Aspects géométriques et intégrables des modèles de matrices aléatoires

Travail réalisé en cotutelle avec l'université Paris-Diderot et le Commissariat à l'Energie Atomique sous la direction de John Harnad et Bertrand Eynard.

Méthodes exactes et heuristiques pour le problème de tournées de véhicules avec fenêtres de temps et réutilisation de véhicules

Cette thèse porte sur les problèmes de tournées de véhicules avec fenêtres de temps où un gain est associé à chaque client et où l'objectif est de maximiser la somme des gains recueillis moins les coûts de transport. De plus, un même véhicule peut effectuer plusieurs tournées durant l'horizon de planification. Ce problème a été relativement peu étudié en dépit de son importance en pratique. Par exemple, dans le domaine de la livraison de denrées périssables, plusieurs tournées de courte durée doivent être combinées afin de former des journées complètes de travail. Nous croyons que ce type de problème aura une importance de plus en plus grande dans le futur avec l'avènement du commerce électronique, comme les épiceries électroniques, où les clients peuvent commander des produits par internet pour la livraison à domicile. Dans le premier chapitre de cette thèse, nous présentons d'abord une revue de la littérature consacrée aux problèmes de tournées de véhicules avec gains ainsi qu'aux problèmes permettant une réutilisation des véhicules. Nous présentons les méthodologies générales adoptées pour les résoudre, soit les méthodes exactes, les méthodes heuristiques et les méta-heuristiques. Nous discutons enfin des problèmes de tournées dynamiques où certaines données sur le problème ne sont pas connues à l'avance. Dans le second chapitre, nous décrivons un algorithme exact pour résoudre un problème de tournées avec fenêtres de temps et réutilisation de véhicules où l'objectif premier est de maximiser le nombre de clients desservis. Pour ce faire, le problème est modélisé comme un problème de tournées avec gains. L'algorithme exact est basé sur une méthode de génération de colonnes couplée avec un algorithme de plus court chemin élémentaire avec contraintes de ressources. Pour résoudre des instances de taille réaliste dans des temps de calcul raisonnables, une approche de résolution de nature heuristique est requise. Le troisième chapitre propose donc une méthode de recherche adaptative à grand voisinage qui exploite les différents niveaux hiérarchiques du problème (soit les journées complètes de travail des véhicules, les routes qui composent ces journées et les clients qui composent les routes). Dans le quatrième chapitre, qui traite du cas dynamique, une stratégie d'acceptation et de refus des nouvelles requêtes de service est proposée, basée sur une anticipation des requêtes à venir. L'approche repose sur la génération de scénarios pour différentes réalisations possibles des requêtes futures. Le coût d'opportunité de servir une nouvelle requête est basé sur une évaluation des scénarios avec et sans cette nouvelle requête. Enfin, le dernier chapitre résume les contributions de cette thèse et propose quelques avenues de recherche future.

Dégradation des membres de la famille du LDLR par la convertase PCSK9 : troisième locus de l'hypercholestérolémie familiale

Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont les principales causes de mortalité et de morbidité à travers le monde. En Amérique du Nord, on estime à 90 millions le nombre d’individus ayant une ou plusieurs MCV, à près de 1 million le nombre de décès reliés par année et à 525 milliards de dollars les coûts directs et indirects en 2010. En collaboration avec l’équipe du Dre. Boileau, notre laboratoire a récemment identifié, le troisième locus impliqué dans l’hypercholestérolémie familiale. Une étude publiée dans le New Engl J Med a révélé que l’absence de la convertase PCSK9 réduit de 88% le risque de MCV, corrélé à une forte réduction du taux de cholestérol plasmatique (LDL-C). Il fut démontré que PCSK9 lie directement le récepteur aux lipoprotéines de faible densité (LDLR) et, par un mécanisme méconnu, favorise sa dégradation dans les endosomes/lysosomes provoquant ainsi une accumulation des particules LDL-C dans le plasma. Dans cet ouvrage, nous nous sommes intéressés à trois aspects bien distincts : [1] Quels sont les cibles de PCSK9 ? [2] Quelle voie du trafic cellulaire est impliquée dans la dégradation du LDLR par PCSK9 ? [3] Comment peut-on inhiber la fonction de PCSK9 ? [1] Nous avons démontré que PCSK9 induit la dégradation du LDLR de même que les récepteurs ApoER2 et VLDLR. Ces deux membres de la famille du LDLR (fortes homologies) sont impliqués notamment dans le métabolisme des lipides et de la mise en place de structures neuronales. De plus, nous avons remarqué que la présence de ces récepteurs favorise l’attachement cellulaire de PCSK9 et ce, indépendamment de la présence du LDLR. Cette étude a ouvert pour la première fois le spectre d’action de PCSK9 sur d’autres protéines membranaires. [2] PCSK9 étant une protéine de la voie sécrétoire, nous avons ensuite évalué l’apport des différentes voies du trafic cellulaire, soit extra- ou intracellulaire, impliquées dans la dégradation du LDLR. À l’aide de milieux conditionnées dérivés d’hépatocytes primaires, nous avons d’abord démontré que le niveau extracellulaire de PCSK9 endogène n’a pas une grande influence sur la dégradation intracellulaire du LDLR, lorsqu’incubés sur des hépatocytes provenant de souris déficientes en PCSK9 (Pcsk9-/-). Par analyses de tri cellulaire (FACS), nous avons ensuite remarqué que la surexpression de PCSK9 diminue localement les niveaux de LDLR avec peu d’effet sur les cellules voisines. Lorsque nous avons bloqué l’endocytose du LDLR dans les cellules HepG2 (lignée de cellules hépatiques pour l’étude endogène de PCSK9), nous n’avons dénoté aucun changement des niveaux protéiques du récepteur. Par contre, nous avons pu démontrer que PCSK9 favorise la dégradation du LDLR par l’intermédiaire d’une voie intracellulaire. En effet l’interruption du trafic vésiculaire entre le réseau trans-Golgien (RTG) et les endosomes (interférence à l’ARN contre les chaînes légères de clathrine ; siCLCs) prévient la dégradation du LDLR de manière PCSK9-dépendante. [3] Par immunobuvardage d’affinité, nous avons identifié que la protéine Annexine A2 (AnxA2) interagit spécifiquement avec le domaine C-terminal de PCSK9, important pour son action sur le LDLR. Plus spécifiquement, nous avons cartographié le domaine R1 (acides aminés 34 à 108) comme étant responsable de l’interaction PCSK9AnxA2 qui, jusqu’à présent, n’avait aucune fonction propre. Finalement, nous avons démontré que l’ajout d’AnxA2 prévient la dégradation du LDLR induite par PCSK9. En somme, nos travaux ont pu identifier que d’autres membres de la famille du LDLR, soit ApoER2 et VLDLR, sont sensibles à la présence de PCSK9. De plus, nous avons mis en évidence que l’intégrité du trafic intracellulaire est critique à l’action de PCSK9 sur le LDLR et ce, de manière endogène. Finalement, nous avons identifié l’Annexine A2 comme unique inhibiteur naturel pouvant interférer avec la dégradation du LDLR par PCSK9. Il est indéniable que PCSK9 soit une cible de premier choix pour contrer l’hypercholestérolémie afin de prévenir le développement de MCV. Cet ouvrage apporte donc des apports considérables dans notre compréhension des voies cellulaires impliquées, des cibles affectées et ouvre directement la porte à une approche thérapeutique à fort potentiel.

