Processus post-transcriptionnels inédits dans la mitochondrie des diplonémides

Notre laboratoire a récemment découvert un mode d’expression des gènes mitochondriaux inédit chez le protozoaire biflagellé Diplonema papillatum. Outre son ADNmt formé de centaines de chromosomes circulaires, ses gènes sont fragmentés. Le gène cox1 qui code pour la sous unité I de la cytochrome oxydase est formé de neuf modules portés par autant de chromosomes. L’ARNm de cox1 est obtenu par épissage en trans et il est également édité par insertion de six uridines entre deux modules. Notre projet de recherche a porté sur une étude globale des processus post-transcriptionnels du génome mitochondrial de diplonémides. Nous avons caractérisé la fragmentation de cox1 chez trois autres espèces appartenant aux deux genres du groupe de diplonémides à savoir : Diplonema ambulator, Diplonema sp. 2 et Rhynchopus euleeides. Le gène cox1 est fragmenté en neuf modules chez tous ces diplonémides mais les modules sont portés par des chromosomes de taille et de séquences différentes d’une espèce à l’autre. L’étude des différentes espèces a aussi montrée que l’édition par insertion de six uridines entre deux modules de l’ARNm de cox1 est commune aux diplonémides. Ainsi, la fragmentation des gènes et l’édition des ARN sont des caractères communs aux diplonémides. Une analyse des transcrits mitochondriaux de D. papillatum a permis de découvrir quatre autres gènes mitochondriaux édités, dont un code pour un ARN ribosomique. Donc, l'édition ne se limite pas aux ARNm. De plus, nous avons montré qu’il n’y a pas de motifs d’introns de groupe I, de groupe II, de type ARNt ou d’introns impliqués dans le splicéosome et pouvant être à l’origine de l’épissage des modules de cox1. Aucune complémentarité significative de séquence n’existe entre les régions flanquantes de deux modules voisins, ni de résidus conservés au sein d’une espèce ou à travers les espèces. Nous avons donc conclu que l’épissage en trans de cox1 chez les diplonémides fait intervenir un nouveau mécanisme impliquant des facteurs trans plutôt que cis. L’épissage et l’édition de cox1 sont dirigés probablement par des ARN guides, mais il est également possible que les facteurs trans soient des molécules protéiques ou d’ADN. Nous avons élucidé les processus de maturation des transcrits mitochondriaux de D. papillatum. Tous les transcrits subissent trois étapes coordonnées et précises, notamment la maturation des deux extrémités, l’épissage, la polyadénylation du module 3’ et dans certains cas l’édition. La maturation des extrémités 5’ et 3’ se fait parallèlement à l’épissage et donne lieu à trois types d’intermédiaires. Ainsi, un transcrit primaire avec une extrémité libre peut se lier à son voisin. Cet épissage se fait apparemment sans prioriser un certain ordre temporel alors que dans le cas des transcrits édités, l’édition précède l`épissage. Ces études donnant une vue globale de la maturation des transcrits mitochondriaux ouvrent la voie à des analyses fonctionnelles sur l’épissage et l’édition chez D. papillatum. Elles sont le fondement pour finalement élucider les mécanismes moléculaires de ces deux processus post-transcriptionnels de régulation dans ce système intriguant.

Pratiques parentales coercitives, anxiété et traitement de la peur chez les jeunes en bonne santé: corrélats neuronaux, biologiques, physiologiques et comportementaux

