Immunothérapie cellulaire de la leucémie aiguë lymphoblastique de l'enfant à partir de sang de cordon dans un modèle murin xénogénique

La leucémie aigüe lymphoblastique de précurseurs des cellules B (pré-B LAL) est le cancer le plus fréquent chez l’enfant. La transplantation de cellules souches hématopoïétiques (TCSH) est nécessaire dans environ 20 à 30 % des enfants ayant une pré-B LAL. Les rechutes après TCSH sont habituellement réfractaires aux thérapies actuelles, et par conséquent, il est important de développer et d’optimiser de nouvelles stratégies thérapeutiques. Dans cette étude, nous nous sommes intéressés aux cellules « cytokine-induced killer » (CIK). En effet, ces cellules ont été montrées comme hautement cytotoxique contre beaucoup de types de cancers. Cependant, leur activité cytotoxique contre les pré-B LAL n’est pas vraiment efficace. Par conséquent, nous avons étudié la possibilité de combiner l’immunothérapie des cellules CIK avec l’interféron alpha (IFN-α) afin d’optimiser l’activité lytique de ces cellules contre les cellules pré-B LAL. De plus, vu qu’il a été démontré que l’activité cytotoxique des cellules CIK provient de la fraction CD56+, plus particulièrement les cellules CD3+CD56+, nous avons décidé d’utiliser la fraction CD56+ (cellules CD56+) dans l’ensemble de nos expériences. Nous avons observé in vitro que les cellules CD56+ lysent mieux les lignées cellulaires pré-B LAL comparativement aux cellules CIK non purifiées. Aussi, leur activité cytotoxique peut être augmentée par le traitement avec l’IFN-α. Par ailleurs, nous avons démontré l’efficacité des cellules CD56+ traitées par l’IFN-α contre les lignées cellulaires pré- B LAL in vivo, dans le modèle de souris NOD/SCID/gamma c- (NSG). La survie des souris est significativement prolongée lorsqu’elles reçoivent les cellules pré-B LAL avec les cellules CD56+ traitées par l’IFN-α. Nous avons par la suite étudié le mécanisme d’action des cellules CD56+ contre les lignées cellulaires pré-B LAL. Nous avons observé que les cellules CD56+ provenant de sang de cordon sont plus efficaces que les cellules CD56+ provenant de sang I périphérique pour tuer les lignées cellulaires pré-B LAL. Nous avons également montré que les cellules CD56+ utilisent seulement la voie NKG2D ou bien les voies NKG2D et TRAIL selon la lignée cellulaire pré-B LAL cible et selon la provenance de la source des cellules CD56+. Par ailleurs, nous avons remarqué que les cellules CIK sont sensibles à l’apoptose par Fas, et que cette sensibilité influence leur activité cytotoxique contre les cellules tumorales. En conclusion, les cellules CD56+ sont cytotoxiques contre les lignées cellulaires pré-B LAL, et leur effet lytique est augmenté par l’IFN-α aussi bien in vitro qu’in vivo dans le modèle de souris NSG. Ces données précliniques sont encourageantes pour tester cette nouvelle approche d’immunothérapie dans le traitement contre la pré-B LAL.

Sélection de gènes de référence pour la normalisation des expériences de PCR quantitative dans un modèle de dysfonction diastolique de lapin

La dysfonction diastolique du ventricule gauche (DDVG) réfère à une rigidité ainsi qu’à des troubles de relaxation au niveau de ce ventricule pendant la phase de la diastole. Nos connaissances sur les mécanismes moléculaires sous-jacents de cette pathologie demeurent limités. Les analyses géniques sont indispensables afin de bien identifier les voies par lesquelles cette maladie progresse. Plusieurs techniques de quantification de l’expression génique sont disponibles, par contre la RT-qPCR demeure la méthode la plus populaire vu sa haute sensibilité et de ses coûts modérés. Puisque la normalisation occupe un aspect très important dans les expériences de RT-qPCR, nous avons décidé de sélectionner des gènes montrant une haute stabilité d’expression dans un modèle de DDVG de lapin. Nous avons alors exposé 18 lapins blancs soit à une diète normale (n=7) ou bien à une diète hypercholestérolémiante additionnée de vitamine D2 (n=11). La DDVG a été évaluée par des mesures échocardiographiques. L’expression de l’ARNm de dix gènes communément utilisés dans la littérature comme normalisateur (Gapdh, Hprt1, Ppia, Sdha, Rpl5, Actb, Eef1e1, Ywhaz, Pgk1, et G6pd) a été mesurée par RT-qPCR. L’évaluation de leur stabilité a été vérifiée par les algorithmes de geNorm et Normfinder. Sdha et Gapdh ont obtenu les meilleurs scores de stabilité (M<0.2) et ont été suggérés par le geNorm, comme meilleure combinaison. Par contre, l’utilisation de Normfinder mène à la sélection d’Hprt1 et Rpl5 comme meilleure combinaison de gènes de normalisation (0.042). En normalisant par ces deux combinaisons de gènes, l’expression de l’ARNm des peptides natriurétiques de type A et B (Anp et Bnp), de la protéine chimiotactique des monocytes-1 (Mcp-1) et de la sous unité Nox-2 de la NADPH oxydase ont montré des augmentations similaires chez le groupe hypercholestérolémique comparé au groupe contrôle (p<0.05). Cette augmentation d’expressions a été corrélée avec plusieurs paramètres échocardiographiques de DDVG. À notre connaissance, c’est la première étude par laquelle une sélection de gènes de référence a été réalisée dans un modèle de lapin développant une DDVG.

