Mécanismes traductionnels impliqués dans la potentialisation à long-terme de la transmission synaptique des cellules pyramidales de l’hippocampe chez le rongeur.

La mémoire et l’apprentissage sont des phénomènes complexes dont on ne comprend pas encore bien l’origine au niveau cellulaire et moléculaire. Cependant, il est largement admis que des changements plus simples au niveau synaptique, tels que la potentialisation à long-terme (long-term potentiation ou LTP) pourraient constituer la base cellulaire de la formation des nouveaux souvenirs. Ces mécanismes sont couramment étudiés au niveau de l’hippocampe, une région du lobe temporal reconnue comme étant nécessaire à la formation de la mémoire explicite chez les mammifères. La LTP est classiquement définie comme un renforcement durable de l’efficacité de connexions synaptiques ayant été stimulées de façon répétée et soutenue. De plus, on peut distinguer deux formes de LTP: une LTP précoce, qui repose sur la modification de protéines déjà formées, et une LTP tardive, qui requiert, elle, la synthèse de nouvelles protéines. Cependant, bien que de nombreuses études se soient intéressées au rôle de la traduction pour la maintenance de la LTP, les mécanismes couplant l’activité synaptique à la machinerie de synthèse protéique, de même que l’identité des protéines requises sont encore peu connus. Dans cette optique, cette thèse de doctorat s’est intéressée aux interactions entre l’activité synaptique et la régulation de la traduction. Il est par ailleurs reconnu que la régulation de la traduction des ARNm eukaryotiques se fait principalement au niveau de l’initiation. Nous avons donc étudié la modulation de deux voies majeures pour la régulation de la traduction au cours de la LTP : la voie GCN2/eIF2α et la voie mTOR. Ainsi, nos travaux ont tout d’abord démontré que la régulation de la voie GCN2/eIF2α et de la formation du complexe ternaire sont nécessaires à la maintenance de la plasticité synaptique et de la mémoire à long-terme. En effet, l’activité synaptique régule la phosphorylation de GCN2 et d’eIF2α, ce qui permet de moduler les niveaux du facteur de transcription ATF4. Celui-ci régule à son tour la transcription CREB-dépendante et permet ainsi de contrôler les niveaux d’expression génique et la synthèse de protéines nécessaires pour la stabilisation à long-terme des modifications synaptiques. De plus, la régulation de la voie mTOR et de la traduction spécifique des ARNm 5’TOP semble également jouer un rôle important pour la plasticité synaptique à long-terme. La modulation de cette cascade par l’activité synaptique augmente en effet spécifiquement la capacité de traduction des synapses activées, ce qui leur permet de traduire et d’incorporer les protéines nécessaires au renforcement durable des synapses. De telles recherches permettront sans doute de mieux comprendre la régulation des mécanismes traductionnels par l’activité synaptique, ainsi que leur importance pour la maintenance de la potentialisation à long-terme et de la mémoire à long-terme.

Development of a Chinese version WHO Self-Assessment Tool for Evaluating Health Promotion in Hospital

[Support Institutions:] Department of Administration of Health, University of Montreal, Canada Public Health School of Fudan University, Shanghai, China

Ressources : Description et Accès (RDA)

Comprend une bibliographie.

Espacer l'organisation : trajectoires d'un projet de diffusion de la science et de la technologie au Chili