L’adversité tôt dans la vie est associée au développement de symptômes anxieux pouvant perdurer jusqu’à l’âge adulte (Casey et el, 2010, Pine 2003). Des études chez l’adulte suggèrent que ces liens pourraient être associés à des altérations du « circuit de la peur » qui inclut l’amygdale, l’hippocampe antérieur, l’insula et le cortex préfrontal (Marek, 2013, Etkin & Wager, 2007). Ceci a cependant peu été étudié chez les jeunes. L’objectif principal de cette thèse était de définir les corrélats comportementaux, physiologiques, biologiques et neuronaux du traitement de la peur chez les jeunes en bonne santé, en lien ou non avec un historique d’adversité -- sous la forme de pratiques parentales coercitives -- et d’anxiété. D’abord, puisque nous nous intéressions aux pratiques parentales coercitives chroniques, nous avons examiné leur évolution et facteurs de risque, en nous concentrant sur la période de 17 à 72 mois. Un total de 2045 dyades mère-enfant ont été incluses dans une analyse de courbe de croissance latente. Nous avons démontré que la coercition maternelle suit une évolution non linéaire durant cette période et atteint un sommet à 42 mois. Les facteurs de risque relatifs à l’enfant et à la mère, mesurés à 17 mois, permettent de prédire les niveaux de coercition à 42 mois. Finalement, les prédicteurs relatifs à l’enfant et l’efficacité maternelle prédisent l’évolution des pratiques parentales coercitives entre 17 et 72 mois. Ensuite, afin de définir une méthodologie solide pour étudier le traitement de la peur chez des jeunes, nous avons adapté une tâche développée par Lau et ses collaborateurs (2008), employant des visages féminins comme stimuli. Le sexe des participants et des visages employés comme stimuli pouvant potentiellement moduler le traitement de la peur (Kret & de Gelder, 2012; McClure, 2000), nous avons étudié leurs influences respectives sur les réponses électrodermales et subjectives de peur durant le conditionnement et l’extinction de la peur chez 117 jeunes. Nous avons démontré que les stimuli féminins suscitent des réponses davantage comparables entre les garçons et les filles que les stimuli masculins. De plus, nous avons observé un effet du « même sexe », caractérisé par un conditionnement différentiel uniquement face aux stimuli du même sexe que le participant. Finalement, nous avons exploré les différences individuelles et conjointes associées aux différents niveaux de pratiques parentales coercitives et d’anxiété en termes de réponses de peur et d’activité cérébrale, durant le conditionnement et l’extinction de la peur chez 84 jeunes. Nous avons démontré que la coercition est spécifiquement associée au fonctionnement du lobe temporal médian et aux interactions entre l’amygdale et l’insula, durant le conditionnement. Durant l’extinction, les niveaux d’anxiété étaient associés à des différences spécifiques d’activation du gyrus cingulaire antérieur (GCA) dorsal. Enfin, les pratiques parentales coercitives et l’anxiété interagissent et viennent moduler la connectivité fonctionnelle amygdale - GCA rostral, l’activation d’une sous-région du GCA dorsal et les réponses subjectives de peur. Ces résultats ajoutent une pièce au casse-tête des neurosciences développementales et fournissent des pistes intéressantes pour le développement d’interventions futures.

Impacts de l’intensification agricole et de la structure du paysage sur les relations tri – trophiques entre un oiseau hôte, des mouches ectoparasites et leur parasitoïdes.

L’intensification des pratiques agricoles a été identifiée comme cause majeure du déclin de la biodiversité. Plusieurs études ont documenté l’impact de la fragmentation du paysage naturel et de l’agriculture intensive sur la diversité des espèces, mais très peu ont quantifié le lien entre la structure du paysage et les interactions trophiques, ainsi que les mécanismes d’adaptation des organismes. J’ai étudié un modèle biologique à trois niveaux trophiques composé d’un oiseau hôte, l’hirondelle bicolore Tachycineta bicolor, de mouches ectoparasites du genre Protocalliphora et de guêpes parasitoïdes du genre Nasonia, au travers d’un gradient d’intensification agricole dans le sud du Québec. Le premier objectif était de déterminer l’abondance des espèces de mouches ectoparasites et de leurs guêpes parasitoïdes qui colonisent les nids d’hirondelles dans la zone d’étude. La prévalence de nids infectés par Protocalliphora spp. était de 70,8% en 2008 et 34,6% en 2009. Le pourcentage de nids comprenant des pupes de Protocalliphora parasitées par Nasonia spp. était de 85,3% en 2008 et 67,2% en 2009. Trois espèces de Protocalliphora ont été observées (P. sialia, P. bennetti et P. metallica) ainsi que deux espèces de Nasonia (N. vitripennis et N. giraulti). Il s’agit d’une première mention de P. bennetti et de N. giraulti dans la province de Québec. Mon deuxième objectif était d’évaluer l’impact de l’intensification agricole et de la structure du paysage sur les relations tri-trophiques entre les organismes à l’étude. Les résultats révèlent que les réponses à la structure du paysage de l’hirondelle, de l’ectoparasite et de l’hyperparasite dépendantent de l’échelle spatiale. L’échelle spatiale fonctionnelle à laquelle les espèces répondent le plus varie selon le paramètre du paysage modélisé. Les analyses démontrent que l’intensification des pratiques agricoles entraîne une diminution des populations d’oiseaux, d’ectoparasites et d’hyperparasites. De plus, les populations de Protocalliphora et de Nasonia sont menacées en paysage intensif puisque la dégradation du paysage associée à l’intensification des pratiques agricoles agit directement sur leurs populations et indirectement sur les populations de leurs hôtes. Mon troisième objectif était de caractériser les mécanismes comportementaux permettant aux guêpes de composer avec la variabilité de la structure du paysage et de la qualité des hôtes. Nos résultats révèlent que les femelles Nasonia ajustent la taille de leur ponte en fonction de la taille de la pupe hôte et de l’incidence d’hyperparasitisme. Le seul facteur ayant une influence déterminante sur le ratio sexuel est la proportion de paysage dédié à l’agriculture intensive. Aucune relation n’a été observée entre la structure du paysage et la taille des filles et des fils produits par les femelles Nasonia fondatrices. Ce phénomène est attribué aux comportements d’ajustement de la taille de la ponte et du ratio sexuel. En ajustant ces derniers, minimisant ainsi la compétition entre les membres de leur progéniture, les femelles fondatrices sont capables de maximiser la relation entre la disponibilité des ressources et la valeur sélective de leur progéniture. En conclusion, ce travail souligne l’importance de considérer le contexte spatial des interactions trophiques, puisqu’elles influencent la biodiversité locale et le fonctionnement de l’écosystème.