Analyse des réponses neuronales du cortex visuel primaire du chat à la fréquence spatiale suite à des adaptations répétées

Les neurones du cortex visuel primaire (aire 17) du chat adulte répondent de manière sélective à différentes propriétés d’une image comme l’orientation, le contraste ou la fréquence spatiale. Cette sélectivité se manifeste par une réponse sous forme de potentiels d’action dans les neurones visuels lors de la présentation d’une barre lumineuse de forme allongée dans les champs récepteurs de ces neurones. La fréquence spatiale (FS) se mesure en cycles par degré (cyc./deg.) et se définit par la quantité de barres lumineuses claires et sombres présentées à une distance précise des yeux. Par ailleurs, jusqu’à récemment, l’organisation corticale chez l’adulte était considérée immuable suite à la période critique post-natale. Or, lors de l'imposition d'un stimulus non préféré, nous avons observé un phénomène d'entrainement sous forme d'un déplacement de la courbe de sélectivité à la suite de l'imposition d'une FS non-préférée différente de la fréquence spatiale optimale du neurone. Une deuxième adaptation à la même FS non-préférée induit une réponse neuronale différente par rapport à la première imposition. Ce phénomène de "gain cortical" avait déjà été observé dans le cortex visuel primaire pour ce qui est de la sélectivité à l'orientation des barres lumineuses, mais non pour la fréquence spatiale. Une telle plasticité à court terme pourrait être le corrélat neuronal d'une modulation de la pondération relative du poids des afférences synaptiques.

Optimization and validation of a new 3D-US imaging robot to detect, localize and quantify lower limb arterial stenoses

L’athérosclérose est une maladie qui cause, par l’accumulation de plaques lipidiques, le durcissement de la paroi des artères et le rétrécissement de la lumière. Ces lésions sont généralement localisées sur les segments artériels coronariens, carotidiens, aortiques, rénaux, digestifs et périphériques. En ce qui concerne l’atteinte périphérique, celle des membres inférieurs est particulièrement fréquente. En effet, la sévérité de ces lésions artérielles est souvent évaluée par le degré d’une sténose (réduction >50 % du diamètre de la lumière) en angiographie, imagerie par résonnance magnétique (IRM), tomodensitométrie ou échographie. Cependant, pour planifier une intervention chirurgicale, une représentation géométrique artérielle 3D est notamment préférable. Les méthodes d’imagerie par coupe (IRM et tomodensitométrie) sont très performantes pour générer une imagerie tridimensionnelle de bonne qualité mais leurs utilisations sont dispendieuses et invasives pour les patients. L’échographie 3D peut constituer une avenue très prometteuse en imagerie pour la localisation et la quantification des sténoses. Cette modalité d’imagerie offre des avantages distincts tels la commodité, des coûts peu élevés pour un diagnostic non invasif (sans irradiation ni agent de contraste néphrotoxique) et aussi l’option d’analyse en Doppler pour quantifier le flux sanguin. Étant donné que les robots médicaux ont déjà été utilisés avec succès en chirurgie et en orthopédie, notre équipe a conçu un nouveau système robotique d’échographie 3D pour détecter et quantifier les sténoses des membres inférieurs. Avec cette nouvelle technologie, un radiologue fait l’apprentissage manuel au robot d’un balayage échographique du vaisseau concerné. Par la suite, le robot répète à très haute précision la trajectoire apprise, contrôle simultanément le processus d’acquisition d’images échographiques à un pas d’échantillonnage constant et conserve de façon sécuritaire la force appliquée par la sonde sur la peau du patient. Par conséquent, la reconstruction d’une géométrie artérielle 3D des membres inférieurs à partir de ce système pourrait permettre une localisation et une quantification des sténoses à très grande fiabilité. L’objectif de ce projet de recherche consistait donc à valider et optimiser ce système robotisé d’imagerie échographique 3D. La fiabilité d’une géométrie reconstruite en 3D à partir d’un système référentiel robotique dépend beaucoup de la précision du positionnement et de la procédure de calibration. De ce fait, la précision pour le positionnement du bras robotique fut évaluée à travers son espace de travail avec un fantôme spécialement conçu pour simuler la configuration des artères des membres inférieurs (article 1 - chapitre 3). De plus, un fantôme de fils croisés en forme de Z a été conçu pour assurer une calibration précise du système robotique (article 2 - chapitre 4). Ces méthodes optimales ont été utilisées pour valider le système pour l’application clinique et trouver la transformation qui convertit les coordonnées de l’image échographique 2D dans le référentiel cartésien du bras robotisé. À partir de ces résultats, tout objet balayé par le système robotique peut être caractérisé pour une reconstruction 3D adéquate. Des fantômes vasculaires compatibles avec plusieurs modalités d’imagerie ont été utilisés pour simuler différentes représentations artérielles des membres inférieurs (article 2 - chapitre 4, article 3 - chapitre 5). La validation des géométries reconstruites a été effectuée à l`aide d`analyses comparatives. La précision pour localiser et quantifier les sténoses avec ce système robotisé d’imagerie échographique 3D a aussi été déterminée. Ces évaluations ont été réalisées in vivo pour percevoir le potentiel de l’utilisation d’un tel système en clinique (article 3- chapitre 5).

