.

La méthylation de l'ADN est l'une des modifications épigénétiques au niveau des îlots CpG. Cette modification épigénétique catalysée par les ADN méthyltransférases (DNMTs) consiste en la méthylation du carbone 5' d’une cytosine ce qui aboutit à la formation de 5-méthylcytosine. La méthylation de l'ADN est clairement impliquée dans l'inactivation des gènes et dans l'empreinte génétique. Elle est modulée par la nutrition, en particulier par les donneurs de méthyle et par une restriction protéique. Ces modifications épigénétiques persistent plus tard dans la vie et conduisent au développement de nombreuses pathologies telles que le syndrome métabolique et le diabète de type 2. En fait, de nombreux gènes clés subissent une modification de leur état de méthylation en présence des composants du syndrome métabolique. Cela montre que la méthylation de l'ADN est un processus important dans l'étiologie du syndrome métabolique. Le premier travail de ce doctorat a porté sur la rédaction d’un article de revue qui a examiné le cadre central du syndrome métabolique et analyser le rôle des modifications épigénétiques susceptibles d'influer sur l'apparition du stress oxydant et des complications cardiométaboliques. D’autre part, les cellules intestinales Caco-2/15, qui ont la capacité de se différencier et d’acquérir les caractéristiques physiologiques de l'intestin grêle, ont été utilisées et traitées avec du Fer-Ascorbate pour induire un stress oxydant. Le Fer-Ascorbate a induit une augmentation significative de l’inflammation et de la peroxydation des lipides (malondialdehyde) ainsi que des altérations de de la défense antioxydante (SOD2 et GPx) accompagnées de modifications épigénétiques. De plus, la pré-incubation des cellules avec de la 5-aza-2'-désoxycytidine, un agent de déméthylation et/ou l’antioxydant Trolox a normalisé la défense antioxydante, réduit la peroxydation des lipides et prévenu l'inflammation. Ce premier travail a démontré que les modifications du redox et l’inflammation induites par le Fer-Ascorbate peuvent impliquer des changements épigénétiques, plus particulièrement des changements dans la méthylation de l’ADN. Pour mieux définir l’impact du stress oxydant au niveau nutritionnel, des cochons d’Inde âgés de trois jours ont été séparés en trois groupes : 1) Témoins: alimentation régulière; 2) Nutrition parentérale (NP) 3) H2O2 : Témoins + 350 uM H2O2. Après quatre jours, pour un groupe, les perfusions ont été stoppées et les animaux sacrifiés pour la collecte des foies. Pour l’autre groupe d’animaux, les perfusions ont été arrêtées et les animaux ont eu un accès libre à une alimentation régulière jusqu'à la fin de l’étude, huit semaines plus tard où ils ont été sacrifiés pour la collecte des foies. Ceci a démontré qu’à une semaine de vie, l'activité DNMT et les niveaux de 5'-méthyl-2'-désoxycytidine étaient inférieurs pour les groupes NP et H2O2 par rapport aux témoins. A neuf semaines de vie, l’activité DNMT est restée basse pour le groupe NP alors que les niveaux de 5'-méthyl-2'-désoxycytidine étaient plus faibles pour les groupes NP et H2O2 par rapport aux témoins. Ce travail a démontré que l'administration de NP ou de H2O2, tôt dans la vie, induit une hypométhylation de l'ADN persistante en raison d'une inhibition de l'activité DNMT. Finalement, des souris ayant reçu une diète riche en gras et en sucre (HFHS) ont été utilisées comme modèle in vivo de syndrome métabolique. Les souris ont été nourris soit avec un régime standard chow (témoins), soit avec une diète riche en gras et en sucre (HFHS) ou avec une diète HFHS en combinaison avec du GFT505 (30 mg/kg), un double agoniste de PPARα et de PPARδ, pendant 12 semaines. La diète HFHS était efficace à induire un syndrome métabolique étant donnée l’augmentation du poids corporel, du poids hépatique, des adiposités viscérales et sous-cutanées, de l’insensibilité à l’insuline, des lipides plasmatiques et hépatiques, du stress oxydant et de l’inflammation au niveau du foie. Ces perturbations étaient accompagnées d’une déficience dans l’expression des gènes hépatiques PPARα et PPARγ concomitant avec une hyperméthylation de leurs promoteurs respectifs. L’ajout de GFT505 à la diète HFHS a empêché la plupart des effets cardiométaboliques induits par la diète HFHS via la modulation négative de l’hyperméthylation des promoteurs, résultant en l’augmentation de l’expression des gènes hépatiques PPARα et PPARγ. En conclusion, GFT505 exerce des effets métaboliques positifs en améliorant le syndrome métabolique induit par l'alimentation HFHS via des modifications épigénétiques des gènes PPARs. Ensemble, les travaux de cette thèse ont démontré que le stress oxydant provenant de la nutrition induit d’importants changements épigénétiques pouvant conduire au développement du syndrome métabolique. La nutrition apparait donc comme un facteur crucial dans la prévention de la reprogrammation fœtale et du développement du syndrome métabolique. Puisque les mécanismes suggèrent que le stress oxydant agit principalement sur les métabolites du cycle de la méthionine pour altérer l’épigénétique, une supplémentation en ces molécules ainsi qu’en antioxydants permettrait de restaurer l’équilibre redox et épigénétique.