La programmation télévisée au Québec et l’auditoire des 12-17 ans : analyse comparative de l’offre et de la consommation

Ce mémoire consiste en une analyse des stratégies de l’offre et de la demande de l’industrie québécoise de la production télévisuelle francophone pour la jeunesse et plus précisément, pour l’auditoire des 12-17 ans. Cette industrie tendrait à investir davantage dans l’importation que dans la production d’émissions pour cet auditoire, dû à la faible écoute de ses productions par leur auditoire cible. Afin de mieux saisir les enjeux politiques, économiques et sociaux qui entourent l’industrie de la production télévisuelle pour la jeunesse, nous proposons d’explorer et de comparer l’offre télévisuelle destinée aux 12-17 ans et leur consommation télévisuelle. Cette analyse quantitative et statistique de l’offre et de la consommation se fait en trois étapes : (i) l’analyse de la structure de réception (émissions à succès, écoute des filles et des garçons, temps passé à l’écoute), (ii) l’analyse de la structure de programmation (mode de diffusion, genres télévisuels, origine des émissions, thématiques des émissions), et (iii) l’analyse de la structure thématique (thématiques associées aux épisodes et des personnages). De ces analyses, divers constats apparaissent. Tout d’abord, les jeunes consomment ce que les télédiffuseurs diffusent à leur intention, malgré l’accès limité à cette offre. De plus, plusieurs tactiques semblent être mises en œuvre afin de rentabiliser la diffusion de ces émissions, principalement la rediffusion. Finalement, ces émissions destinées aux adolescents se distinguent de celles offertes au grand public, non seulement par le public qu’elles tentent de rejoindre, mais aussi par les thématiques qu’elles abordent et la manière dont elles les abordent.

Academic and social adjustment of teenagers in social rehabilitation : the role of intrinsic need satisfaction and autonomy support