Survenue de délirium et/ou coma iatrogénique aux soins intensifs : évaluation de facteurs pouvant influencer le devenir et la toxicité du fentanyl et/ou du midazolam

Dans le milieu clinique des soins intensifs, l’induction du coma médicamenteux (i.e. iatrogénique) par les sédatifs et les analgésiques est souvent associée à une augmentation significative du délirium. De plus, l’utilisation de sédatifs et d’analgésiques comme le fentanyl et le midazolam sans interruption et sans ajustement aux besoins du patient augmentent la durée de séjour, les coûts et la mortalité. Le but de cette étude était d’explorer les facteurs de variabilité pouvant influencer la survenue du coma iatrogénique et du délirium tel que : les facteurs génétiques/sociodémographiques et la co-administration de médicaments substrats ou inhibiteurs de CYP3A4/3A5 ou de la glycoproteine P. L’étude prospective à visée observationnelle a été effectuée à l’unité de soins intensifs de l’hôpital Maisonneuve-Rosemont avec 53 patients perfusés avec fentanyl ou midazolam. La faisabilité du modèle pharmacocinétique du fentanyl a été mise en évidence à partir des échantillons sanguins des patients et était compatible avec les données cliniques. Cette étude montre donc que contrairement au profil génomique de CYP3A5 (p value = 0,521) et MDR1 (p value = 0,828), les effets des interactions médicamenteuses entre les inhibiteurs CYP3A4/CYP3A5 et fentanyl/midazolam représentent un facteur de risque pour le coma iatrogénique (p value = 0,014). Ces effets peuvent être facilement identifiés et sont prévisibles; résultats qui seront utiles aux praticiens – intensivistes dans le choix d’une thérapie pharmacologique appropriée pour prévenir les complications morbides comme le coma iatrogénique et le délirium.

Essais sur la gestion des ressources forestières

Cette thèse est composée de trois essais en économie forestière. Les deux premiers s'intéressent à la fixation de la redevance optimale à laquelle fait face le propriétaire d'une ressource forestière dans un contexte d'information asymétrique. Le troisième analyse l'impact à long terme du recyclage sur la surface de terre affectée à la forêt. La gestion des ressources forestières implique souvent la délégation des droits de coupe par le propriétaire forestier à une entreprise exploitante. Cette délégation prend la forme d'un contrat de concession par lequel le propriétaire forestier octroie les droits d'exploitation aux compagnies forestières, en contrepartie d'une redevance (transfert monétaire). L'octroie des droits d'exploitation s'effectue généralement sous plusieurs modes, dont les plus répandus sont les appels d'offres publics et les contrats de gré à gré, où le propriétaire forestier et la firme exploitante spécifient entre autres la redevance dans les clauses d'exploitation de la forêt. Pour déterminer le mécanisme optimal (choix de la firme, âge de coupe et redevance), le propriétaire forestier a idéalement besoin de connaître les coûts de coupe et de reboisement. Or en réalité, les firmes sont mieux informées sur leurs coûts que le propriétaire forestier. Dans ce contexte d'information asymétrique, le mécanisme optimal doit donc prendre en considération des contraintes informationnelles. Les deux premiers essais caractérisent, sous ces conditions, l'âge de coupe optimal (la rotation optimale) et la redevance optimale. Le premier essai examine le contrat optimal quand le propriétaire forestier cède les droits de coupes à une firme par un accord de gré à gré ou par une procédure d'appel d'offre public au second prix. L'analyse du problème est menée premièrement dans un contexte statique, dans le sens que les coûts de coupe sont parfaitement corrélés dans le temps, puis dans un contexte dynamique, où les coûts sont indépendants dans le temps. L'examen en statique et en dynamique montre que la rotation optimale va satisfaire une version modifiée de la règle de Faustmann qui prévaudrait en information symétrique. Cette modification est nécessaire afin d'inciter la firme à révéler ses vrais coûts. Dans le cas statique, il en résulte que la rotation optimale est plus élevée en information asymétrique qu'en situation de pleine information. Nous montrons également comment le seuil maximal de coût de coupe peut être endogénéisé, afin de permettre au propriétaire d'accroître son profit espéré en s'assurant que les forêts non profitables ne seront pas exploitées. Nous comparons ensuite la redevance optimale en information asymétrique et symétrique. Les redevances forestières dans un arrangement de gré à gré étant généralement, en pratique, une fonction linéaire du volume de bois, nous dérivons le contrat optimal en imposant une telle forme de redevance et nous caractérisons la perte en terme de profit espéré qui résulte de l'utilisation de ce type de contrat plutôt que du contrat non linéaire plus général. Finalement, toujours dans le contexte statique, nous montrons à travers un mécanisme optimal d'enchère au second prix qu'en introduisant ainsi la compétition entre les firmes le propriétaire forestier augmente son profit espéré. Les résultats obtenus dans le contexte dynamique diffèrent pour la plupart de ceux obtenus dans le cas statique. Nous montrons que le contrat optimal prévoit alors que chaque type de firme, incluant celle ayant le coût le plus élevé, obtient une rente strictement positive, laquelle augmente dans le temps. Ceci est nécessaire pour obtenir la révélation à moindre coût à la période courante du véritable type de la firme. Comme implication, la rotation optimale s'accroît aussi dans le temps. Finalement, nous montrons qu'il y a distorsion en asymétrique d'information par rapport à l'optimum de pleine information même pour le coût le plus bas (la réalisation la plus favorable). La concurrence introduite dans le premier essai sous forme d'enchère au second prix suppose que chaque firme connaît exactement son propre coût de coupe. Dans le deuxième essai nous relâchons cette hypothèse. En réalité, ni le propriétaire forestier ni les firmes ne connaissent avec précision les coûts de coupe. Chaque firme observe de manière privée un signal sur son coût. Par exemple chaque firme est autorisée à visiter un lot pour avoir une estimation (signal) de son coût de coupe. Cependant cette évaluation est approximative. Ainsi, le coût de chaque firme va dépendre des estimations (signaux) d'autres firmes participantes. Nous sommes en présence d'un mécanisme à valeurs interdépendantes. Dans ce contexte, la valeur d'une allocation dépend des signaux de toutes les firmes. Le mécanisme optimal (attribution des droits d'exploitation, redevance et âge de coupe) est exploré. Nous déterminons les conditions sous lesquelles le mécanisme optimal peut être implémenté par une enchère au second prix et dérivons la rotation optimale et le prix de réserve dans le contexte de ce type d'enchère. Le troisième essai de la thèse analyse l'impact à long terme du recyclage sur la surface de terre affectée à la forêt. L'un des principaux arguments qui milite en faveur du recours au recyclage est que cela entraînerait une réduction de la coupe de bois, épargnant ainsi des arbres. L'objectif est donc d'aboutir à un nombre d'arbres plus important qu'en l'absence de recyclage. L'idée d'accroître le stock d'arbre tient au fait que les forêts génèrent des externalités: elles créent un flux de services récréatifs, freinent l'érosion des sols et des rives des cours d'eau et absorbent du dioxyde de carbone présent dans l'atmosphère. Étant donné la présence d'externalités, l'équilibre des marchés résulterait en un nombre d'arbre insuffisant, justifiant donc la mise en oeuvre de politiques visant à l'accroître. Le but de ce troisième essai est de voir dans quelle mesure la promotion du recyclage est un instrument approprié pour atteindre un tel objectif. En d'autres mots, comment le recyclage affecte-t-il à long terme la surface de terre en forêt et l'âge de coupe? Nous étudions cette question en spécifiant un modèle dynamique d'allocation d'un terrain donné, par un propriétaire forestier privé, entre la forêt et une utilisation alternative du terrain, comme l'agriculture. Une fois les arbres coupés, il décide d'une nouvelle allocation du terrain. Il le fait indéfiniment comme dans le cadre du modèle de Faustmann. Le bois coupé est transformé en produit final qui est en partie recyclé comme substitut du bois original. Ainsi, les outputs passés affectent le prix courant. Nous montrons que, paradoxalement, un accroissement du taux de recyclage réduira à long terme la surface forestière et donc diminuera le nombre d'arbres plantés. Par contre l'âge de coupe optimal va s'accroître. L'effet net sur le volume de bois offert sur le marché est ambigu. Le principal message cependant est qu'à long terme le recyclage va résulter en une surface en forêt plus petite et non plus grande. Donc, si le but est d'accroître la surface en forêt, il pourrait être préférable de faire appel à d'autres types d'instruments de politique que celui d'encourager le recyclage.

