Acyclic stereocontrol and chemical diversity & application to the total synthesis of Bafilomycin A₁

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Consistent House Allocation

In practice we often face the problem of assigning indivisible objects (e.g., schools, housing, jobs, offices) to agents (e.g., students, homeless, workers, professors) when monetary compensations are not possible. We show that a rule that satisfies consistency, strategy-proofness, and efficiency must be an efficient generalized priority rule; i.e. it must adapt to an acyclic priority structure, except -maybe- for up to three agents in each object's priority ordering.

Flippable Pairs and Subset Comparisons in Comparative Probability Orderings and Related Simple Games

We show that every additively representable comparative probability order on n atoms is determined by at least n - 1 binary subset comparisons. We show that there are many orders of this kind, not just the lexicographic order. These results provide answers to two questions of Fishburn et al (2002). We also study the flip relation on the class of all comparative probability orders introduced by Maclagan. We generalise an important theorem of Fishburn, Peke?c and Reeds, by showing that in any minimal set of comparisons that determine a comparative probability order, all comparisons are flippable. By calculating the characteristics of the flip relation for n = 6 we discover that the regions in the corresponding hyperplane arrangement can have no more than 13 faces and that there are 20 regions with 13 faces. All the neighbours of the 20 comparative probability orders which correspond to those regions are representable. Finally we define a class of simple games with complete desirability relation for which its strong desirability relation is acyclic, and show that the flip relation carries all the information about these games. We show that for n = 6 these games are weighted majority games.

Synthèse stéréosélective de motifs polypropionates via la chimie des radicaux : application à l'élaboration de l'hémisphère ouest de la narasine

Cet ouvrage traite principalement de la synthèse de motifs polypropionates de type stéréopentade ainsi qu’une application à la synthèse d’une molécule naturelle possèdant des propriétés biologiques. La stratégie envisagée pour l’élaboration de ces motifs récurrents dans plusieurs structures d’origine naturelle fait appel à la chimie des radicaux. Cette thèse se divise en différents chapitres dans lesquels la versatilité de la méthodologie développée sera démontrée. En premier lieu, il sera question de présenter l’importance de la synthèse de motifs polypropionates. Le domaine couvert par la chimie de ces molécules complexes hautement fonctionnalisées a contribué énormément à l’avancement de nos connaissances en synthèse organique, particulièrement dans le contexte des réactions impliquant des molécules acyliques. Une brève description des méthodes connues est présentée afin de saisir l’étendue des défis restants pour construire efficacement tous les isomères possibles des polypropionates de type stéréopentade. La stratégie proposée est basée sur une approche contrôlée entièrement par le substrat. Ce contrôle s’appuie sur le choix judicieux de l’acide de Lewis activant les deux réactions impliquées, soit la réaction de Mukaiyama et le transfert d’hydrogène. La seconde section de cette thèse concerne principalement le développement d’une réaction de Mukaiyama impliquant un éther d’énol silylé portant un lien pouvant être homolytiquement brisé dans la réaction suivante et un aldéhyde de type propionate. Le contrôle de l’aldolisation provient de la nature de l’acide de Lewis. Une espèce monodentate (BF3·OEt2) génère une relation 3,4-syn selon le modèle dit Felkin-Anh tandis que les acides de Lewis bidentates mènent à la relation 3,4-anti via un état de transition définit comme Cram-chélate. Une optimisation des conditions réactionnelles en variant l’acidité et la stoechiométrie de l’acide de Lewis de titane a permis de construire diastéréosélectivement le produit de Mukaiyama ayant une relation 3,4-anti. En outre, la nature des complexes impliqués dans ces réactions a été élucidée par des études RMN 13C à basse température. Une fois les précurseurs radicalaires synthétisés, notre méthodologie de réduction par transfert d’hydrogène contrôlée également par les acides de Lewis s’avère très efficace. Les acides de Lewis dérivés d’aluminium mènent sélectivement à la relation 2,3-syn selon un contrôle endocyclique tandis que les acides de Lewis de bore permettent la création des relations 2,3-anti en se basant sur une stabilisation par les divers facteurs de contrôle de molécules acycliques. Cette stratégie novatrice nous a ainsi permis de construire efficacement les 16 diastéréoisomères possibles. Le chapitre suivant concerne l’application de cette méthodologie à la synthèse de l’hémisphère ouest de la salinomycine et de la narasine. Plusieurs défis synthétiques ont été relevés à cette occasion par la présence de nombreux centres stéréogènes contigus. Nous avons réalisé que la relation stéréochimique 2,3-anti de la salinomycine n’est pas accessible sélectivement par la chimie des radicaux via l’effet exocyclique. Des études ont été entreprises afin de comprendre cette perte de sélectivité. Les conclusions suggèrent que les substituants sur le cycle imposent un biais conformationnel conduisant à des faibles sélectivités. Une alternative utilisant un réactif de crotylsilane chiral a été développée pour arriver à la molécule cible. Cette situation est différente dans le cas de la narasine où la présence du méthyle sur le carbone en position β du radical bloque efficacement l’approche d’une des faces d’attaque par l’hydrure. Des sélectivités impressionnantes nous ont permis de construire le fragment C1-C9 de la narasine de manière expéditive et efficace. Finalement, l’élongation sélective utilisant à nouveau la séquence d’aldolisation de Mukaiyama/réduction radicalaire suivie d’un couplage de type aldol stéréosélectif conduit au fragment C1-C17 de la narasine (hémisphère ouest)en 19 étapes avec un rendement global de l’ordre de 7 %. En dernier lieu, nous nous sommes penchés sur la réactivité des α-bromo-β- alkoxycétones lors de transfert d’hydrogène. Nous avons découvert que la chimie de ces derniers pourrait s’avérer utile dans le contexte de la synthèse de motifs complexes polypropionates. La présence d’un centre stéréogène de l’autre coté de la cétone semble avoir un impact sur la sélectivité.