Les études antérieures ont démontré les bénéfices de la satisfaction des besoins intrinsèques et du soutien à l’autonomie dans le domaine de l’éducation. Or, l’applicabilité des tenants principaux de la Théorie de l’Auto-Détermination (TAD; Deci & Ryan, 2000) n’a pas été investiguée auprès d’une population clinique d’adolescents. L’objectif de cette thèse doctorale est de faire la lumière sur la façon dont l'adaptation scolaire et sociale peut être favorisée par les agents de socialisation dans le contexte de la réadaptation sociale. Cette thèse est composée de deux études s’intéressant à l’application des tenants clés de la TAD auprès de deux échantillons d’adolescents vivant des problèmes d’adaptation et recevant des services d’éducation spécialisée et de réadaptation sociale. Les relations entre les concepts motivationnels de base sont étudiés afin de déterminer si, comme la TAD le propose, la satisfaction des besoins intrinsèques des jeunes peut être soutenue par le style interpersonnel des agents de socialisation (c.-à-d., le soutien à l’autonomie, l’implication et la structure). Il est aussi vérifié si ces concepts motivationnels améliorent la motivation ainsi que d’autres conséquences qui résultent de leur expérience, proposées par la TAD. La première étude a évalué si le style interpersonnel des enseignants peut favoriser la satisfaction des besoins des élèves, leur style de motivationl, tout comme leur ajustement scolaire. Les élèves en difficulté d’adaptation (N = 115) inscrits aux écoles internes des Centres de Réadaptation en raison de leurs problématiques émotionnelles et comportementales ont rempli les questionnaires à deux reprises, au début et à la fin de l’année scolaire. Les analyses de modèles d’équations structurelles révèlent que l’augmentation du soutien à l’autonomie et de l’implication (mais pas de la structure) des enseignants pendant l’année est associée à une augmentation de la satisfaction des besoins des élèves qui, conséquemment, conduit à une motivation scolaire plus auto-déterminée et à une diminution d’intentions de décrochage à la fin de l’année scolaire. De plus, l’amélioration de la satisfaction des besoins mène directement à une meilleure expérience affective à l’école. La deuxième étude consiste en une recherche expérimentale conduite auprès d’adolescentes en difficulté d’adaptation (N = 29). Le devis expérimental a permis de comparer l’impact de la présence (c. absence) du soutien à l’autonomie sur l’internalisation d’une tâche et sur les conséquences motivationnelles et expérientielles des jeunes. La tâche, fastidieuse mais importante, consistait à de la résolution de problèmes interpersonnels (activité clinique). Les résultats suggèrent qu’un style interpersonnel soutenant l’autonomie a augmenté la motivation auto-déterminée, la perception de la valeur de la tâche et son appréciation, ainsi que diminué les affects négatifs comparativement à la condition sans soutien à l’autonomie. Les résultats sont discutés en lien avec les implications théoriques et pratiques d’étendre la portée de la TAD à une population clinique d’adolescents aux prises avec des difficultés d’adaptation.

Agreements with overlapping coalitions

Dans certaines circonstances, des actions de groupes sont plus performantes que des actions individuelles. Dans ces situations, il est préférable de former des coalitions. Ces coalitions peuvent être disjointes ou imbriquées. La littérature économique met un fort accent sur la modélisation des accords où les coalitions d’agents économiques sont des ensembles disjoints. Cependant on observe dans la vie de tous les jours que les coalitions politiques, environnementales, de libre-échange et d’assurance informelles sont la plupart du temps imbriquées. Aussi, devient-il impératif de comprendre le fonctionnement économique des coalitions imbriquées. Ma thèse développe un cadre d’analyse qui permet de comprendre la formation et la performance des coalitions même si elles sont imbriquées. Dans le premier chapitre je développe un jeu de négociation qui permet la formation de coalitions imbriquées. Je montre que ce jeu admet un équilibre et je développe un algorithme pour calculer les allocations d’équilibre pour les jeux symétriques. Je montre que toute structure de réseau peut se décomposer de manière unique en une structure de coalitions imbriquées. Sous certaines conditions, je montre que cette structure correspond à une structure d’équilibre d’un jeu sous-jacent. Dans le deuxième chapitre j’introduis une nouvelle notion de noyau dans le cas où les coalitions imbriquées sont permises. Je montre que cette notion de noyau est une généralisation naturelle de la notion de noyau de structure de coalitions. Je vais plus loin en introduisant des agents plus raffinés. J’obtiens alors le noyau de structure de coalitions imbriquées que je montre être un affinement de la première notion. Dans la suite de la thèse, j’applique les théories développées dans les deux premiers chapitres à des cas concrets. Le troisième chapitre est une application de la relation biunivoque établie dans le premier chapitre entre la formation des coalitions et la formation de réseaux. Je propose une modélisation réaliste et effective des assurances informelles. J’introduis ainsi dans la littérature économique sur les assurances informelles, quatre innovations majeures : une fusion entre l’approche par les groupes et l’approche par les réseaux sociaux, la possibilité d’avoir des organisations imbriquées d’assurance informelle, un schéma de punition endogène et enfin les externalités. Je caractérise les accords d’assurances informelles stables et j’isole les conditions qui poussent les agents à dévier. Il est admis dans la littérature que seuls les individus ayant un revenu élevé peuvent se permettre de violer les accords d’assurances informelles. Je donne ici les conditions dans lesquelles cette hypothèse tient. Cependant, je montre aussi qu’il est possible de violer cette hypothèse sous d’autres conditions réalistes. Finalement je dérive des résultats de statiques comparées sous deux normes de partage différents. Dans le quatrième et dernier chapitre, je propose un modèle d’assurance informelle où les groupes homogènes sont construits sur la base de relations de confiance préexistantes. Ces groupes sont imbriqués et représentent des ensembles de partage de risque. Cette approche est plus générale que les approches traditionnelles de groupe ou de réseau. Je caractérise les accords stables sans faire d’hypothèses sur le taux d’escompte. J’identifie les caractéristiques des réseaux stables qui correspondent aux taux d’escomptes les plus faibles. Bien que l’objectif des assurances informelles soit de lisser la consommation, je montre que des effets externes liés notamment à la valorisation des liens interpersonnels renforcent la stabilité. Je développe un algorithme à pas finis qui égalise la consommation pour tous les individus liés. Le fait que le nombre de pas soit fini (contrairement aux algorithmes à pas infinis existants) fait que mon algorithme peut inspirer de manière réaliste des politiques économiques. Enfin, je donne des résultats de statique comparée pour certaines valeurs exogènes du modèle.