Les déterminants de l’intégration pédagogique des Technologies de l’Information et de la Communication (TIC) par les enseignants à l’Université de Ouagadougou (Burkina Faso)

L’objectif général de cette recherche doctorale est l’étude des déterminants de l’intégration pédagogique des technologies de l’information et de la communication (TIC) par les professeurs à l’Université de Ouagadougou (UO). Cela nous a conduit à étudier respectivement les compétences technologiques des professeurs, les facteurs de résistance contraignant l’intégration pédagogique des TIC par ces professeurs, l’acceptation et les usages spécifiques des TIC par les professeurs. Ce travail s’est bâti autour des concepts théoriques sur les usages éducatifs des TIC, les compétences technopédagogiques, les facteurs de résistance, l’acceptation des TIC et l’intégration pédagogique des TIC. Ces concepts se sont inscrits dans les cadres d’analyses des modèles d’intégration des TIC par les professeurs et des modèles d’acceptation et d’utilisation d’une nouvelle technologie. La stratégie d’analyse des données s’est construite autour des approches descriptives et analytiques notamment au moyen de l’utilisation de la psychométrie et/ou de l’économétrie des modèles à variables dépendantes limitées. Utilisant la recherche quantitative, le recrutement de 82 professeurs par avis de consentement à participer, a permis de collecter les données sur la base de questionnaires dont la majeure partie est bâtie autour de questions à échelle de Likert. L’étude des compétences technologiques des professeurs a permis d’une part, de dresser un portrait des usages des TIC par les professeurs. En effet, les usages les plus répandus des TIC dans cette université sont les logiciels de bureautique, les logiciels de messagerie électronique et de navigation dans Internet. Elle a aussi permis de faire un portrait des compétences technologiques des professeurs. Ceux-ci utilisent à la fois plusieurs logiciels et reconnaissent l’importance des TIC pour leurs tâches pédagogiques et de recherche même si leur degré de maîtrise perçue sur certaines des applications télématiques reste à des niveaux très bas. Par rapport à certaines compétences comme celles destinées à exploiter les TIC dans des situations de communication et de collaboration et celles destinée à rechercher et à traiter des informations à l’aide des TIC, les niveaux de maîtrise par les professeurs de ces compétences ont été très élevés. Les professeurs ont eu des niveaux de maîtrise très faibles sur les compétences destinées à créer des situations d’apprentissage à l’aide des TIC et sur celles destinées à développer et à diffuser des ressources d’apprentissage à l’aide des TIC malgré la grande importance que ceux-ci ont accordée à ces compétences avancées essentielles pour une intégration efficace et efficiente des TIC à leurs pratiques pédagogiques. L’étude des facteurs de résistance a permis d’ériger une typologie de ces facteurs. Ces facteurs vont des contraintes matérielles et infrastructurelles à celles liées aux compétences informatiques et à des contraintes liées à la motivation et à l’engagement personnel des professeurs, facteurs pouvant susciter des comportements de refus de la technologie. Ces facteurs sont entre autres, la compatibilité des TIC d’avec les tâches pédagogiques et de recherche des professeurs, l’utilité perçue des TIC pour les activités pédagogiques et de recherche, les facilités d’utilisation des TIC et la motivation ou l’engagement personnel des professeurs aux usages des TIC. Il y a aussi les coûts engendrés par l’accès aux TIC et le manque de soutien et d’assistance technique au plan institutionnel qui se sont révelés enfreindre le développement de ces usages parmi les professeurs. Les estimations des déterminants de l’acceptation et des usages éducatifs des TIC par les professeurs ont montré que c’est surtout « l’intention comportementale » d’aller aux TIC des professeurs, « l’expérience d’Internet » qui affectent positivement les usages éducatifs des TIC. Les « conditions de facilitation » qui représentent non seulement la qualité de l’infrastructure technologique, mais aussi l’existence d’un soutien institutionnel aux usages des TIC, ont affecté négativement ces usages. Des éléments de recommandation issus de ce travail s’orientent vers la formation des professeurs sur des compétences précises identifiées, l’amélioration de la qualité de l’infrastructure technologique existante, la création d’un logithèque, la mise en œuvre d’incitations institutionnelles adéquates telles que l’assistance technique régulière aux professeurs, l’allègement des volumes horaires statutaires des professeurs novateurs, la reconnaissance des efforts déjà réalisés par ces novateurs en matière d’usages éducatifs des TIC dans leur institution.