Synthèse d'une librairie d'analogues monomériques et dimériques du sLe X

Dans cet ouvrage sera décrite la synthèse de nouveaux analogues du sialyl Lewis X (sLex). A cet effet, nous avons préparé une librairie d’analogues synthétisée à partir d’une approche mettant en jeu un «espaceur» acyclique permettant d’avoir un biais conformationnel que nous avons défini comme la stratégie ATC-B. Nous avions déjà démontré que certains analogues portant un groupe benzoate en C-2 et en C-4 du galactose présentent une activité 50 fois supérieure à celle du sLex. Nous avions par ailleurs démontré qu’en l’absence du benzoate en C-2, l’activité devient alors trois fois plus faible. A présent, il paraissait interessant de synthétiser des analogues ayant seulement un groupe benzoate en C-4 pour evaluer l’impact de ce groupement sur la puissance de nos analogues. Par le passé, nous avions également mis en évidence le rôle des esters sur l’activité des analogues portant un «espaceur» acyclique dans le cadre de la stratégie ATC-B. Nous effectuerons donc des variations à ce niveau pour en évaluer l’impact. Enfin, nous avons préparé une nouvelle famille d’analogues de type dimère. Ceux-ci seront constitués de 2 unités des composés monomériques synthétisés précédemment. La synthèse de ces dimères fera l’emploi de la «Click Chemistry». Cette étude nous mènera a vous présenter la synthèse de ces composés et la méthodologie employée.

Allocation via Deferred-Acceptance under Responsive Priorities

In many economic environments - such as college admissions, student placements at public schools, and university housing allocation - indivisible objects with capacity constraints are assigned to a set of agents when each agent receives at most one object and monetary compensations are not allowed. In these important applications the agent-proposing deferred-acceptance algorithm with responsive priorities (called responsive DA-rule) performs well and economists have successfully implemented responsive DA-rules or slight variants thereof. First, for house allocation problems we characterize the class of responsive DA-rules by a set of basic and intuitive properties, namely, unavailable type invariance, individual rationality, weak non-wastefulness, resource-monotonicity, truncation invariance, and strategy-proofness. We extend this characterization to the full class of allocation problems with capacity constraints by replacing resource- monotonicity with two-agent consistent con ict resolution. An alternative characterization of responsive DA-rules is obtained using unassigned objects invariance, individual rationality, weak non-wastefulness, weak consistency, and strategy-proofness. Various characterizations of the class of "acyclic" responsive DA-rules are obtained by using the properties efficiency, group strategy-proofness, and consistency.

