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Synthesis, properties and characterization of N-Alkyl substituted b-Diketiminato copper(I) Complexes
Resumo:
Le ligand nacnacxylH (xyl = C6Me2H3) et les ligands diktimines N-alkyle substitus (nacnacCH(Me)PhH, nacnacBnH and nacnaciPrH) ont t prpars avec de bons rendements lexception du nacnaciPrH (23%) en utilisant un protocole en une tape et laide dun montage Dean-Stark. La raction du S,S-nacnacCH(Me)PhH et du nacnacBnH avec le nBuLi dans le THF conduit au S,S-nacnacCH(Me)PhLi(THF) et au nacnacBnLi(THF). Les tentatives de bromation de ces composs par le N-bromosuccinimide conduisent plutt aux ligands S,S-succnacnacCH(Me)PhH et succnacnacBnH (succ = succinimido) substitus par un groupement succinimido sur le carbone La chloration par le N-chlorosuccinimide conduit au produit dsir, mais avec des impurets. La raction de ces ligands avec le CuOtBu (ou bien MesCu, o Mes = C6Me3H2, et une quantit catalytique de CuOtBu) en prsence de bases de Lewis donne les (nacnacxylCu)2(-tolune), nacnacxylCuCNC6H3(Me)2, nacnacCH(Me)PhCuL (L = PPh3, PMe3, CNC6H3(Me)2, DMAP, lutidine, Py, MeCN), nacnacBnCuL (L = PPh3, CNC6H3(Me)2, styrne, trans-stilbene, phenylvinylether, acrylonitrile, diphenylacetylne), nacnaciPrCuL (L = PPh3, CNC6H3(Me)2, MeCN) et le succnacnacCH(Me)PhCuL (PPh3, CNC6H3(Me)2, pyridine). Tous ces complexes sont jaunes et sensibles lair et lhumidit. En labsence de fortes bases de Lewis, on nobserve pas de raction entre les prcurseurs de cuivre et les ligands N-alkyle substitus. Les tudes RMN des complexes dans le C6D6 ne prsentent pas de complexe de tolune mais un mlange lquilibre du (nacnacxylCu)2(-C6D6) et nacnacxylCu(C6D6) dans une proportion de 2 pour 1. Alors que laddition de plus de cinquante quivalents soit de THF, soit de tolune ninduit aucun changement des spectres RMN, laddition de 2 quivalents de MeCN conduit instantanment au complexe nacnacxylCu(MeCN). De plus, le (nacnacxylylCu)2(-C6D6) ne se coordone ni ne ragit avec le N2O, mme aprs avoir t chauff 60C pendant treize jours. En prsence de DPA (diphenylactylne), la raction du nacnacBnH avec le CuOtBu conduit au dimre pont (nacnacBnCu)2(-DPA). Laddition dun excs de DPA (10-12 quivalents) transforme le dimre pont en complexe li en position terminale nacnacBnCuDPA. Les nacnacRH (R = CH(Me)Ph et i-Pr) ne forment pas de complexe ni avec les olfines ni avec le DPA. Une ractivit similaire a t observe avec les complexes de nacnacCH(Me)PhCu(NCMe) et nacnaci-PrCu(NCMe). Tandis que le complexe li en position terminale par MeCN a t isol et caractris, lquilibre en solution nous laisse suspecter la formation dun complexe dactonitrile pont. Des tudes de ractivit comparatives ont t menes sur quelques complexes de cuivre. La Morpholine ne ragit pas avec le nacnacBnCu(acrylonitrile) contrairement lacrylonitrile libre. Lexprience de lchange dolfine montre que lacrylonitrile (une olfine lectro-attractrice) se lie plus fortement que les autres olfines, mettant ainsi en vidence limportance de la rtrodonation face la donation La rtrodonation est cependant faible compare aux autres complexes de styrne structurellement caractriss. Les complexes nacnacCH(Me)PhCuL (L = PPh3 et MeCN) ont t employs dans la cyclopropanation catalytique du styrne et dans laddition conjugue du ZnEt2 sur la 2-cyclohexnone, mais les rsultats indiquent que le ligand diktimine est limin avant son entre dans le cycle catalytique. Par consquent, il ny a pas dinduction chirale. Les complexes ttra coordines de cuivre avec les nacnacRCu(phen) (R = Bn, CH(Me)Ph et Phen = 1,10-phenanthroline, 2-Mes-1,10-phenanthroline, 2,9-dimethyl-1,10-phenanthroline (dmp) et 2,9-diphenyl-1,10-phenanthroline (dpp)) ont t synthtiss. Ces complexes sont dune intense couleur bleue et des interactions dempilement entre lun des cycles phnyle des ligands nacnac et la phnanthroline ont t observes dans les structures ltat solide. Les mesures en absorption UV-visible ont t effectues dans le tolune et les bandes MLCT sont dplaces vers le rouge par rapport celles des complexes de cuivre et bisphnanthroline. Tous ces composs mettent ltat solide mais les complexes 1,10-phenanthroline et 2-Mes-1,10-phenanthroline nmettent pas en solution. Pour renforcer les interactions dempilement , les nouveaux ligands nacnacRH (R = CH2C6H2(OMe)3, CH2C6F5) et leurs complexes de cuivre respectifs ont t prpars avec du dmp et dpp. Afin de permettre la comparaison, le nacnaciBuCu(dmp) a t synthtis. Alors que les complexes dmp montrent une augmentation des interactions intramolculaires - avec les substituants phnyle du ligand diktimine et de la phnanthroline, les complexes dpp ne rvlent pas de telles interactions. Les complexes perfluors montrent, en absorption et en mission, un dplacement significatif vers le bleu, alors que les complexes substitus par un groupements isobutyle prsentent des transitions dplaces vers le rouge. Alors que les intensits de luminescence et les dures de vie sont faibles, les dplacements rduits de Stokes et les pics troits de luminescence comparables indiquent une réduction des distorsions de ltat excit.