Comprendre le mode d’existence de l’organisation est certainement l’un des plus grands défis que se sont donnés les chercheurs qui s’intéressent à ce domaine d’étude. La littérature nous présente ainsi plusieurs images, métaphores et perspectives qui, combinées, dressent un portrait hybride de ce type de collectif. Je propose, dans cette thèse, de reconnaître et exploiter ce caractère hybride de l’organisation en partant d’une réflexion centrée sur l'espace. En m’inspirant particulièrement des travaux de la géographe Doreen Massey (1999, 2005), le concept d'espace auquel je souscris est celui d’un espace ouvert et dynamique (qui incorpore le temps), basé sur une relationalité matérielle et hétérogène, supposant des acteurs humains et non humains en interaction. L'espace peut donc être compris comme la coexistence d’ontologies hétérogènes, ce que Massey (2005) nomme une coexistence de trajectoires comme stories-so-far. Il s’agit ici d’une vision performative de l’espace organisationnel qui est constitué dans la relation de trajectoires distinctes qui coexistent, se rencontrent, s’affectent, entrent en conflit ou coopèrent (Massey, 1999). Je postule que pour assurer une certaine continuité et cohérence dans la coexistence de trajectoires hétérogènes, un travail d’alignement et d’ordonnancement est mis à l’oeuvre, et ce, par le suivi d’une trajectoire principale — ce que je nomme une trajectoire scriptée. Suivre cette trajectoire permet ainsi à l’organisation de s’étendre, de se rendre présente dans le temps et dans l’espace, sans pour autant perdre son identité : to be here and there at the same time, now and then at the same place. À partir de cette définition de l’espace, je propose d’« espacer l’organisation », et plus particulièrement d’« espacer » Explora, un programme d’éducation non formelle du gouvernement du Chili visant la diffusion et la valorisation de la science et de la technologie. Cette proposition est double : elle renvoie aux pratiques d’espacements — des pratiques hybrides, collectives et situées — des agents organisationnels (dans ce cas, aux pratiques des agents d’Explora impliqués dans l’organisation d’un projet, celui de la Semaine de la science 2006),mais aussi à une pratique de recherche. « Espacer l’organisation » veut donc dire déployer ces espaces pleins, déplier l’organisation, accroître la série des simultanéités-successions pour ainsi créer plus d’espace-temps.

Étude des propriétés antidiabétiques de Nigella sativa : sites d’action cellulaires et moléculaires

Nigella sativa ou cumin noir est une plante et un condiment populaires. Les graines de N. sativa sont très utilisées en médecine traditionnelle des pays nord africains pour le traitement du diabète. Cependant, les mécanismes d'actions cellulaires et moléculaires via lesquels cette plante exerce son effet euglycémiant restent encore mal compris. Le but de notre étude est d'examiner l’effet de N. sativa sur la sécrétion d’insuline, le transport de glucose et sur les voies de signalisation impliquées dans l’homéostasie et le métabolisme de glucose, en utilisant des essais biologiques sur des cultures cellulaires murines (cellules β pancréatiques βTC, myoblastes C2C12, hépatocytes H4IIE et adipocytes 3T3-L1) et des études in vivo chez le rat normoglycémique et le Meriones shawi (rongeur) diabétique. Chez les cellules β pancréatiques, N. sativa a augmenté leur prolifération ainsi que la sécrétion basale et gluco-stimulée de l’insuline. N. sativa a augmenté aussi la prise de glucose de 50% chez les cellules musculaires alors que chez les cellules graisseuses, la prise de glucose est augmentée jusqu’au 400%. Les expériences d’immunobuvardage de type western ont montré que N. sativa stimule les voies de signalisation de l’insuline (Akt et ERKs) et aussi celle insulino-indépendante (AMPK) chez les cellules C2C12. Par contre, chez les 3T3-L1, l’augmentation de transport de glucose est plutôt reliée à une activation de la voie de peroxisome proliferator activated receptor γ (PPARγ). Chez les hépatocytes, N. sativa augmente la stimulation des protéines intracellulaires Akt et 5' adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK). Cette activation de l’AMPK est associée à un effet découpleur de la plante au niveau de la phosphorylation oxydative mitochondriale. Par ailleurs, chez les Meriones shawi diabétiques, N. sativa diminue graduellement la glycémie à jeun ainsi que la réponse glycémique (AUC) à une charge orale en glucose (OGTT) pour atteindre des valeurs semblables aux animaux témoins après quatre semaines de traitement. Une amélioration du profile lipidique est observée autant chez les Meriones shawi diabétiques que chez les rats normaux. Au niveau moléculaire, N. sativa augmente le contenu musculaire en glucose transporter 4 Glut4 et la phosphorylation de l’acetyl-coenzyme A carboxylase ACC dans le muscle soléaire et le foie chez les Mériones shawi diabétiques. Par contre, chez le rat normal, on assiste à une stimulation des voies de signalisation de l’insuline (Akt et ERK) au niveau hépatique. En conclusion, nous avons confirmé l’action insulinotropique de N. sativa au niveau des cellules β pancréatiques et mis en évidence un effet proliférateur pouvant potentiellement s’avérer utile pour contrecarrer la perte de masse cellulaire observée chez les diabétiques. Notre étude a également mis en évidence pour la première fois que N. sativa exerce son activité antidiabétique par une combinaison d’effets insulino-mimétiques et insulino-sensibilisateurs directs permettant ainsi d’augmenter le transport de glucose des tissus périphériques. Cette action de N. sativa est liée à une stimulation des voies de signalisation intracellulaires insulinodépendantes et -indépendantes (AMPK) chez le muscle squelettique et le foie alors qu’elle passe par la voie des PPARγ au niveau du tissu adipeux. Finalement, l’étude in vivo vient confirmer l’effet antidiabétique de N. sativa. Notre apport novateur se situe au niveau de la démonstration que l’activité antidiabétique de N. sativa chez le Meriones shawi diabétique est la résultante des mêmes activités que celles déterminées au niveau de l’étude in vitro. En effet, N. sativa active la voie de l’AMPK, améliore la sensibilité à l’insuline et augmente l’insulinémie. Notre étude montre aussi que N. sativa possède une activité antilipidémiante. Ces résultats confirment le bien-fondé de l'utilisation ethnopharmacologique de N. sativa comme traitement du diabète et des perturbations du métabolisme lipidique qui y sont associées. De plus, les actions pléiotropiques de N. sativa en font un traitement alternatif ou complémentaire du diabète très prometteur qui encouragent à présent la tenue d’études cliniques de bonne qualité.