Modèles de flammelette en combustion turbulente avec extinction et réallumage : étude asymptotique et numérique, estimation d’erreur a posteriori et modélisation adaptative

On s’intéresse ici aux erreurs de modélisation liées à l’usage de modèles de flammelette sous-maille en combustion turbulente non prémélangée. Le but de cette thèse est de développer une stratégie d’estimation d’erreur a posteriori pour déterminer le meilleur modèle parmi une hiérarchie, à un coût numérique similaire à l’utilisation de ces mêmes modèles. Dans un premier temps, une stratégie faisant appel à un estimateur basé sur les résidus pondérés est développée et testée sur un système d’équations d’advection-diffusion-réaction. Dans un deuxième temps, on teste la méthodologie d’estimation d’erreur sur un autre système d’équations, où des effets d’extinction et de réallumage sont ajoutés. Lorsqu’il n’y a pas d’advection, une analyse asymptotique rigoureuse montre l’existence de plusieurs régimes de combustion déjà observés dans les simulations numériques. Nous obtenons une approximation des paramètres de réallumage et d’extinction avec la courbe en «S», un graphe de la température maximale de la flamme en fonction du nombre de Damköhler, composée de trois branches et d’une double courbure. En ajoutant des effets advectifs, on obtient également une courbe en «S» correspondant aux régimes de combustion déjà identifiés. Nous comparons les erreurs de modélisation liées aux approximations asymptotiques dans les deux régimes stables et établissons une nouvelle hiérarchie des modèles en fonction du régime de combustion. Ces erreurs sont comparées aux estimations données par la stratégie d’estimation d’erreur. Si un seul régime stable de combustion existe, l’estimateur d’erreur l’identifie correctement ; si plus d’un régime est possible, on obtient une fac˛on systématique de choisir un régime. Pour les régimes où plus d’un modèle est approprié, la hiérarchie prédite par l’estimateur est correcte.

Caractéristiques et origine fonctionnelle des propriétés fréquentielles du noeud auriculoventriculaire