La résilience du Rwanda aux chocs des années 1990 : Une perspective démographique

Le Rwanda est un des pays Africains qui a le plus souffert des crises politiques depuis l’indépendance, surtout au cours de la décennie 1990-1999, culminant avec le génocide de 1994. Les conséquences de ces crises sur les variables économiques, démographiques et sanitaires sont nombreuses : baisse des revenus, augmentation de la mortalité, baisse du niveau d’instruction, diminution de la taille des femmes adultes. Cependant, grâce à une restructuration drastique de la gestion de l’Etat et à une aide internationale massive, le pays a réussi à recouvrer après l’an 2000 des tendances vertueuses, avec une augmentation des revenus, une baisse de la mortalité des enfants, et une baisse de la fécondité, quoique cette évolution soit entachée d’une forte augmentation des inégalités. Par contre la crise a laissé un impact durable sur le niveau d’instruction et sur la taille des femmes adultes, car les femmes qui n’ont pas été scolarisées ou ont été malnutries pendant la période de crise n’ont pas eu la possibilité de récupérer. L’analyse de la situation du Rwanda révèle donc ce qui est récupérable (les effets de période) et ce qui ne l’est pas (les effets de cohorte) après une crise majeure.

Effet d’une pré-sollicitation maximale isométrique des muscles stabilisateurs sur la coordination intermusculaire lors d’un exercice pluriarticulaire épuisant.

Introduction: Les stratégies d’optimisation de la performance chez les athlètes sont de plus en plus exploitées par les entraîneurs et préparateurs physiques. La potentialisation de post- activation (PAP) est reconnue comme étant un phénomène pouvant mener à une augmentation des performances. L’objectif de la présente étude était de donc décrire les effets d’une pré-sollicitation à la hanche sur la coordination inter-musculaire et la performance au cours d’un exercice épuisant. Méthodes: Six athlètes de patins de vitesse de courte piste (3 de sexe masculin et 3 de sexe féminin; âge: 20.2 ± 2.8 ans; moyenne±écart-type) ont exécuté aléatoirement un exercice qui consistait en 2 séries de 9 blocs de squats sautés maximaux, entre-coupés d’un squat isométrique d’une durée de 5 secondes sans pré-sollicitation préalable (CON) et avec une tâche de pré-sollicitation unilatérale de squat isométrique (EXP) contre une barre fixe de 2x3 secondes. Le pic de puissance moyen, l’amplitude et la fréquence moyenne d’EMG, et la vitesse et l’accélération angulaires des premiers et derniers blocs étaient enregistrés. Résultats: La pré-sollicitation isométrique maximale des membres inférieurs n’a pas amélioré de manière significative la performance de sauts et la coordination des muscles stabilisateurs à la hanche. La fréquence spectrale moyenne a néanmoins témoigné de l’implication de stratégies compensatoires du membre inférieur gauche en réponse à la fatigue. Conclusion: La pré-sollicitation des stabilisateurs à la hanche n’augmenterait pas la performance de squats répétés. Par contre, la fréquence moyenne du grand fessier et du tibial antérieur gauche ont suggéré meilleure résistance à la fatigue des muscles du membre inférieur non-dominant avec une pré-sollicitation. Les résultats de la présente étude indiquent donc la pertinence de considérer la pré-sollicitation dans un objectif de performance et de réadaptation sachant que l’asymétrie est omniprésente chez les athlètes et qu’elle est impliquée dans le taux élevé de blessures enregistré chez cette population.

L’explication de la délinquance prolifique : l’importance de l’interaction entre le risque individuel et le risque contextuel