2S 7,1-17 en contexte historique, évaluation de la mise en forme et de la transmission du texte dans le débat portant sur la tradition deutéronomiste

L’objectif de ce mémoire est de mettre en lumière la mise en forme, la réception et la transmission de 2S 7,1-17 à l’intérieur du débat qui a présentement cours autour de la rédaction deutéronomiste, ainsi que de vérifier le lien possible de ce texte avec l’évolution de la pensée théologique juive issue de l’édition deutéronomiste. Notre recherche commence par établir un texte hébreu de travail fiable grâce à la critique textuelle. L’analyse syntaxique nous permet ensuite de proposer une traduction qui soit la plus fidèle possible au texte hébreu retenu afin de mieux comprendre le sens du texte dans sa langue originale. Nous abordons, dans le troisième chapitre, la question des différentes sources littéraires ayant pu servir à la composition du texte de 2S 7,1-17. L’exploration plus détaillée de quelques pistes qui sont apparues à la suite de la critique des sources et de la réception du texte de 2S 7,1-17 par le(s) Chroniste(s), nous permet de constater qu’à l’intérieur des traditions textuelles hébraïques, la prophétie de Nathan a évolué de façon significative dans le parcours des différentes traditions de relecture. À partir des quatres étapes de recherches, nous dégageons les éléments qui pourraient être mis en lien avec les théories existantes dans le cadre de l’histoire deutéronomiste et mettons en lumière les forces et les faiblesses des solutions proposées. Les résultats de la recherche nous permettent de penser que l’intégration de la prophétie de Nathan dans la trame historique s’expliquerait par la nécessité d’éclairer une suite d’événements selon diverses perspectives théologiques. Ce n’est qu’à partir des conditions exiliques que nous aurions le texte de 2S 7,1-17 le plus tardif offrant une réflexion sur la première histoire d’Israël. Dans ce sens, la prophétie de Nathan prendrait toute sa valeur et son extension bien au-delà de la seule histoire personnelle de David ou de Salomon.