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Rsum Laugmentation de lesprance de vie chez les patients atteints de fibrose kystique (FK) entraine une augmentation de la prvalence des anomalies de tolrance au glucose, soit lintolrance au glucose (IGT) et le diabte (DAFK). En dpit du fait, que les anomalies de la tolrance au glucose soient associes un mauvais prognostic, lorigine de ces troubles nest pas encore clairement tablie. Notre objectif tait dexaminer le rle de linsulinopnie et de la rsistance linsuline dans la dtrioration de la tolrance au glucose dans une cohorte prospective observationelle patients FK non diabtique. Nos rsultats dmontrent une réduction marque de la phase prcoce de la scrtion de linsuline ainsi quune augmentation de laire sous la courbe de la glycmie (AUC) chez tous les groupes de patients. Nous avons aussi dmontr quune variation de la sensibilit linsuline joue un rle prpondrant dans les changements de catgorie de tolrance au glucose dans cette population. Finalement, il semblerait que laugmentation de lAUC du glucose et la réduction de la phase prcose de la scrtion dinsuline sont des meileurs prdicateurs du status clinique que les catgories de tolrance au glucose. Il existe plusieurs indices pour valuer la scrtion dinsuline et pourtant aucun na t valid chez les patients FK. Nous avons examin la validit des index de la scrtion de linsuline drivs de lhyperglycmie provoque par voie orale (HGPO) ainsi que des valeurs jeun par rapport au test de rfrence. Alors que la plupart des index calculs partir de lHGPO corrlent significativement avec les valeurs du test de rfrence, cela nest pas le cas pour les index calculs partir des valeurs jeun. La validation de ces index nous permet dvaluer la scrtion de linsuline prospectivement dans notre cohorte de FK partir de lHGPO, est un test recommand pour le dpistage du DAFK. Les recommandations nutritionnelles suggrent aux patients FK une dite comprenant environ 40% de lipides afin dviter la malnutrition. Nous avons examin le profil lipidique des patients FK diabtiques et non diabtiques aprs une HGPO et un repas hyperlipidique (RT). Nos rsultats dmontrent que la FK est associe des augmentations de lexcursion glycmique lors de lHGPO ou dun RT comparativement aux tmoins. Cependant, le RT provoque 1) une plus faible excursion glycmique comparativement lHGPO ; 2) une meilleure suppression de la production hpatique de glucose et 3) lexcursion lipidique postprandiale des patients FK reste normale. Il est donc peu probable que les anomalies de la scrtion de linsuline par les cellules soient secondaires une lipotoxicit. Nous avons aussi examin les taux dadiponectine, une hormone scrte par le tissu adipeux et pouvant moduler laction de linsuline. Les niveaux dadiponectine corrlent ngativement avec plusieurs facteurs prsents chez les patients FK incluant lIGT, linflammation et une adiposit centrale en dpit d'un faible poids corporel. Les patients FK ne prsentaient aucune altration des taux dadiponectine malgr la prsence dune rsistance linsuline, une inflammation sub-clinique et de lIGT. La FK apparat donc comme une condition o il existe une discordance entre les taux dadiponectine et la rsistance linsuline ou linflammation. En conclusion la prvalence de lIGT est leve dans cette population caractrise par une excursion glycmique anormalement plus leve, due principalement une altration de la scrtion de linsuline exacerbe par une rsistance linsuline. Mots cls : Adiponectine, Hyperglycmie par voie oral (HGPO), intolrance au glucose, fibrose kystique, diabte, rsistance linsuline, scrtion de linsuline.