Le but de cette thèse est d’expliquer la délinquance prolifique de certains délinquants. Nous avançons la thèse que la délinquance prolifique s’explique par la formation plus fréquente de situations criminogènes. Ces situations réfèrent au moment où un délinquant entre en interaction avec une opportunité criminelle dans un contexte favorable au crime. Plus exactement, il s’agit du moment où le délinquant fait face à cette opportunité, mais où le crime n’a pas encore été commis. La formation de situations criminogènes est facilitée par l’interaction et l’interdépendance de trois éléments : la propension à la délinquance de la personne, son entourage criminalisé et son style de vie. Ainsi, la délinquance prolifique ne pourrait être expliquée adéquatement sans tenir compte de l’interaction entre le risque individuel et le risque contextuel. L’objectif général de la présente thèse est de faire la démonstration de l’importance d’une modélisation interactionnelle entre le risque individuel et le risque contextuel afin d’expliquer la délinquance plus prolifique de certains contrevenants. Pour ce faire, 155 contrevenants placés sous la responsabilité de deux établissements des Services correctionnels du Québec et de quatre centres jeunesse du Québec ont complété un protocole d’évaluation par questionnaires auto-administrés. Dans un premier temps (chapitre trois), nous avons décrit et comparé la nature de la délinquance autorévélée des contrevenants de notre échantillon. Ce premier chapitre de résultats a permis de mettre en valeur le fait que ce bassin de contrevenants est similaire à d’autres échantillons de délinquants en ce qui a trait à la nature de leur délinquance, plus particulièrement, au volume, à la variété et à la gravité de leurs crimes. En effet, la majorité des participants rapportent un volume faible de crimes contre la personne et contre les biens alors qu’un petit groupe se démarque par un lambda très élevé (13,1 % des délinquants de l’échantillon sont responsables de 60,3% de tous les crimes rapportés). Environ quatre délinquants sur cinq rapportent avoir commis au moins un crime contre la personne et un crime contre les biens. De plus, plus de 50% de ces derniers rapportent dans au moins quatre sous-catégories. Finalement, bien que les délinquants de notre échantillon aient un IGC (indice de gravité de la criminalité) moyen relativement faible (médiane = 77), près de 40% des contrevenants rapportent avoir commis au moins un des deux crimes les plus graves recensés dans cette étude (décharger une arme et vol qualifié). Le second objectif spécifique était d’explorer, au chapitre quatre, l’interaction entre les caractéristiques personnelles, l’entourage et le style de vie des délinquants dans la formation de situations criminogènes. Les personnes ayant une propension à la délinquance plus élevée semblent avoir tendance à être davantage entourées de personnes criminalisées et à avoir un style de vie plus oisif. L’entourage criminalisé semble également influencer le style de vie de ces délinquants. Ainsi, l’interdépendance entre ces trois éléments facilite la formation plus fréquente de situations criminogènes et crée une conjoncture propice à l’émergence de la délinquance prolifique. Le dernier objectif spécifique de la thèse, qui a été couvert dans le chapitre cinq, était d’analyser l’impact de la formation de situations criminogènes sur la nature de la délinquance. Les analyses de régression linéaires multiples et les arbres de régression ont permis de souligner la contribution des caractéristiques personnelles, de l’entourage et du style de vie dans l’explication de la nature de la délinquance. D’un côté, les analyses de régression (modèles additifs) suggèrent que l’ensemble des éléments favorisant la formation de situations criminogènes apporte une contribution unique à l’explication de la délinquance. D’un autre côté, les arbres de régression nous ont permis de mieux comprendre l’interaction entre les éléments dans l’explication de la délinquance prolifique. En effet, un positionnement plus faible sur certains éléments peut être compensé par un positionnement plus élevé sur d’autres. De plus, l’accumulation d’éléments favorisant la formation de situations criminogènes ne se fait pas de façon linéaire. Ces conclusions sont appuyées sur des proportions de variance expliquée plus élevées que celles des régressions linéaires multiples. En conclusion, mettre l’accent que sur un seul élément (la personne et sa propension à la délinquance ou le contexte et ses opportunités) ou leur combinaison de façon simplement additive ne permet pas de rendre justice à la complexité de l’émergence de la délinquance prolifique. En mettant à l’épreuve empiriquement cette idée généralement admise, cette thèse permet donc de souligner l’importance de considérer l’interaction entre le risque individuel et le risque contextuel dans l’explication de la délinquance prolifique.

«Tu ne tueras plus!» : une étude du processus de «recivilisation» de la société ouest-allemande d’après les catéchismes catholiques (1945-1970)

Chez les historiens qui se sont consacrés à l’étude de l’Allemagne contemporaine, plusieurs considèrent qu’en perpétrant un crime aussi barbare que la Shoah, le Troisième Reich a provoqué une « rupture de civilisation » (Zivilisationsbruch) au sein de l’histoire occidentale. En règle générale, ces spécialistes ont réfléchi sur le sens ainsi que sur les implications historiques et philosophiques de cet événement pour le monde contemporain. Peu d’entre eux, toutefois, se sont intéressés au pendant de cette « rupture de civilisation » : le processus de « recivilisation » qui a été à l’œuvre dans la société ouest-allemande au cours des premières décennies d’après-guerre. Caractérisé par le rejet de la violence et du militarisme, par la restauration des normes élémentaires de la civilité ainsi que par l’importance croissante accordée à des valeurs telles que la démocratie et le respect des droits de la personne, ce processus permet en grande partie d’expliquer comment, en à peine deux décennies, les Allemands de l’Ouest ont réussi à édifier un État stable et démocratique sur les ruines d’une dictature génocidaire. En étudiant la présentation du Décalogue dans les catéchismes catholiques, ce mémoire cherche à déterminer le rôle attribué aux prescriptions morales de nature religieuse dans le processus de « recivilisation » de la société ouest-allemande. Il se propose de montrer qu’au cours des années 1950 et 1960, les catéchismes catholiques publiés en RFA ont présenté de plus en plus d’indices d’une volonté que l’on pourrait qualifier de « recivilisatrice ». Ces indices ont surtout pris la forme d’une attention grandissante aux questions relatives à la guerre et à la paix, d’un assouplissement dans la présentation de l’autorité parentale et de l’adoption d’une conception de l’autorité civile fondée désormais sur l’accomplissement de devoirs civiques plutôt que sur l’obéissance aux supérieurs hiérarchiques.