G. W. F. Hegel et T. W. Adorno sur le besoin de la pensée

Une traduction française des "Thèses sur le besoin" de Theodor W. Adorno accompagne la thèse (annexe).

Les Essais de Dimitrios Katartzis

Ce mémoire présente une traduction commentée des Dokimia (Essais) de D. Katartzis (Editions Ermis, Athènes, 1974, pp. 4-73), inédites du vivant de l’auteur. Dans cette œuvre, Katartzis expose aux lecteurs sa théorie à propos de la langue grecque moderne, de l’éducation, de la religion et de la philosophie. Ses projets pédagogiques s’inscrivent à l’intérieur du mouvement des Lumières en Grèce et de leurs principaux représentants, les Phanariotes. Katartzis, qui était un lecteur enthousiaste de l’Encyclopédie et des philosophes français, développe sa théorie à propos de la Nation grecque, des Romaioi et de leur langue grecque moderne, de l’éducation des enfants grecs et valaques, de la nécessité de traduire des livres étrangers dans la langue actuellement parlée et non pas dans la langue des ancêtres et tout cela parce «qu’il voulait en faire bénéficier sa Nation».

The Broken "I" : fragmentation of self and otherness in modern urban narratives

Ce mémoire mélange théorie et fiction pour explorer la technique narrative du “nous” performatif. Le premier chapitre démontre le role du discours dans le processus de formation d’identité, pour éventuellement démontrer que la nature performative du langage est responsable de la creation des constructions sociales du soi et de l’autre. En étudiant les failles de ce système, cet essai tentera de créer une entité narrative libre de ces contraintes. Un second chapitre théorique, après des exemples de fiction, se penchera sur l’entité narrative du flâneur, qui à travers sa relation intime avec la cité, souligne une dichotomie présente dans la relation entre le soi et l’autre. Le flâneur emergera comme un site de traduction dans lequel le “nous” performatif peut prendre action. Toutefois, les limites du flâneur en tant qu’outil narratif l’empêchera d’être la representation ultime de cette dichotomie. Après d’autres exemples de fiction, un troisième chapitre combinera ce qui aura été apprit dans les chapitres précédents pour démontrer que le “nous” performatif et sa dissolution du “je” et du “tu” mène à une narration qui est responsable, consciente d’elle-même et représentative de la réalité urbaine moderne et ses effets sur la création de l’identité.

Caractérisation clinique et génétique d’une nouvelle forme d’ataxie autosomique récessive dans la population québécoise

Les ataxies autosomiques récessives sont un groupe de troubles neurologiques hétérogènes caractérisés par une incoordination brute des mouvements musculaires impliquant le dysfonctionnement nerveux du cervelet qui coordonne le mouvement. Plusieurs formes héréditaires ont été décrites dont la plus connue : l’ataxie de Friedriech. Dans cette thèse nous rapportons l'identification et la caractérisation d’une nouvelle forme dans la population québécoise. L’ataxie récessive spastique avec leucoencéphalopathie (ARSAL; aussi connue comme l’ataxie autosomique récessive spastique de type 3 (SPAX3); OMIM 611390) est la deuxième ataxie spastique décrite dans la population canadienne française. En effet, près de 50 % de nos cas sont originaires de la région de Portneuf. En 2006, nous avons décrit les caractéristiques cliniques de cette nouvelle forme d’ataxie. Un premier criblage du génome entier, constitué de plus de 500 marqueurs microsatellites, a permis la localisation du locus sur le chromosome 2q33-34. Suite au séquençage de plus de 37 gènes candidats et afin de rétrécir cet intervalle candidat, nous avons utilisé une micro-puce d’ADN constituée de marqueurs SNP «single nucleotide polymorphism» et nous avons identifié un deuxième intervalle candidat de 0.658Mb au locus 2q33 dans lequel se trouvent moins de 9 gènes. L’identification et la caractérisation de ces mutations a nécessité l’utilisation de diverses technologies de pointe. Trois mutations (une délétion et deux réarrangements complexes) dans le gène mitochondrial tRNA-synthetase (MARS2) ont été identifiées dans notre cohorte. Nous émettons l’hypothèse que la nature des mutations complexes est responsable d’un dérèglement de la transcription du gène, ce qui a un impact néfaste sur la fonction mitochondriale et le tissu neuronal.