No Laughing Matter: Shakespearean Melancholy and the Transformation of Comedy

Mon projet de thèse démontre le rôle essentiel que tient la mélancolie dans les comédies de Shakespeare. J’analyse sa présence au travers de multiples pièces, des farces initiales, en passant par les comédies romantiques, jusqu’aux tragicomédies qui ponctuent les dernières années de sa carrière. Je dénote ainsi sa métamorphose au sein du genre comique, passant d’une représentation individuelle se rapportant à la théorie des humeurs, à un spectre émotionnel se greffant aux structures théâtrales dans lesquelles il évolue. Je suggère que cette progression s’apparent au cycle de joie et de tristesse qui forme la façon par laquelle Shakespeare dépeint l’émotion sur scène. Ma thèse délaisse donc les théories sur la mélancolie se rapportant aux humeurs et à la psychanalyse, afin de repositionner celle-ci dans un créneau shakespearien, comique, et historique, où le mot « mélancolie » évoque maintes définitions sur un plan social, scientifique, et surtout théâtrale. Suite à un bref aperçu de sa prévalence en Angleterre durant la Renaissance lors de mon introduction, les chapitres suivants démontrent la surabondance de mélancolie dans les comédies de Shakespeare. A priori, j’explore les façons par lesquelles elle est développée au travers de La Comedie des Erreurs et Peines d’Amour Perdues. Les efforts infructueux des deux pièces à se débarrasser de leur mélancolie par l’entremise de couplage hétérosexuels indique le malaise que celle-ci transmet au style comique de Shakespere et ce, dès ces premiers efforts de la sorte. Le troisième chapitre soutient que Beaucoup de Bruit pour Rien et Le Marchand de Venise offrent des exemples parangons du phénomène par lequel des personnages mélancoliques refusent de tempérer leurs comportements afin de se joindre aux célébrations qui clouent chaque pièce. La mélancolie que l’on retrouve ici génère une ambiguïté émotionnelle qui complique sa présence au sein du genre comique. Le chapitre suivant identifie Comme il vous plaira et La Nuit des Rois comme l’apogée du traitement comique de la mélancolie entrepris par Shakespeare. Je suggère que ces pièces démontrent l’instant où les caractérisations corporelles de la mélancolie ne sont plus de mise pour le style dramatique vers lequel Shakespeare se tourne progressivement. Le dernier chapitre analyse donc Périclès, prince de Tyr et Le Conte d’Hiver afin de démontrer que, dans la dernière phase de sa carrière théâtrale, Shakespeare a recours aux taxonomies comiques élucidées ultérieurement afin de créer une mélancolie spectrale qui s’attardent au-delà des pièces qu’elle hante. Cette caractérisation se rapporte aux principes de l’art impressionniste, puisqu’elle promeut l’abandon de la précision au niveau du texte pour favoriser les réponses émotionnelles que les pièces véhiculent. Finalement, ma conclusion démontre que Les Deux Nobles Cousins représente la culmination du développement de la mélancolie dans les comédies de Shakespeare, où l’incarnation spectrale du chapitre précèdent atteint son paroxysme. La nature collaborative de la pièce suggère également un certain rituel transitif entre la mélancolie dite Shakespearienne et celle développée par John Fletcher à l’intérieure de la même pièce.