Le nœud auriculoventriculaire (AV) joue un rôle vital dans le cœur normal et pathologique. Il connecte les oreillettes aux ventricules et, grâce à sa conduction lente, génère un délai entre les contractions auriculaire et ventriculaire permettant d’optimiser le pompage sanguin. Sa conduction lente et sa longue période réfractaire font du nœud AV un filtre d’impulsions auriculaires lors de tachyarythmies assurant ainsi une fréquence ventriculaire plus lente favorable au débit cardiaque. L’optimisation de ce filtrage est une cible dans le traitement de ces arythmies. Malgré ce rôle vital et de nombreuses études, le nœud AV demeure l’objet de plusieurs controverses qui en rendent la compréhension laborieuse. Nos études expérimentales sur des préparations isolées de cœurs de lapin visent à apporter des solutions à certains des problèmes qui limitent la compréhension des propriétés fréquentielles du nœud AV. Le premier problème concerne la définition de la propriété de récupération nodale. On s’accorde généralement sur la dépendance du temps de conduction nodale (intervalle auriculo-Hissien, AH) du temps de récupération qui le précède mais un débat presque centenaire persiste sur la façon de mesurer ce temps de récupération. Selon que l’on utilise à cette fin la longueur du cycle auriculaire (AA) ou l’intervalle His-auriculaire précédent (HA), la même réponse nodale montre des caractéristiques différentes, un paradoxe à ce jour inexpliqué. Le temps de conduction nodale augmente aussi avec le degré et la durée d'une fréquence rapide, un phénomène appelé fatigue. Or, les caractéristiques de la fatigue mesurée varient avec l’indice de récupération utilisé (AA vs. HA). De plus, une troisième propriété appelée facilitation qui entraîne un raccourcissement du temps de conduction diffère aussi avec l’indice de récupération utilisé. Pour établir l’origine de ce problème, nous avons déterminé les différences entre les courbes de récupération (AH compilé en fonction du AA ou HA) pour 30 états fonctionnels nodaux différents. Ces conditions étaient obtenues à l’aide de protocoles permettant la variation du cycle de base (BCL) et du cycle prétest (PTCL), deux paramètres connus pour altérer la fonction nodale. Nous avons pu établir que pour chaque état fonctionnel, la forme de la courbe de récupération et le niveau de fatigue étaient les mêmes pour les deux indices de récupération. Ceci s’applique aussi aux données obtenues à des BCL et PTCL égaux comme dans les protocoles de stimulation prématurée conventionnels couramment utilisés. Nos résultats ont établi pour la première fois que les propriétés nodales de récupération et de fatigue sont indépendantes de l’indice de récupération utilisé. Nos données montrent aussi que les différences entre les courbes de récupération en fonction de l’indice utilisé proviennent d’effets associés aux variations du PTCL. Notre deuxième étude établit à partir des mêmes données pourquoi les variations du PTCL altèrent différemment les courbes de récupération selon l’indice utilisé. Nous avons démontré que ces différences augmentaient en proportion directe avec l’augmentation du temps de conduction au battement prétest. Cette augmentation cause un déplacement systématique de la courbe construite avec l’intervalle AA vers la droite et de celle construite avec l’intervalle HA vers la gauche. Ce résultat met en évidence l’importance de tenir compte des changements du temps de conduction prétest dans l’évaluation de la fonction nodale, un paramètre négligé dans la plupart des études. Ce résultat montre aussi que chacun des deux indices a des limites dans sa capacité d’évaluer le temps de récupération nodale réel lorsque le temps de conduction prétest varie. Lorsque ces limites sont ignorées, comme c’est habituellement le cas, elles entraînent un biais dans l’évaluation des effets de fatigue et de facilitation. Une autre grande difficulté dans l’évaluation des propriétés fréquentielles du nœud AV concerne son état réfractaire. Deux indices sont utilisés pour évaluer la durée de la période réfractaire nodale. Le premier est la période réfractaire efficace (ERPN) définie comme l’intervalle AA le plus long qui n’est pas conduit par le nœud. Le deuxième est la période réfractaire fonctionnelle (FRPN) qui correspond à l’intervalle minimum entre deux activations mesurées à la sortie du nœud. Paradoxalement et pour des raisons obscures, l’ERPN augmente alors que la FRPN diminue avec l’augmentation de la fréquence cardiaque. De plus, ces effets varient grandement avec les sujets, les espèces et l’âge. À partir des mêmes données que pour les deux autres études, nous avons cherché dans la troisième étude l’origine des variations fréquentielles de l’ERPN et de la FRPN. Le raccourcissement du BCL prolonge l’ERPN mais n’affecte pas la FRPN. L’allongement de l’ERPN provient principalement d’un allongement du temps de conduction prétest. Un PTCL court en comparaison avec un BCL court allonge encore plus substantiellement le temps de conduction prétest mais raccourcit en même temps l’intervalle His-auriculaire, ces deux effets opposés s’additionnent pour produire un allongement net de l’ERPN. Le raccourcissement de l’intervalle His-auriculaire par le PTCL court est aussi entièrement responsable pour le raccourcissement de la FRPN. Nous avons aussi établi que, lorsque la composante du temps de conduction prétest est retirée de l’ERPN, un lien linéaire existe entre la FRPN et l’ERPN à cause de leur dépendance commune de l’intervalle His-auriculaire. Le raccourcissement combiné du BCL et du PTCL produit des effets nets prévisibles à partir de leurs effets individuels. Ces effets reproduisent ceux obtenus lors de protocoles prématurés conventionnels. Ces observations supportent un nouveau schème fonctionnel des variations fréquentielles de l’ERPN et de la FRPN à partir des effets distincts du BCL et du PTCL. Elles établissent aussi un nouveau lien entre les variations fréquentielles de l’ERPN et de la FRPN. En conclusion, la modulation fréquentielle de la fonction du nœud AV provient de la combinaison d’effets concurrents cumulatifs liés au cycle de base et non-cumulatifs liés au cycle prétest. Ces effets peuvent être interprétés de façon consistante indépendamment de l’indice de récupération en tenant compte des changements du temps de conduction au battement prétest. Les effets fréquentiels disparates sur l’ERPN et la FRPN sont aussi grandement liés aux changements du temps de conduction prétest. Lorsque l’analyse tient compte de ce facteur, l’ERPN et la FRPN montrent des variations parallèles fortement liées à celles de l’intervalle His-auriculaire. Le nouveau schème fonctionnel des propriétés fréquentielles du nœud AV supporté par nos données aidera à mieux cibler les études sur les mécanismes cellulaires contrôlant la modulation fréquentielle nodale. Nos données pourraient aider à l’interprétation et au contrôle des réponses nodales diverses associées aux tachyarythmies supraventriculaires et à leur traitement pharmacologique. En bref, nos travaux supportent une compréhension factuelle améliorée du comportement fréquentiel du nœud AV, un domaine aux applications multiples en rythmologie cardiaque.

Analytical strategies for the comprehensive profiling of histone post translational modifications by mass spectrometry and implications for functional analyses

Le long bio-polymère d'ADN est condensé à l’intérieur du noyau des cellules eukaryotes à l'aide de petites protéines appelées histones. En plus de leurs fonctions condensatrices,ces histones sont également la cible de nombreuses modifications post-traductionnelles(MPT), particulièrement au niveau de leur section N-terminale. Ces modifications réversibles font partie d’un code d’histones épi-génétique transmissible qui orchestre et module dynamiquement certains événements impliquant la chromatine, tels l’activation et la désactivation de gènes ainsi que la duplication et la réparation d’ADN. Ces modifications sont impliquées subséquemment dans la signalisation et la progression de cancers, tels que la leucémie. En conséquence, l'élucidation des modifications d’histones est importante pour comprendre leurs fonctions biologiques. Une méthodologie analytique a été mise au point en laboratoire pour isoler, détecter, et quantifier les MPT d’histones en utilisant une approche rapide à deux volets à l’aide d’outils bioinformatiques spécialisés. La méthodologie développée en laboratoire a été validée en utilisant des histones de souche sauvage ainsi que deux types d’histones mutants déficients en enzymes acétyltransferase. Des trois sources d’histones utilisées, la seule MPT qui a démontré un changement significatif est l’acétylation de l’histone H3 à lysine 56 (H3K56ac). L’expression et la stoechiométrie de cette MPT, issue de cellules de souche sauvage et de cellules mutantes, ont été déterminées avec précision et comparées. Les fonctions de balayage polyvalentes d'un instrument à trappe ionique quadrupôle linéaire hybride ont été utilisées pour améliorer la détection de protéines intactes. Le mode de balayage « enhanced multiply charged » (EMC) a été modifié pour contenir et détecter les ions de protéines intactes situées dans la trappe ionique linéaire. Ce mode de balayage nommé « targeted EMC » (tEMC) a permis de quadrupler le niveau de sensibilité (signal/interférence), et quintupler la résolution du mode de balayage conventionnel. De plus, la capacité de séparation des charges du tEMC a réduit de façon significative les effets de « space charge » dans la trappe ionique linéaire. La résolution supérieure du mode tEMC a permis de différencier plusieurs isoformes modifiées, particulièrement pour l’histone H3. L’analyse des peptides d’histones trypsiques à l’aide du mode de balayage « MRM » a permis le séquençage et la quantification de MPT avec un haut degré de précision. La seule MPT qui était sous-exprimée entre l’histone de souche sauvage et le mutant DOT1L fut la méthylation de l’histone H3 lysine 79(H3K79me1). Les effets de deux inhibiteurs d’enzymes HDAC (HDACi) sur l’expression de MPT d’histone ont été évalués en utilisant la méthodologie analytique mentionnée. Les histones extraites de cellules normales et cancéreuses ont été exposées à du Vorinostat(SAHA) ou du Entinostat (MS-275) pour une période de 24 à 72 heures. Deux histones furent principalement affectées, soit H3 et H4. Étonnamment, les mêmes effets n'ont pas été détectés lorsque les cellules normales ont été traitées avec le HDACi pour une période de 48 à 72 heures. Une méthode absolue de quantification avec une courbe d’étalonnage a été développée pour le peptide H3K56ac. Contrairement à certaines publications, nos résultats démontrent que cette MPT est présente dans les cellules mammifères avec une stoechiométrie très basse (< 0,1%) et n'est pas surexprimée de façon significative après le traitement au HDACi.