Macrobius, the classical paideia, and table etiquette c. 420 CE : a commentary on the Saturnalia 7.1-3

Ce mémoire traite des Saturnales de Macrobe, haut fonctionnaire du 5ième siècle après J.C. et encyclopédiste latin. Malgré l’opinion reçue, selon laquelle les Saturnales dépendraient presque exclusivement d’un nombre très restreint de sources, souvent copiées mot à mot, on a reconnu depuis longtemps que Macrobe remanie de son propre chef l’une de ces sources, les Propos de Table de Plutarque, dans son septième livre. Ce mémoire démontre que ce modèle, tout comme les sources mineures, latines et grecques, avec lesquelles Macrobe le complète, lui était assez familier pour servir à l’articulation d’une vision propre; les Saturnales ne peuvent donc être cités comme preuve de la décadence de leur époque. Ce mémoire fournit une traduction et un commentaire des chapitres 7.1-3 des Saturnales, avec une explication de leurs rapports avec les Propos de Table 1.1 et 2.1 de Plutarque ainsi que des éléments propre à Macrobe, afin de reconstruire sa méthode de composition et de déterminer ses attentes par rapport à son lecteur de l’empire tardif. Le commentaire est précédé d’une introduction de l’auteur, de l’œuvre, et du septième livre.

Adopter Tchekhov : étude sociolinguistique de trois traductions québécoises d'Oncle Vania (1983-2001)

Réalisé en codirection avec Hélène Buzelin

A new paradigm for the folding of ribonucleic acids

De récentes découvertes montrent le rôle important que joue l’acide ribonucléique (ARN) au sein des cellules, que ce soit le contrôle de l’expression génétique, la régulation de plusieurs processus homéostasiques, en plus de la transcription et la traduction de l’acide désoxyribonucléique (ADN) en protéine. Si l’on veut comprendre comment la cellule fonctionne, nous devons d’abords comprendre ses composantes et comment ils interagissent, et en particulier chez l’ARN. La fonction d’une molécule est tributaire de sa structure tridimensionnelle (3D). Or, déterminer expérimentalement la structure 3D d’un ARN s’avère fort coûteux. Les méthodes courantes de prédiction par ordinateur de la structure d’un ARN ne tiennent compte que des appariements classiques ou canoniques, similaires à ceux de la fameuse structure en double-hélice de l’ADN. Ici, nous avons amélioré la prédiction de structures d’ARN en tenant compte de tous les types possibles d’appariements, dont ceux dits non-canoniques. Cela est rendu possible dans le contexte d’un nouveau paradigme pour le repliement des ARN, basé sur les motifs cycliques de nucléotides ; des blocs de bases pour la construction des ARN. De plus, nous avons dévelopées de nouvelles métriques pour quantifier la précision des méthodes de prédiction des structures 3D des ARN, vue l’introduction récente de plusieurs de ces méthodes. Enfin, nous avons évalué le pouvoir prédictif des nouvelles techniques de sondage de basse résolution des structures d’ARN.