Caractérisation structurale et thermodynamique de la reconnaissance du substrat par le ribozyme VS de Neurospora

Les interactions ARN/ARN de type kissing-loop sont des éléments de structure tertiaire qui jouent souvent des rôles clés chez les ARN, tant au niveau fonctionnel que structural. En effet, ce type d’interaction est crucial pour plusieurs processus dépendant des ARN, notamment pour l’initiation de la traduction, la reconnaissance des ARN antisens et la dimérisation de génome rétroviral. Les interactions kissing-loop sont également importantes pour le repliement des ARN, puisqu’elles permettent d’établir des contacts à longue distance entre différents ARN ou encore entre les domaines éloignés d’un même ARN. Ce type d’interaction stabilise aussi les structures complexes des ARN fonctionnels tels que les ARNt, les riborégulateurs et les ribozymes. Comme d’autres ARN fonctionnels, le ribozyme VS de Neurospora contient une interaction kissing-loop importante. Celle-ci est impliquée dans la reconnaissance du substrat et se forme entre la tige-boucle I (stem-loop I, SLI) du substrat et la tige-boucle V (stem-loop V, SLV) du domaine catalytique. Des études biochimiques ont démontré que l’interaction kissing-loop I/V, dépendante du magnésium, implique trois paires de bases Watson-Crick (W-C). De plus, cette interaction est associée à un réarrangement de la structure du substrat, le faisant passer d’une conformation inactive dite unshifted à une conformation active dite shifted. Les travaux présentés dans cette thèse consistent en une caractérisation structurale et thermodynamique de l’interaction kissing-loop I/V du ribozyme VS, laquelle est formée de fragments d’ARN représentant les tige-boucles I et V dérivées du ribozyme VS (SLI et SLV). Cette caractérisation a été réalisée principalement par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire (RMN) et par titrage calorimétrique isotherme (isothermal titration calorimetry, ITC) en utilisant différents complexes SLI/SLV dans lesquels l’ARN SLV est commun à tous les complexes, alors que différentes variations de l’ARN SLI ont été utilisées, soit en conformation shiftable ou preshifted. Les données d’ITC ont permis de démontrer qu’en présence d’une concentration saturante de magnésium, l’affinité d’un substrat SLI preshifted pour SLV est extrêmement élevée, rendant cette interaction plus stable que ce qui est prédit pour un duplexe d’ARN équivalent. De plus, l’étude effectuée par ITC montre que des ARN SLI preshifted présentent une meilleure affinité pour SLV que des ARN SLI shiftable, ce qui a permis de calculer le coût énergétique associé au réarrangement de structure du substrat. En plus de confirmer la formation des trois paires de bases W-C prédites à la jonction I/V, les études de RMN ont permis d’obtenir une preuve structurale directe du réarrangement structural des substrats SLI shiftable en présence de magnésium et de l’ARN SLV. La structure RMN d’un complexe SLI/SLV de grande affinité démontre que les boucles terminales de SLI et SLV forment chacune un motif U-turn, ce qui facilite l’appariement W-C intermoléculaire. Plusieurs autres interactions ont été définies à l’interface I/V, notamment des triplets de bases, ainsi que des empilements de bases. Ces interactions contribuent d’ailleurs à la création d’une structure présentant un empilement continu, c’est-à-dire qui se propage du centre de l’interaction jusqu’aux bouts des tiges de SLI et SLV. Ces études de RMN permettent donc de mieux comprendre la stabilité exceptionnelle de l’interaction kissing-loop I/V au niveau structural et mènent à l’élaboration d’un modèle cinétique de l’activation du substrat par le ribozyme VS. En considérant l’ensemble des données d’ITC et de RMN, l’étonnante stabilité de l’interaction I/V s’explique probablement par une combinaison de facteurs, dont les motifs U-turn, la présence d’un nucléotide exclu de la boucle de SLV (U700), la liaison de cations magnésium et l’empilement de bases continu à la jonction I/V.

The French Canadian founder population : lessons and insights for genetic epidemiological research