Synthèse et analyse conformationelle de dipeptides contenant l’isostère hydroxyéthylène

Dans ce mémoire, je présente mes études sur une stratégie efficace développée pour la synthèse de cétones homoallyliques substituées à partir de l’addition en cascade de réactifs de Grignard vinyliques substitués sur des α-amino esters catalysée par des sels de cuivre. L’utilisation de ces cétones homoallyliques a permis d’obtenir des mimes peptidiques comprenant un isostère de type hydroxyéthylène du lien amide. L’étape clé de cette stratégie repose sur la synthèse de cétones homoallyliques substituées intermédiaires à partir de la réaction d’additions en cascade catalysée au cuivre, de bromure de β,β-diméthylevinyle magnésium sur des analogues d’esters de la phénylalanine et de la sérine. Les cétones homoallyliques résultantes sont réduites sélectivement en alcool, la liaison double est clivée oxydativement et l’acide carboxylique résultant est couplé à un acide aminé. Afin d’évaluer l’effet qu’ont le remplacement du lien amide central dans un coude β par un hydroxyéthylène et de la présence d’un gem diméthyle sur la chaîne carbonée sur la conformation tridimensionnelle adoptée par les tripeptides générés, des analyses à l’état solide par diffraction aux rayons X, des analyses en solution par la spectroscopie RMN et des expériences de type NOESY ont été réalisées. Ces études ont permis de définir un nouveau type de coude β. La présence de pont hydrogène intramoléculaire et l’effet de restriction de conformation induit par le gem diméthyle, généralement appelé effet Thorpe-Ingold, favorisent la formation d’un coude β.

Addition stéréosélective de nucléophiles sur un centre acétal : synthèse de nucléosides 1’,2’-cis

Plusieurs analogues de nucléosides thérapeutiques (Ara-C, Clofarabine), utilisés pour le traitement de leucémies, présentent un arrangement 1’,2’-cis entre la nucléobase reliée au centre anomère et le substituant (électroattracteur) en C-2’. Récemment, notre laboratoire a développé une approche synthétique pour former sélectivement des analogues de nucléosides et de thionucléosides 1’,2’-trans et 1’,2’-cis à partir de précurseurs acycliques. Ce mémoire présente une nouvelle méthodologie pour accéder efficacement aux analogues de nucléosides 1’,2’-cis à partir de furanosides. Différents groupements en position anomérique ont été examinés, sous conditions cinétiques en utilisant le bromure de diméthylbore pour générer sélectivement des produits acycliques ou cycliques. Les intermédiaires cinétiques de différents furanosides de méthyle formés en présence de Me2BBr ont été piégés in situ par un thiol pour générer des thioacétals acycliques avec de bonnes voire d’excellentes diastéréosélectivités. Les produits générés sont en accord avec une rétention globale de l’information stéréochimique du centre acétal et deux déplacements SN2 consécutifs ont été suggérés pour rationaliser ces résultats. Toutefois, l’objectif de synthétiser des analogues de nucléosides à partir de furanosides de méthyle a échoué. Tel que démontré par le Dr Michel Prévost, l’activation par Me2BBr des lactols des quatres différents furanosides suivie d’une addition in situ d’une base silylée a permis de former diastéréosélectivement les analogues de nucléosides 1’,2’-cis correspondants avec d’excellents rendements. Nous avons démontré que d’autres substrats peuvent être employés et que l’induction stéréochimique est sous contrôle du substituant électroattracteur en C-2. D’autres acides de Lewis, tel que TMSBr, peuvent également être utilisés. Cette méthodologie a également été étendue à d’autres nucléophiles tels que des Grignards ou des éthers d’énols silylés, conduisant à de bonnes sélectivités.

Vérification temporelle des systèmes cycliques et acycliques basée sur l’analyse des contraintes

Nous présentons une nouvelle approche pour formuler et calculer le temps de séparation des événements utilisé dans l’analyse et la vérification de différents systèmes cycliques et acycliques sous des contraintes linéaires-min-max avec des composants ayant des délais finis et infinis. Notre approche consiste à formuler le problème sous la forme d’un programme entier mixte, puis à utiliser le solveur Cplex pour avoir les temps de séparation entre les événements. Afin de démontrer l’utilité en pratique de notre approche, nous l’avons utilisée pour la vérification et l’analyse d’une puce asynchrone d’Intel de calcul d’équations différentielles. Comparée aux travaux précédents, notre approche est basée sur une formulation exacte et elle permet non seulement de calculer le maximum de séparation, mais aussi de trouver un ordonnancement cyclique et de calculer les temps de séparation correspondant aux différentes périodes possibles de cet ordonnancement.