Capacité de deux accéléromètres (SenseWear Armband et l’Actical) à estimer la dépense énergétique totale chez les adultes sains

L’augmentation de la dépense énergétique (DE) par une augmentation de l'activité physique (AP) participe au maintien et à l’amélioration de la santé. La mesure à grande échelle de la DE totale (DET) en général et AP en particulier se heurte à des difficultés pratiques de recueil de données, de validité et aux coûts. Bien que dans la littérature de nombreux accéléromètres permettent d’estimer la DET, il y a encore des limites quant à la mesure de l’intensité de l’AP, élément qui influence l’état de la balance énergétique et le bénéfice pour la santé de l’AP. De plus, peu de comparaisons entre les différents accéléromètres sont disponibles. La présente étude avait pour but d’évaluer la capacité de deux accéléromètres (Actical et Sensewear Armband) pour estimer la DET en comparaison avec la technique de l’eau doublement marquée (EDM) ; d’évaluer la concordance entre les accéléromètres dans la mesure de la DE au repos (DER) en comparaison avec la technique de la calorimétrie indirecte (CI) et d’évaluer la DE liée à l’AP en comparaison avec la technique de la CI. Les résultats montrent qu’il y a une très bonne corrélation entre la CI et les accéléromètres dans la mesure de la DER(r > 0.80, p<0.001) et une bonne corrélation entre les accéléromètres et l’EDM dans la mesure de la DET(r>0.75, p<0.001). Pour la mesure de l’intensité de l’AP, l’ACT est plus précis (r=0.80, p<0.001)) que le SWA à la marche, le SWA est meilleur(r=0.80, p<0.001) au vélo. Cette étude permet d’affirmer que le SWA et l’ACT sont des alternatives valables pour mesurer la DE.

De la réforme et de l'harmonisation du droit des sûretés dans un contexte de mondialisation de l'économie : vers un retour au paradigme de l'uniformisation du droit?

La réforme et l’harmonisation du droit des sûretés mobilières sont à l’ordre du jour de plusieurs organisations internationales, car il est admis qu’un régime de sûretés efficient favorise l’accès au crédit à de faibles coûts. L’harmonisation de ce droit comporte deux volets. D’une part, dans l’Occident industrialisé, les efforts d’harmonisation vont de la réforme des droits internes à l’établissement de régimes spéciaux relativement à des biens spécifiques (principalement les biens mobiles de grande valeur, tels les aéronefs, le matériel ferroviaire roulant et les satellites, et les biens incorporels, comprenant les créances, valeurs mobilières, actifs financiers et titres intermédiés). Ces efforts d’harmonisation démontrent que d’un point de vue systémique, malgré quelques différences notables, les régimes nord-américains et européens sont fondés sur des principes similaires et atteignent des résultats comparables. En résulte l’émergence d’un ordre juridique transnational en droit des sûretés mobilières, fondé sur les principes de la primauté de l’individu et la reconnaissance du droit de propriété de l’individu dans ses biens, mis en œuvre grâce à l’État de droit. D’autre part, les institutions financières internationales encouragent l’établissement de régimes de sûretés dans les pays en voie de développement qui obéissent aux mêmes critères que ceux de l’Occident, en insistant sur les réformes institutionnelles et juridiques visant l’établissement d’une bonne gouvernance et l’État de droit. Cependant, une transposition des régimes occidentaux ne peut se faire sans heurts dans les pays en voie de développement, notamment pour des raisons socio-culturelles et politiques. Lorsque les principes de la primauté de l’individu, de la propriété individuelle et de l’État de droit ne sont pas reconnus dans un pays donné, la réforme et l’harmonisation du droit des sûretés s’en trouvent compromis. La démonstration de l’état d’avancement de la réforme et de l’harmonisation du droit des sûretés dans les pays occidentaux industrialisés est faite grâce à une comparaison du Uniform Commercial Code, du Code civil du Québec, des Personal Property Security Acts des provinces canadiennes de common law, des principes des droits français et anglais, de l’influence du droit communautaire sur les pays membres de l’Union Européenne. Sont analysés, aussi, dans cette optique, les principaux instruments de l’harmonisation du droit émanant des organisations internationales. Par ailleurs, deux études de cas relatifs à la réforme du crédit foncier en Égypte et à la réforme de l’urbanisme et de l’habitat en République démocratique du Congo, viennent étayer les difficultés que rencontrent les institutions internationales, telles la Banque mondiale et l’ACDI, dans le cadre de projets de réformes visant la bonne gouvernance et l’instauration d’un véritable État de droit, en partie à cause d’un pluralisme des ordres juridiques de ces pays.