La population canadienne-française a une histoire démographique unique faisant d’elle une population d’intérêt pour l’épidémiologie et la génétique. Cette thèse vise à mettre en valeur les caractéristiques de la population québécoise qui peuvent être utilisées afin d’améliorer la conception et l’analyse d’études d’épidémiologie génétique. Dans un premier temps, nous profitons de la présence d’information généalogique détaillée concernant les Canadiens français pour estimer leur degré d’apparentement et le comparer au degré d’apparentement génétique. L’apparentement génétique calculé à partir du partage génétique identique par ascendance est corrélé à l’apparentement généalogique, ce qui démontre l'utilité de la détection des segments identiques par ascendance pour capturer l’apparentement complexe, impliquant entre autres de la consanguinité. Les conclusions de cette première étude pourront guider l'interprétation des résultats dans d’autres populations ne disposant pas d’information généalogique. Dans un deuxième temps, afin de tirer profit pleinement du potentiel des généalogies canadienne-françaises profondes, bien conservées et quasi complètes, nous présentons le package R GENLIB, développé pour étudier de grands ensembles de données généalogiques. Nous étudions également le partage identique par ascendance à l’aide de simulations et nous mettons en évidence le fait que la structure des populations régionales peut faciliter l'identification de fondateurs importants, qui auraient pu introduire des mutations pathologiques, ce qui ouvre la porte à la prévention et au dépistage de maladies héréditaires liées à certains fondateurs. Finalement, puisque nous savons que les Canadiens français ont accumulé des segments homozygotes, à cause de la présence de consanguinité lointaine, nous estimons la consanguinité chez les individus canadiens-français et nous étudions son impact sur plusieurs traits de santé. Nous montrons comment la dépression endogamique influence des traits complexes tels que la grandeur et des traits hématologiques. Nos résultats ne sont que quelques exemples de ce que nous pouvons apprendre de la population canadienne-française. Ils nous aideront à mieux comprendre les caractéristiques des autres populations de même qu’ils pourront aider la recherche en épidémiologie génétique au sein de la population canadienne-française.

Impact de facteurs sanguins et d'agents thérapeutiques sur la survie de fibroblastes de sujets atteints de la forme canadienne-française du syndrome de Leigh (LSFC)

La forme canadienne-française du syndrome de Leigh (LSFC) est une maladie métabolique associée à une déficience en cytochrome oxydase (COX) et caractérisée par des crises d’acidose lactique, menant à une mort prématurée. Les mécanismes qui sous-tendent l’induction des crises restent inconnus et il n’existe aucune thérapie efficace pour les prévenir. Cette étude vise à caractériser l'effet de facteurs métaboliques périphériques potentiellement altérés chez les patients LSFC sur la mort de lignées cellulaires issues de ces patients et de témoins puis, à identifier des agents thérapeutiques pouvant la prévenir. Nous postulons que (i) ces facteurs métaboliques induiront une mort prématurée des cellules de patients et que (ii) les interventions susceptibles de la prévenir pallieront les conséquences de la déficience en COX, soit la diminution des taux d’adénosine triphosphate (ATP) et l’augmentation du stress oxydant, du nicotinamide adénine dinucléotide (NADH) et des lipides toxiques. Un criblage de 8 facteurs sanguins et 10 agents thérapeutiques a été réalisé. Les paramètres mesurés incluent la nécrose, l’apoptose, l’ATP et l’activité de la COX. Les fibroblastes LSFC sont plus susceptibles à la mort par nécrose (39±6%) induite par du palmitate plus lactate, un effet associé à des niveaux d’ATP diminués (53±8%). La mort cellulaire est réduite de moitié par l’ajout combiné d’agents ciblant le NADH, l’ATP et les lipides toxiques, alors que l’ajout d’antioxydants l’augmente. Ainsi, un excès de nutriments pourrait induire la mort prématurée des cellules LSFC et, pour atténuer cette mort, il serait important de combiner plusieurs interventions ciblant différents mécanismes.

Le niveau réduit d’AMPc dans la surexpression des protéines G(alpha)i et la prolifération accrue des cellules du muscle lisse vasculaire des rats spontanément hypertendus

Nous avons précédemment montré que les cellules musculaires lisses vasculaires(CMLV) des rats spontanément hypertendus (SHR) présentent une expression augmentée des protéines G inhibitrices (Gi) et une prolifération cellulaire accrue par rapport aux CMLV des rats Wystar-Kyoto (WKY). Le niveau d'AMPc s’est également avéré plus faible dans les CMLV de SHR. La présente étude a donc été entreprise afin d'examiner la contribution de la diminution du niveau intracellulaire d'AMPc à l’augmentation de l'expression des protéines Gi et à la prolifération accrue des CMLV de SHR et de continuer à explorer les mécanismes moléculaires sous-jacents responsables de cette réponse. Les CMLV de SHR ont montré par rapport aux CMLV des WKY une expression accrue de Giα-2 et Giα-3 qui a été diminué d'une manière dépendante de concentration par le dbcAMP, un analogue d'AMPc perméable à la membrane cellulaire. En outre, les fonctions augmentées des protéines Gi comme démontrées par l'amplification de l’inhibition de l'adénylate cyclase par les hormones inhibitrices et l'activité forskoline (FSK)-stimulée de l’adénylate cyclase par une faible concentration de GTPγS dans les CMLV de SHR ont également été restaurées aux niveaux de WKY par le dbcAMP. La prolifération accrue des CMLV de SHR a également été atténuée par le dbcAMP et la forskoline, un activateur de l'adénylate cyclase. De plus, dbcAMP a restauré la production augmentée d'anion superoxyde (O2-), l'activité de la NAD(P)H oxydase et l’expression accrue des protéines Nox 4 et p47phox observée dans les CMLV de SHR jusqu’au niveau contrôle. Par ailleurs, la phosphorylation accrue des PDGF-R, EGF-R, c-Src et ERK1/2 énoncée par les CMLV de SHR a également été diminuée par le dbcAMP d'une manière dépendante de concentration. Ces résultats suggèrent que le niveau réduit d'AMPc intracellulaire montré par les CMLV de SHR contribue à l'expression accrue des protéines Gi et à l’hyperprolifération cellulaire à travers l’augmentation du stress oxydatif, la transactivation des EGF-R, PDGF-R et la voie de signalisation des MAP kinases.