L’accès et le partage des avantages des savoirs traditionnels en Amérique latine : comment les droits de propriété intellectuelle peuvent empêcher la biopiraterie

Ce travail se situe dans la perspective des études sur la protection des savoirs traditionnels contre la biopiraterie commise par quelques industries pharmaceutiques et cosmétiques. Malgré le débat qui s’est déroulé à ce sujet après la signature de la Convention sur la diversité biologique, ces patrimoines culturels continuent d’être largement menacés. L’étude se propose d’analyser les mécanismes capables de protéger contre la biopiraterie les savoirs traditionnels associés à la biodiversité qui intéressent l’industrie pharmaceutique, et ce, par le biais des droits de propriété intellectuelle existants aussi bien à l’échelle internationale que dans le cadre des législations nationales. Ces mécanismes sont évalués quant à leur efficacité, en vue d’en identifier les plus intéressants, susceptibles d’être adoptés soit par des pays qui ne disposent pas encore de législation en matière de protection des savoirs traditionnels soit pour être utilisés dans le cadre international. Avec cet objectif, le présent travail dressera un panorama concernant la législation du Brésil, du Costa Rica et du Pérou. En outre, seront mises en exergue par la suite les différentes conventions en lien avec les savoirs traditionnels, à savoir la Convention sur la diversité biologique, le Protocole de Nagoya, le Comité intergouvernemental de la propriété intellectuelle relative aux ressources génétiques, aux savoirs traditionnels et au folklore de l’Organisation mondiale de la propriété intellectuelle. L’analyse menée a mis en lumière un certain nombre de dispositions assez efficaces pouvant être utilisées de façon optimale par des pays ne disposant pas de législation en matière de protection des savoirs traditionnels ou encore pouvant être intégrées dans des traités internationaux en la matière, afin de rendre lesdits traités plus efficaces sur le plan pratique. Bien plus, ladite analyse démontre que l’Accord sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce est actuellement l’accord le plus coercitif et le plus contraignant lorsque l’on veut mener une lutte efficace contre la biopiraterie. Par ailleurs, en s’appuyant sur des fondements théoriques constructivistes, notre analyse essaye de démontrer que les pays du Sud, riches en biodiversité et en savoirs traditionnels, peuvent véritablement impulser un mouvement en faveur d’une législation internationale efficace en matière de protection des savoirs traditionnels

Portrait et analyse des stratégies à base territoriale pour contrer la pauvreté et l'exclusion dans le territoire de La Petite-Patrie à Montréal. Conditions d’une action intégrée