Création de centres stéréogéniques sur les molécules acycliques par contrôle du substrat : synthèse de centres quaternaires et d'analogues de nucléosides

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Additions nucléophiles sur des B[beta]-alkoxyaldéhydes a[alpha],a[alpha]-disubstitués formés par une réaction radicalaire de transfert de vinyle intramoléculaire

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Synthèse diastéréosélective du fragment C1-C13 de la zincophorine par approche combinée utilisant une séquence d'aldolisation de Mukaiyama suivie d'une réduction radicalaire

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Développement de modèles prédictifs de la toxicocinétique de substances organiques

Les modèles pharmacocinétiques à base physiologique (PBPK) permettent de simuler la dose interne de substances chimiques sur la base de paramètres spécifiques à l’espèce et à la substance. Les modèles de relation quantitative structure-propriété (QSPR) existants permettent d’estimer les paramètres spécifiques au produit (coefficients de partage (PC) et constantes de métabolisme) mais leur domaine d’application est limité par leur manque de considération de la variabilité de leurs paramètres d’entrée ainsi que par leur domaine d’application restreint (c. à d., substances contenant CH3, CH2, CH, C, C=C, H, Cl, F, Br, cycle benzénique et H sur le cycle benzénique). L’objectif de cette étude est de développer de nouvelles connaissances et des outils afin d’élargir le domaine d’application des modèles QSPR-PBPK pour prédire la toxicocinétique de substances organiques inhalées chez l’humain. D’abord, un algorithme mécaniste unifié a été développé à partir de modèles existants pour prédire les PC de 142 médicaments et polluants environnementaux aux niveaux macro (tissu et sang) et micro (cellule et fluides biologiques) à partir de la composition du tissu et du sang et de propriétés physicochimiques. L’algorithme résultant a été appliqué pour prédire les PC tissu:sang, tissu:plasma et tissu:air du muscle (n = 174), du foie (n = 139) et du tissu adipeux (n = 141) du rat pour des médicaments acides, basiques et neutres ainsi que pour des cétones, esters d’acétate, éthers, alcools, hydrocarbures aliphatiques et aromatiques. Un modèle de relation quantitative propriété-propriété (QPPR) a été développé pour la clairance intrinsèque (CLint) in vivo (calculée comme le ratio du Vmax (μmol/h/kg poids de rat) sur le Km (μM)), de substrats du CYP2E1 (n = 26) en fonction du PC n octanol:eau, du PC sang:eau et du potentiel d’ionisation). Les prédictions du QPPR, représentées par les limites inférieures et supérieures de l’intervalle de confiance à 95% à la moyenne, furent ensuite intégrées dans un modèle PBPK humain. Subséquemment, l’algorithme de PC et le QPPR pour la CLint furent intégrés avec des modèles QSPR pour les PC hémoglobine:eau et huile:air pour simuler la pharmacocinétique et la dosimétrie cellulaire d’inhalation de composés organiques volatiles (COV) (benzène, 1,2-dichloroéthane, dichlorométhane, m-xylène, toluène, styrène, 1,1,1 trichloroéthane et 1,2,4 trimethylbenzène) avec un modèle PBPK chez le rat. Finalement, la variabilité de paramètres de composition des tissus et du sang de l’algorithme pour les PC tissu:air chez le rat et sang:air chez l’humain a été caractérisée par des simulations Monte Carlo par chaîne de Markov (MCMC). Les distributions résultantes ont été utilisées pour conduire des simulations Monte Carlo pour prédire des PC tissu:sang et sang:air. Les distributions de PC, avec celles des paramètres physiologiques et du contenu en cytochrome P450 CYP2E1, ont été incorporées dans un modèle PBPK pour caractériser la variabilité de la toxicocinétique sanguine de quatre COV (benzène, chloroforme, styrène et trichloroéthylène) par simulation Monte Carlo. Globalement, les approches quantitatives mises en œuvre pour les PC et la CLint dans cette étude ont permis l’utilisation de descripteurs moléculaires génériques plutôt que de fragments moléculaires spécifiques pour prédire la pharmacocinétique de substances organiques chez l’humain. La présente étude a, pour la première fois, caractérisé la variabilité des paramètres biologiques des algorithmes de PC pour étendre l’aptitude des modèles PBPK à prédire les distributions, pour la population, de doses internes de substances organiques avant de faire des tests chez l’animal ou l’humain.

Synthèse stéréosélective de pipéridines et activation électrophile chimiosélective d’amides en présence de dérivés de la pyridine