The Relation Between Depressive Symptoms and Semantic Memory in Amnestic Mild Cognitive Impairment and in Late-Life Depression

Semantic deficits have been documented in the prodromal phase of Alzheimer’s disease, but it is unclear whether these deficits are associated with non-cognitive manifestations. For instance, recent evidence indicates that cognitive deficits in elders with amnestic mild cognitive impairment (aMCI) are modulated by concomitant depressive symptoms. The purposes of this study were to (i) investigate if semantic memory impairment in aMCI is modulated according to the presence (aMCI-D group) or absence (aMCI group) of depressive symptoms, and (ii) compare semantic memory performance of aMCI and aMCI-D groups to that of patients with late-life depression (LLD). Seventeen aMCI, 16 aMCI-D, 15 LLD, and 26 healthy control participants were administered a semantic questionnaire assessing famous person knowledge. Results showed that performance of aMCI-D patients was impaired compared to the control and LLD groups. However, in the aMCI group performance was comparable to that of all other groups. Overall, these findings suggest that semantic deficits in aMCI are somewhat associated with the presence of concomitant depressive symptoms. However, depression alone cannot account solely for the semantic deficits since LLD patients showed no semantic memory impairment in this study. Future studies should aim at clarifying the association between depression and semantic deficits in older adults meeting aMCI criteria.

To Say or not to Say: Dyadic Ambivalence over Emotional Expression and its Associations with Sexual Function, Satisfaction, Depression, Dyadic Adjustment, and Pain in Women with Provoked Vestibulodynia and their Partners

Essai doctoral présenté à la Faculté des Arts et des Sciences en vue de l’obtention du grade de Doctorat en Psychologie Clinique

L'application de la métabolomique à la découverte de nouveaux biomarqueurs chez les patients atteints d'acidose lactique

L’acidose lactique du Saguenay-Lac-St-Jean, ou syndrome de Leigh de forme canadienne-française (LSFC), est une maladie mitochondriale neurodégénérative causée par des mutations du gène LRPPRC et caractérisée par des crises d’acidose menant au décès en bas âge. On ne comprend pas encore les causes exactes de ces crises, et aucun traitement n’est actuellement disponible. L’objectif de cette étude a été de comparer le profil des métabolites sanguins et urinaires chez des sujets LSFC et des témoins, avant et après un repas, par une approche métabolomique ciblée. Le projet s’inscrit dans une démarche à long terme visant l’identification de biomarqueurs prédictifs des crises, permettant d'intervenir plus rapidement afin d’éviter le décès. Les échantillons biologiques ont été prélevés chez 9 sujets atteints du LSFC et 9 témoins appariés, à jeun et 90 minutes après un repas standardisé. Les analyses incluent un bilan biochimique et hormonal, un profil des acides aminés, des acides gras, des acides organiques et des acylcarnitines. Les métabolites significativement modifiés chez les patients peuvent être classés en deux catégories : (i) le reflet d’une dysfonction mitochondriale, et plus particulièrement de l’accumulation d’équivalents réduits en amont de la chaîne respiratoire, et (ii) des indices de risque cardiométabolique, qui s’observent davantage chez les patients adultes malgré leur jeune âge. Ainsi, il serait intéressant d’inclure au traitement des stratégies visant la diminution des facteurs de risque cardiométabolique, notamment par une modification des habitudes de vie. Notre étude démontre la pertinence d’avoir recours à la métabolomique dans l’étude des désordres de la phosphorylation oxydative.