L’objet de la présente thèse est la lutte contre la pauvreté. Elle cherche à identifier les conditions favorisant la sortie de la pauvreté dans un territoire urbain, ici le quartier de la Petite-Patrie. par une approche territoriale intégrée. S’inscrivant dans la mouvance des multiples initiatives de lutte contre la pauvreté et l’exclusion au Québec, le postulat qui fonde cette recherche est le suivant : la lutte contre la pauvreté par l’approche territoriale intégrée permet : 1) d’instaurer des conditions favorisant la sortie de la pauvreté et 2) de renverser les processus qui mènent à l’appauvrissement des personnes et, du même coup, d’améliorer les conditions et la qualité de vie de celles-ci dans un territoire particulier. Les résultats de cette recherche permettent : 1) de contribuer à la compréhension des dynamiques de lutte contre la pauvreté grâce à une approche considérant les acteurs agissant dans un territoire et, 2) d’éclairer les différents niveaux de conception et de mise en œuvre des politiques et des stratégies d’action, tant au niveau de l’État que de la société civile, sachant que les dispositifs d’intervention intégrés se créent à l’interface des initiatives locales ou régionales et des nouvelles formes de politiques publiques en matière de lutte contre la pauvreté. Les grandes conclusions qui émergent de cette recherche sont au nombre de trois : 1) Si la multidimentionnalité de la pauvreté est acceptée par plusieurs auteurs, on ne peut pas parler d’une seule pauvreté, mais de diverses pauvretés. Les visages de la pauvreté dans le territoire de La Petite-Patrie témoignent de cette diversité des pauvretés, et appellent une variété de stratégies d’action ; 2) Les personnes en situation de pauvreté, en fonction de leurs capacités d’agir, peuvent être appréhendées selon un double profil qui structure de façon importante leur processus de sortie de la pauvreté : le premier groupe rassemble les personnes en situation de pauvreté qui ont des initiatives découlant de leurs capacités d’agir, et le second groupe qui réunit les personnes en situation de pauvreté dont la capacité d’initiative est altérée, apparemment de façon durable, par leurs conditions de vie. Toute stratégie publique de sortie de la pauvreté dans un espace donné devrait alors considérer cette dimension relative aux capacités de rapprochement des individus et des ressources pour soutenir le développement d’une stratégie territoriale intégrée de lutte à la pauvreté plus efficace pour les personnes dont le processus de désaffiliation est plus avancé; 3) Les acteurs de lutte contre la pauvreté dans un territoire, pour réunir les conditions d’une action intégrée et mettre en place des conditions favorables de lutte contre la pauvreté, doivent s’appuyer sur la concertation, les alliances intersectorielles, le leadership inclusif et concerté, les passerelles formelles et fonctionnelles entre acteurs institutionnels, et sur une démarche hybride (emploi et défense des droits) qui constituent des ingrédients fondamentaux pour toute action ou intervention en faveur des personnes en situation de pauvreté vivant dans un cadre territorial défini et accepté par l’ensemble des acteurs locaux. Ce caractère hybride de la démarche permet d’agir de façon différenciée sur les deux groupes de la population. L’intégration est donc avant tout stratégique, c’est-à-dire fondée sur l’articulation d’une pluralité de logique d’action.

L'expression de la protéine de l'hémochromatose HFE est modulée par les lymphocytes T activés et inhibe la présentation antigénique par MHC I

La présentation antigénique par le complexe majeur d’histocompatibilité (MHC) I est un processus ubiquitaire permettant la présentation de protéines endogènes qui reflètent l'état de la cellule à la surface cellulaire aux lymphocytes T CD8+ dans le contexte de la surveillance et la réponse immunitaires. Ainsi, l'expression des molécules du MHC I classiques est induite en réponse aux stimuli inflammatoires afin de favoriser la reconnaissance immunitaire et l'élimination des pathogènes. HFE est une molécule du MHC Ib non-classique qui sert de régulateur négatif de l'absorption du fer. HFE est associé au développement de l'hémochromatose héréditaire (HH), maladie associée au métabolisme du fer mais souvent accompagnée de défauts immunitaires. Ainsi, nous avons en premier lieu étudié l'impact de HFE sur la présentation antigénique par MHC I, afin d'expliquer en partie les défauts immunitaires liés à l'HH associée à HFEC282Y. Puis, compte tenu de l'impact de l'inflammation sur l'expression des molécules du MHC I classiques, nous avons étudié la régulation de l'expression de HFE en réponse aux stimuli inflammatoires induits par les cellules du sang périphérique mononucléées (PBMC). Nous avons mis au point un système d’expression antigénique dans lequel nous contrôlons l’expression de MHC I, de HFE et d’un antigène pour lequel nous avons généré des lymphocytes T CD8+ spécifiques. Nos résultats démontrent que la forme sauvage de HFE (HFEWT), contrairement à sa forme mutée (HFEC282Y), inhibe la reconnaissance de complexes MHC I/peptide (pMHC). Nous avons également démontré que l'inhibition de la reconnaissance est maintenue, indépendamment des niveaux d'expression de MHC I à la surface, d'une compétition pour la β2-microglobuline, de la capacité de HFE d'interagir avec le récepteur de la transferrine, de l'origine de l'antigène ou de l'affinité de celui-ci. Par ailleurs, nous avons identifié les domaines α1-2 de HFEWT comme étant responsables de l'inhibition de la reconnaissance antigénique. Par contre, la reconnaissance de peptides chargés de manière externe sur les molécules du MHC I présentes à la surface n'a démontré aucune inhibition en présence de HFEWT, suggérant que HFEWT pourrait affecter la reconnaissance en interférant avec le processus d'apprêtement antigénique intracellulaire. À l’inverse, nous avons souhaité déterminer si les lymphocytes T activés pouvaient influencer les niveaux d'expression de HFE. En termes de régulation de l'expression de HFE, nous avons établi que HFE est exprimé dans les tissus sains chez l'humain et induit chez les lignées de cancers du colon, du sein, du poumon, du rein et du mélanome. Par ailleurs, en co-cultivant des lymphocytes T activés avec ces lignées tumorales, nous avons démontré que l'expression de HFE est fortement inhibée dans toutes ces lignées tumorales lorsqu'exposées à des lymphocytes T activés. Finalement, la modulation de l'expression de HFE est indépendante du contact cellulaire et semble médiée en partie par le GM-CSF, l'IFN-γ et le TNF. En somme, ces résultats suggèrent que les lymphocytes T de l'hôte modulent l'expression de HFE dans le microenvironnement inflammatoire, ce qui pourrait promouvoir la reconnaissance des antigènes présentés sur les molécules du MHC I présentées aux lymphocytes T CD8+ antigène-spécifiques. De plus, ces études soulèvent la possibilité d'un nouveau rôle physiologique de HFEWT dans la voie de présentation antigénique par MHC I, qui pourrait moduler l'immunogénicité des antigènes et la réponse immunitaire cellulaire chez l'hôte.