Access to care for the poor living with chronic disease in India : an analysis of selected national health policies

Cette recherche sur les barrières à l’accès pour les pauvres atteints de maladies chroniques en Inde a trois objectifs : 1) évaluer si les buts, les objectifs, les instruments et la population visée, tels qu'ils sont formulés dans les politiques nationales actuelles de santé en Inde, permettent de répondre aux principales barrières à l’accès pour les pauvres atteints de maladies chroniques; 2) évaluer les types de leviers et les instruments identifiés par les politiques nationales de santé en Inde pour éliminer ces barrières à l’accès; 3) et évaluer si ces politiques se sont améliorées avec le temps à l’égard de l’offre de soins à la population pour les maladies chroniques et plus spécifiquement chez les pauvres. En utilisant le Framework Approach de Ritchie et Spencer (1993), une analyse qualitative de contenu a été complétée avec des politiques nationales de santé indiennes. Pour commencer, un cadre conceptuel sur les barrières à l’accès aux soins pour les pauvres atteints de maladies chroniques en Inde a été créé à partir d’une revue de la littérature scientifique. Par la suite, les politiques ont été échantillonnées en Inde en 2009. Un cadre thématique et un index ont été générés afin de construire les outils d’analyse et codifier le contenu. Finalement, les analyses ont été effectuées en utilisant cet index, en plus de chartes, de maps, d'une grille de questions et d'études de cas. L’analyse a tété effectuée en comparant les barrières à l’accès qui avaient été originalement identifiées dans le cadre thématique avec celles identifiées par l’analyse de contenu de chaque politique. Cette recherche met en évidence que les politiques nationales de santé indiennes s’attaquent à un certain nombre de barrières à l’accès pour les pauvres, notamment en ce qui a trait à l’amélioration des services de santé dans le secteur public, l’amélioration des connaissances de la population et l’augmentation de certaines interventions sur les maladies chroniques. D’un autre côté, les barrières à l’accès reliées aux coûts du traitement des maladies chroniques, le fait que les soins de santé primaires ne soient pas abordables pour beaucoup d’individus et la capacité des gens de payer sont, parmi les barrières à l'accès identifiées dans le cadre thématique, celles qui ont reçu le moins d’attention. De plus, lorsque l’on observe le temps de formulation de chaque politique, il semble que les efforts pour augmenter les interventions et l’offre de soins pour les maladies chroniques physiques soient plus récents. De plus, les pauvres ne sont pas ciblés par les actions reliées aux maladies chroniques. Le risque de les marginaliser davantage est important avec la transition économique, démographique et épidémiologique qui transforme actuellement le pays et la demande des services de santé.

Une lésion neurotoxique de l’habenula latérale amplifie la locomotion induite par un psychostimulant sans altérer la récompense

L’habenula, un noyau épithalamique, est située au centre de la voie dorsale diencéphalique. Cette voie relie les structures limbiques et les ganglions de la base aux cellules monoaminergiques du mésencéphale. En particulier, l’habenula latérale (HbL) projette directement aux cellules dopaminergiques et GABAergiques de l’aire tegmentale ventrale (ATV). L’ATV est le site d’origine de la voie mésolimbique dopaminergique, une voie impliquée de façon cruciale dans la manifestation des comportements dirigés. L’importance de cette projection habenulaire pour le comportement demeure encore méconnue. Ainsi, l’objectif de cette étude est d’approfondir notre compréhension du rôle de régulation de l’HbL sur les comportements dépendants de la neurotransmission dopaminergique. MATÉRIEL ET MÉTHODES: Des rats adultes mâles Sprague-Dawley ont été anesthésiés avec de l’isofluorane et installés sur un appareil stéréotaxique. L’acide iboténique, une neurotoxine agoniste des récepteurs glutamatergiques, était infusée bilatéralement dans l’HbL (0,25 μg/0,25 μl/côté). Les rats du groupe contrôle recevaient des infusions NaCl 0,9%. Les rats de l’expérience d’autostimulation intracérébrale (ASIC) étaient aussi implantés d’une électrode monopolaire dans le mésencéphale postérieur. Un groupe de rats était testé pour leur réponse de locomotion à l’amphétamine (0; 0,5 ou 1 mg/kg, intrapéritonéal), dix jours suivant la lésion de l’HbL. La locomotion était mesurée dans des chambres d’activité, chacune équipée de deux faisceaux parallèles infrarouges. Le jour du test, les rats étaient pesés et placés dans la chambre d’activité puis leur activité locomotrice de base était mesurée pendant une heure. Les rats recevaient ensuite une dose d’amphétamine ou le véhicule (NaCl 0,9%) par voie intrapéritonéale et l’activité locomotrice était mesurée pendant deux heures supplémentaires. Un groupe de rats distinct a été utilisé dans l’expérience d’ASIC. Commençant sept jours suivant la lésion, les rats étaient entraînés à appuyer sur un levier afin de s’autoadministrer des stimulations électriques, au cours de sessions quotidiennes. Nous avons ensuite mesuré chacun des taux de réponses d’une série de stimulations aux fréquences décroissantes. À partir d’une courbe réponses-fréquences, le seuil de récompense était inféré par la fréquence de la stimulation nécessaire pour produire une réponse semi-maximale. Les seuils de récompense étaient stabilisés à un niveau similaire pour l’ensemble des rats. Enfin, l’effet sur la récompense de l’amphétamine était testé aux mêmes doses employées pour l’expérience de locomotion. RÉSULTATS: Une lésion neurotoxique de l’HbL n’a pas altéré les niveaux de base de l’activité locomotrice dans chaque groupe. Cependant, une telle lésion a potentialisé l’effet de locomotion de l’amphétamine (1 mg/kg) pendant la première heure suivant son administration, et une tendance similaire était observable pendant la seconde heure. À l’inverse, nous n’avons observé aucune interaction entre une lésion à l’HbL et l’effet amplificateur sur la récompense de l’amphétamine. CONCLUSION: Nos résultats révèlent une importante contribution fonctionnelle de l’HbL à la locomotion induite par l’activation de la voie mésolimbique dopaminergique avec une dose de 1 mg/kg d’amphétamine. À l’opposé, aucun effet sur la récompense n’a été observé. Ces résultats suggèrent que l’activation psychomotrice et l’amplifiation de la récompense produite par l’amphétamine dépendent de substrats dissociables, chacun étant différentiellement sensible à la modulation provenant de l’HbL.