L’importance des produits naturels dans le développement de nouveaux médicaments est indéniable. Malheureusement, l’isolation et la purification de ces produits de leurs sources naturelles procure normalement de très faibles quantités de molécules biologiquement actives. Ce problème a grandement limité l’accès à des études biologiques approfondies et/ou à une distribution sur une grande échelle du composé actif. Par exemple, la famille des pipéridines contient plusieurs composés bioactifs isolés de sources naturelles en très faible quantité (de l’ordre du milligramme). Pour pallier à ce problème, nous avons développé trois nouvelles approches synthétiques divergentes vers des pipéridines polysubstituées contenant une séquence d’activation/désaromatisation d’un sel de pyridinium chiral et énantioenrichi. La première approche vise la synthèse de pipéridines 2,5-disubstituées par l’utilisation d’une réaction d’arylation intermoléculaire sur des 1,2,3,4-tétrahydropyridines 2-substituées. Nous avons ensuite développé une méthode de synthèse d’indolizidines et de quinolizidines par l’utilisation d’amides secondaires. Cette deuxième approche permet ainsi la synthèse formelle d’alcaloïdes non-naturels à la suite d’une addition/cyclisation diastéréosélective et régiosélective sur un intermédiaire pyridinium commun. Finalement, nous avons développé une nouvelle approche pour la synthèse de pipéridines 2,6-disubstituées par l’utilisation d’une réaction de lithiation dirigée suivie d’un couplage croisé de Negishi ou d’un parachèvement avec un réactif électrophile. Le développement de transformations chimiosélectives et versatiles est un enjeu crucial et actuel pour les chimistes organiciens. Nous avons émis l’hypothèse qu’il serait possible d’appliquer le concept de chimiosélectivité à la fonctionnalisation d’amides, un des groupements le plus souvent rencontrés dans la structure des molécules naturelles. Dans le cadre précis de cette thèse, des transformations chimiosélectives ont été réalisées sur des amides secondaires fonctionnalisés. La méthode repose sur l’activation de la fonction carbonyle par l’anhydride triflique en présence d’une base faible. Dans un premier temps, l’amide ainsi activé a été réduit sélectivement en fonction imine, aldéhyde ou amine en présence d’hydrures peu nucléophiles. Alternativement, un nucléophile carboné a été employé afin de permettre la synthèse de cétones ou des cétimines. D’autre part, en combinant un amide et un dérivé de pyridine, une réaction de cyclisation/déshydratation permet d’obtenir les d’imidazo[1,5-a]pyridines polysubstituées. De plus, nous avons brièvement appliqué ces conditions d’activation au réarrangement interrompu de type Beckmann sur des cétoximes. Une nouvelle voie synthétique pour la synthèse d’iodures d’alcyne a finalement été développée en utilisant une réaction d’homologation/élimination en un seul pot à partir de bromures benzyliques et allyliques commercialement disponibles. La présente méthode se distincte des autres méthodes disponibles dans la littérature par la simplicité des procédures réactionnelles qui ont été optimisées afin d’être applicable sur grande échelle.

Synthèse d’un inhibiteur de la rénine, l’aliskiren et développement de méthodes catalytiques d’alkylation asymétrique

Une nouvelle approche pour la synthèse de l’aliskiren, un puissant inhibiteur de la rénine pour le traitement de l’hypertension chez l’homme, a été développée. De cette approche, des étapes clés tels qu’une allylation avec un des catalyseurs de MacMillan, une cyclisation par métathèse (RCM) pour la préparation d’une lactone à neuf membres et une séquence de réactions d’aziridination diastéréosélective/réarrangement de cycle par une catalyse acide donnant un produit aminohydroxylé ont permis de compléter la synthèse de l’aliskiren en 11 étapes. Durant l’élaboration de la séquence de réactions pour la préparation de l’aliksiren, il a été noté que la lactone à neuf membres avait une facilité à se réarranger via des intermédiaires quinonoïdaux et les produits issus de cette tendance ont été analysés. De plus, une étude sur la réaction de RCM, donnant la lactone à neuf membres, a montré une dépendance envers la nature diastéréomérique du substrat de départ. Une méthodologie d’alpha-allylation asymétrique de cétones catalysée au palladium, tirant avantage d’un ligand chiral PHOX, a été explorée et utilisée en vue de la synthèse de l’aliskiren. De cette méthode, une étude pour la synthèse de produits alpha-allylcétones acycliques a été démontrée et un effet d’additif sur la sélectivité et la vitesse de réaction a été découvert. De plus, la production d’un intermédiaire avancé d’un produit d’intérêts a été accomplie et la nature de la contribution de l’additif a été investiguée. Les produits obtenus depuis la méthodologie d’allylation catalysée au palladium et la formation d’intermédiaire cationique des certains dérivés de la synthèse de l’aliskiren ont inspirés une nouvelle approche faisant appel à des techniques d’alkylation en catalyse acide pour la formation de produits diaryliques. Il a été trouvé que le catalyseur de chlorure d’or(III) et de triflate de bismuth(III) étaient particulièrement efficaces, démontrant une différence de cinétique pour la réactivité d’un mélange diastéréoisomériques d’alcools alpha-substitués de départ.