Effets motivationnels des cannabinoïdes dans un modèle animal de la schizophrénie

Depuis quelques décennies, la consommation de cannabis et son usage thérapeutique sont le sujet de nombreux débats. Le cannabis est la drogue illicite la plus consommée au monde et cette consommation se trouve dix fois plus élevée chez les patients atteints de schizophrénie que dans la population générale. L’hypothèse d’une automédication initialement proposée afin d’expliquer la consommation élevée de cannabis chez les patients atteints de schizophrénie est maintenant remise en question. En effet, les rapports indiquant une aggravation des symptômes plutôt qu’une amélioration suite à une consommation à long terme sont de plus en plus nombreux. Sachant que le cannabis peut induire des effets soit plaisants soit aversifs, la question se pose à savoir si une prédominance de la valence motivationnelle positive ou une diminution de la valence négative du cannabis peut expliquer la consommation élevée parmi les individus ayant un diagnostic de schizophrénie? Bien qu’un grand nombre de recherches pré-cliniques aient été menées chez l’animal normal pour évaluer l’effet motivationnel du Δ9-tétrahydrocannabinol (THC) et autres cannabinoïdes synthétiques, aucune n’a abordé cette problématique dans un modèle animal de la schizophrénie. Cette lacune nous a donc amené à étudier la valence motivationnelle du THC et de l’agoniste cannabinoïde WIN55,212-2 (WIN) dans un modèle animal de la schizophrénie: la lésion néonatale de l’hippocampe ventral (NVHL). Dans le premier article, nous présentons les résultats de quatre expériences. Une première avait pour objectif de déterminer si la procédure expérimentale que nous avons utilisée permettait de reproduire des signes distinctifs du modèle animal de la schizophrénie. Par la suite, nous avons évalué i) l’effet d’une dose de WIN sur l’activité locomotrice spontanée et ii) la valence motivationnelle du THC (0.5 mg/kg, i.p) et du WIN (1 mg/kg, i.p) chez les rats adolescents (jour post-natal 28-40, PD28-40) et adultes (PD56) au moyen du paradigme de préférence de place conditionnée (PPC). Tel qu’attendu, la réponse locomotrice à l’amphétamine (0.75 et 1.5 mg/kg) chez les rats NVHL adultes était supérieure à celle des rats contrôles (test distinctif du modèle). Le THC a induit une tendance aversive chez les rats contrôles adultes. Enfin, le WIN a stimulé l’activité locomotrice et induit une aversion significative chez les rats adultes NVHL. Dans un deuxième article, nous avons évalué la valence motivationnelle du THC (0.5 mg/kg), du WIN (1 et 3 mg/kg) et l’effet de l’amphétamine au moyen du paradigme d’autostimulation électrique intracérébrale (ASI). Les résultats montrent que : i) l’effet amplificateur de l’amphétamine sur l’ASI était de plus courte durée chez les rats NVHL; ii) le THC produit une légère atténuation de la récompense chez les rats contrôles tandis que le WIN a produit une atténuation plus prononcée de la récompense chez les rats NVHL, un effet qui a été bloqué par l’antagoniste aux récepteurs CB1, le AM251 (3 mg/kg). Pour la première fois les résultats suggèrent une altération du système endocannabinoïde dans un modèle animal de la schizophrénie. Ils indiquent qu’une exposition aigüe conduit à une prédominance de la valence négative. Bien qu’en apparente contradiction avec les études cliniques, ces résultats soulignent l’importance du contexte socio-environnemental pour expliquer les effets du cannabis chez les patients. De plus ils encouragent les futures études à évaluer cette valence sur un modèle d’exposition chronique.