In silico analysis of mitochondrial proteins

Le rôle important joué par la mitochondrie dans la cellule eucaryote est admis depuis longtemps. Cependant, la composition exacte des mitochondries, ainsi que les processus biologiques qui sy déroulent restent encore largement inconnus. Deux facteurs principaux permettent dexpliquer pourquoi létude des mitochondries progresse si lentement : le manque defficacité des méthodes didentification des protéines mitochondriales et le manque de précision dans lannotation de ces protéines. En conséquence, nous avons développé un nouvel outil informatique, YimLoc, qui permet de prédire avec succès les protéines mitochondriales à partir des séquences génomiques. Cet outil intègre plusieurs indicateurs existants, et sa performance est supérieure à celle des indicateurs considérés individuellement. Nous avons analysé environ 60 génomes fongiques avec YimLoc afin de lever la controverse concernant la localisation de la bêta-oxydation dans ces organismes. Contrairement à ce qui était généralement admis, nos résultats montrent que la plupart des groupes de Fungi possèdent une bêta-oxydation mitochondriale. Ce travail met également en évidence la diversité des processus de bêta-oxydation chez les champignons, en corrélation avec leur utilisation des acides gras comme source dénergie et de carbone. De plus, nous avons étudié le composant clef de la voie de bêta-oxydation mitochondriale, lacyl-CoA déshydrogénase (ACAD), dans 250 espèces, couvrant les 3 domaines de la vie, en combinant la prédiction de la localisation subcellulaire avec la classification en sous-familles et linférence phylogénétique. Notre étude suggère que les gènes ACAD font partie dune ancienne famille qui a adopté des stratégies évolutionnaires innovatrices afin de générer un large ensemble denzymes susceptibles dutiliser la plupart des acides gras et des acides aminés. Finalement, afin de permettre la prédiction de protéines mitochondriales à partir de données autres que les séquences génomiques, nous avons développé le logiciel TESTLoc qui utilise comme données des Expressed Sequence Tags (ESTs). La performance de TESTLoc est significativement supérieure à celle de tout autre outil de prédiction connu. En plus de fournir deux nouveaux outils de prédiction de la localisation subcellulaire utilisant différents types de données, nos travaux démontrent comment lassociation de la prédiction de la localisation subcellulaire à dautres méthodes danalyse in silico permet daméliorer la connaissance des protéines mitochondriales. De plus, ces travaux proposent des hypothèses claires et faciles à vérifier par des expériences, ce qui présente un grand potentiel pour faire progresser nos connaissances des métabolismes mitochondriaux.

Caractérisation fonctionnelle du gène AP1S1 mutant associé au syndrome de MEDNIK

Dans les cellules eucaryotes, le trafic intracellulaire de nombreuses protéines est assuré par des vésicules de transport tapissées de clathrine. Les complexes adaptateurs de clathrine (AP) sont responsables de l’assemblage de ces vésicules et de la sélection des protéines qui seront transportées. Nous avons étudié cinq familles atteintes du syndrome neurocutané MEDNIK qui est caractérisé par un retard mental, une entéropathie, une surdité, une neuropathie périphérique, de l’icthyose et de la kératodermie. Tous les cas connus de cette maladie à transmission autosomique récessive sont originaires de la région de Kamouraska, dans la province de Québec. Par séquençage direct des gènes candidats, nous avons identifié une mutation impliquant le site accepteur de l’épissage de l’intron 2 du gène codant pour la sous-unité σ1 du complexe AP1 (AP1S1). Cette mutation fondatrice a été retrouvée chez tous les individus atteints du syndrome MEDNIK et altère l’épissage normal du gène, menant à un codon stop prématuré. Afin de valider l’effet pathogène de la mutation, nous avons bloqué la traduction de cette protéine chez le poisson zébré en injectant une séquence d’oligonucléotides antisenses spécifique à AP1S1. À 48 heures après la fertilisation, les larves knock down pour AP1S1 montrent une réduction de la pigmentation, une désorganisation de la structure de l’épiderme et une perturbation du développement moteur. Alors que la surexpression de l’AP1S1 humain dans ce modèle a permis la récupération du phénotype normal, l’expression de l’AP1S1 mutant fut sans effet sur les phénotypes moteurs et cutanés des larves knock down. Les résultats obtenus montrent que la mutation du AP1S1 responsable du syndrome de MEDNIK est associée à une perte de fonction et que la sous-unité σ1 du complexe AP1 joue un rôle crucial dans l’organisation de l’épiderme et le développement de la moelle épinière.