Dynamiques de constitution de la communauté antiautoritaire au Québec, 2000-2010

Cette thèse par articles porte sur le processus de constitution de la communauté de mouvement social antiautoritaire au Québec, entre 2000 et 2010. Partant du constat de l’évolution de cet acteur politique d’inspiration anarchiste dans la province au cours de cette période, la thèse interroge les facteurs qui ont favorisé sa construction progressive autour de composantes diversifiées. Telles qu’elles se révèlent au grand jour vers la fin de la décennie, les composantes de cette communauté de mouvement social sont en effet hétérogènes au regard des enjeux qui retiennent leur attention, mais convergent néanmoins dans l’adoption de positions politiques, de stratégies d’action et de modes organisationnels caractéristiques de la perspective antiautoritaire contemporaine. Bien que l’environnement politique général dans lequel intervient la communauté antiautoritaire au Québec ait influencer son développement, la thèse démontre que les dynamiques internes à cette communauté sont celles qui ont assuré la pérennité de cet acteur politique en favorisant l’intégration de la diversité qui s’est exprimée en son sein au cours de la période étudiée. Le fait d’appréhender le mouvement antiautoritaire sous l’angle conceptuel de la communauté de mouvement social permet ainsi d’aborder le développement de cet acteur politique dans la continuité, au-delà des seuls moments publics d’interaction avec les autorités. Ce faisant, cette approche met également en lumière les facteurs endogènes qui ont contribué à son développement. Dans la lignée des travaux sur les mouvements sociaux qui proposent une perspective théorique synthétique liant la considération des aspects structurels et culturels dans l’analyse, l’étude du processus de constitution de la communauté antiautoritaire au Québec fait ressortir le rôle des dimensions organisationnelles et identitaires dans ce phénomène. Cette thèse par articles contribue à cette perspective théorique par l’application de l’approche mécanistique dans l’étude des mouvements sociaux. Celle-ci met en relief, d’une part, l’interaction de ces dimensions organisationnelles et identitaires dans la constitution de la communauté antiautoritaire et documente, d’autre part, les dynamiques qui leur sont inhérentes. Le passage graduel du mouvement antiautoritaire vers la configuration de communauté de mouvement social a ainsi été marqué, d’une part, par un processus de constitution organisationnelle qui a interagi avec le processus de démarcation identitaire en cours au sein du mouvement. D’autre part, la communauté antiautoritaire a pu se développer entre 2000 et 2010 grâce à un processus de conciliation identitaire réalisé par le travail identitaire des militants et des militantes. Ces processus ont favorisé la construction d’une identité collective fondée sur la lutte contre la pluralité des formes d’oppression, exprimée à la fois dans le discours et dans les pratiques des acteurs de la communauté antiautoritaire au Québec. La démonstration analytique proposée dans cette thèse repose sur une approche méthodologique de recherche-action participative combinant observation participante, analyse d’entretiens et étude de sources documentaires. L’interprétation empirique de la communauté antiautoritaire est basée sur un projet réalisé conjointement avec le Collectif de recherche sur l’autonomie collective (CRAC) de l’Université Concordia, à Montréal.

La Réserve fédérale, le régime monétaire international et la justice économique

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L'utilisation du pouvoir discrétionnaire des policiers dans le cadre de la Loi sur le système de justice pénale pour les adolescents (LSJPA)

Le 1er avril 2003, l’entrée en vigueur de la Loi sur le système de justice pénale pour les adolescents (LSJPA) a fourni aux policiers canadiens de nouveaux outils pour procéder à des interventions non-judiciaires auprès d’adolescents contrevenants. Dorénavant, les policiers détiennent le pouvoir officiel d’imposer des mesures extrajudiciaires aux adolescents interpellés pour avoir commis des infractions plutôt que de procéder à leur arrestation formelle. La présente étude vise à déterminer quelles caractéristiques des adolescents et circonstances des infractions ont un impact significatif sur les décisions des policiers d’imposer ces mesures plutôt que de procéder à des arrestations. Les résultats sont basés sur trois échantillons de participations criminelles juvéniles enregistrées par un corps policier canadien entre 2003 et 2010: le premier composé d’infractions contre la personne (n= 3 482), le second, d’infractions contre la propriété (n= 8 230) et le troisième, d’autres crimes (n= 1 974). L’analyse de régression logistique multiniveaux a été utilisée pour déterminer les facteurs — tels que le sexe, l’âge et les contacts antérieurs avec la justice des adolescents ainsi que la localisation dans le temps et l’espace de l’infraction — ont un impact significatif sur le pouvoir discrétionnaire des policiers. Certains facteurs ont une influence universelle d’une catégorie de crime à l’autre, tandis que d’autres ont un impact spécifique selon le type d’infraction commise.

Nanovecteurs pour cibler pseudomonas aeruginosa dans la fibrose kystique.

La production excessive de mucus visqueaux dans les poumons des patients atteints de la fibrose kystique (FK) gêne la diffusion des médicaments et entraîne des infections bactériennes. En effet, l’infection pulmonaire par Pseudomonas aeruginosa (PA) est la principale cause de mortalité. Les travaux effectués dans cette thèse avaient pour but de développer des nouvelles formulations de nanoparticules (NP) et de liposomes (LP) chargées avec des antibiotiques pour erradiquer le PA chez les patients atteints de KF. Tout d’abord, les polymères PEG-g-PLA et PLA-OH ont été synthétisés et caractérisés. Ensuite, l'efficacité d'encapsulation (EE) de la tobramycine, du sulfate de colistine et de la lévofloxacine (lévo) a été testée dans des NP de PEG-g-PLA et / ou PLA-OH. Les premiers essais d'optimisation ont montré que les NP chargées avec la lévo présentaient une augmentation de l’EE. La lévo reste alors le médicament de choix. Cependant, la meilleure charge de médicament obtenue était de 0,02% m/m. Pour cette raison, nous avons décidé d'évaluer l'encapsulation de la lévo dans les LP. En fait, des LP chargés de lévo ont présenté une EE d’environ 8% m/m. De plus, la taille et la charge de ces LP étaient appropriées pour la pénétration du vecteur dans le mucus. Le test de biofilm n'est pas reproductible, mais le test standard a montré que la souche mucoïde de PA était susceptible à la lévo. Ainsi, nous avons comparé les activités des LP fraîchement préparées (vides et chargés ) et de la lévo libre sous la forme planctonique de PA. Les résultats ont montré que des LP vides ne gênent pas la croissance bactérienne. Pour la souche mucoïde (Susceptible à la lévo) les LP chargés et le médicament libre ont présenté la même concentration minimale inhibitrice (CMI). Toutefois, les souches non mucoïdes (résistant à la lévo) ont présenté une CMI deux fois plus faible que celle pour le médicament libre. Finalement, les LP se sont avérés plus appropriés pour encapsuler des médicaments hydrophiles que les NP de PEG-g-PLA. En outre, les LP semblent améliorer le traitement contre la souche résistante de PA. Toutefois, des études complémentaires doivent être effectuées afin d'assurer la capacité des liposomes èa traiter la fibrose kystique.

Étude du cortex prémoteur et préfrontal lors de la prise de décision pendant l'intégration temporelle des informations

Une variété de modèles sur le processus de prise de décision dans divers contextes présume que les sujets accumulent les évidences sensorielles, échantillonnent et intègrent constamment les signaux pour et contre des hypothèses alternatives. L'intégration continue jusqu'à ce que les évidences en faveur de l'une des hypothèses dépassent un seuil de critère de décision (niveau de preuve exigé pour prendre une décision). De nouveaux modèles suggèrent que ce processus de décision est plutôt dynamique; les différents paramètres peuvent varier entre les essais et même pendant l’essai plutôt que d’être un processus statique avec des paramètres qui ne changent qu’entre les blocs d’essais. Ce projet de doctorat a pour but de démontrer que les décisions concernant les mouvements d’atteinte impliquent un mécanisme d’accumulation temporelle des informations sensorielles menant à un seuil de décision. Pour ce faire, nous avons élaboré un paradigme de prise de décision basée sur un stimulus ambigu afin de voir si les neurones du cortex moteur primaire (M1), prémoteur dorsal (PMd) et préfrontal (DLPFc) démontrent des corrélats neuronaux de ce processus d’accumulation temporelle. Nous avons tout d’abord testé différentes versions de la tâche avec l’aide de sujets humains afin de développer une tâche où l’on observe le comportement idéal des sujets pour nous permettre de vérifier l’hypothèse de travail. Les données comportementales chez l’humain et les singes des temps de réaction et du pourcentage d'erreurs montrent une augmentation systématique avec l'augmentation de l'ambigüité du stimulus. Ces résultats sont cohérents avec les prédictions des modèles de diffusion, tel que confirmé par une modélisation computationnelle des données. Nous avons, par la suite, enregistré des cellules dans M1, PMd et DLPFc de 2 singes pendant qu'ils s'exécutaient à la tâche. Les neurones de M1 ne semblent pas être influencés par l'ambiguïté des stimuli mais déchargent plutôt en corrélation avec le mouvement exécuté. Les neurones du PMd codent la direction du mouvement choisi par les singes, assez rapidement après la présentation du stimulus. De plus, l’activation de plusieurs cellules du PMd est plus lente lorsque l'ambiguïté du stimulus augmente et prend plus de temps à signaler la direction de mouvement. L’activité des neurones du PMd reflète le choix de l’animal, peu importe si c’est une bonne réponse ou une erreur. Ceci supporte un rôle du PMd dans la prise de décision concernant les mouvements d’atteinte. Finalement, nous avons débuté des enregistrements dans le cortex préfrontal et les résultats présentés sont préliminaires. Les neurones du DLPFc semblent beaucoup plus influencés par les combinaisons des facteurs de couleur et de position spatiale que les neurones du PMd. Notre conclusion est que le cortex PMd est impliqué dans l'évaluation des évidences pour ou contre la position spatiale de différentes cibles potentielles mais assez indépendamment de la couleur de celles-ci. Le cortex DLPFc serait plutôt responsable du traitement des informations pour la combinaison de la couleur et de la position des cibles spatiales et du stimulus ambigu nécessaire pour faire le lien entre le stimulus ambigu et la cible correspondante.