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Les maladies cardio-vasculaires demeurent une cause majeure de mortalit et morbidit dans les socits dveloppes. La recherche de dterminants prdictifs dvnements vasculaires reprsente toujours un enjeu dactualit face aux cots croissants des dpenses relies aux soins mdicaux et llargissement des populations concernes, notamment face loccidentalisation des pays mergeants comme lInde, le Brsil et la Chine. La cardiologie nuclaire occupe depuis trente ans, une place essentielle dans larsenal des mthodes diagnostiques et pronostiques des cardiopathies. De plus, de nouvelles perces permettront de dpister dune faon plus prcoce et prcise, la maladie athrosclrotique cardiaque et priphrique chez les populations atteintes ainsi quen prvention primaire. Nous prsenterons dans cette thse, deux approches nouvelles de la cardiologie nuclaire. La dysfonction endothliale est considre comme le signal pathologique le plus prcoce de lathrosclrose. Les facteurs de risques cardiovasculaires traditionnels atteignent la fonction endothliale et peuvent initier le processus dathrosclrose mme en labsence de lsion endothliale physique. La quantification de la fonction endothliale coronarienne comporte donc un intrt certain comme biomarqueur prcoce de la maladie coronarienne. La plthysmographie isotopique, mthodologie dveloppe lors de ce cycle dtude, permet de quantifier la fonction endothliale priphrique, cette dernire tant corrle la fonction endothliale coronarienne. Cette mthodologie est dmontre dans le premier manuscrit (Harel et. al., Physiol Meas., 2007). Lutilisation dun radiomarquage des rythrocytes permet la mesure du flot artriel au niveau du membre suprieur pendant la ralisation dune hypermie ractive locale. Cette nouvelle procdure a t valide en comparaison la plthysmographie par jauge de contrainte sur une cohorte de 26 patients. Elle a dmontr une excellente reproductibilit (coefficient de corrlation intra-classe = 0.89). De plus, la mesure du flot artrielle pendant la raction hypermique corrlait avec les mesure ralises par la mthode de rfrence (r=0.87). Le deuxime manuscrit expose les bases de la spectroscopie infrarouge comme mthodologie de mesure du flot artriel et quantification de la raction hypermique (Harel et. al., Physiol Meas., 2008). Cette tude utilisa un protocole de triples mesures simultanes laide de la plthysmographie par jauge de contrainte, radio-isotopique et par spectroscopie infrarouge. La technique par spectroscopie fut dmontre prcise et reproductible quant la mesure des flots artriels au niveau de lavant-bras. Cette nouvelle procdure a prsent des avantages indniables quant la diminution dartfact et sa facilit dutilisation. Le second volet de ma thse porte sur lanalyse du synchronisme de contraction cardiaque. En effet, plus de 30% des patients recevant une thrapie de resynchronisation ne dmontre pas damlioration clinique. De plus, ce taux de non-rponse est encore plus lev lors de lutilisation de critres morphologiques de rponse la resynchronisation (réduction du volume tlsystolique). Il existe donc un besoin urgent de dvelopper une mthodologie de mesure fiable et prcise de la dynamique cardiaque. Le troisime manuscrit expose les bases dune nouvelle technique radio-isotopique permettant la quantification de la fraction djection du ventricule gauche (Harel et. al. J Nucl Cardiol., 2007). Ltude portant sur 202 patients a dmontr une excellente corrlation (r=0.84) avec la mthode de rfrence (ventriculographie planaire). La comparaison avec le logiciel QBS (Cedar-Sinai) dmontrait un cart type du biais infrieur (7.44% vs 9.36%). De plus, le biais dans la mesure ne dmontrait pas de corrlation avec la magnitude du paramtre pour notre mthodologie, contrairement au logiciel alterne. Le quatrime manuscrit portait sur la quantification de lasynchronisme intra-ventriculaire gauche (Harel et. al. J Nucl Cardiol, 2008). Un nouveau paramtre tridimensionnel (CHI: contraction homogeneity index) (mdiane 73.8% ; IQ 58.7% - 84.9%) permis dintgrer les composantes damplitude et du synchronisme de la contraction ventriculaire. La validation de ce paramtre fut effectue par comparaison avec la dviation standard de lhistogramme de phase (SD) (mdiane 28.2 ; IQ 17.5 - 46.8) obtenu par la ventriculographie planaire lors dune tude portant sur 235 patients. Ces quatre manuscrits, dj publis dans la littrature scientifique spcialise, rsument une fraction des travaux de recherche que nous avons effectus durant les trois dernires annes. Ces travaux sinscrivent dans deux axes majeurs de dveloppement de la cardiologie du 21ime sicle.
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La douleur est une exprience subjective multidimensionnelle pouvant tre module par plusieurs facteurs cognitifs. Limpact des attentes lies une exprience douloureuse imminente a t largement tudi dans un contexte danalgsie placebo et il a t suggr que la prsence dattentes conscientes de soulagement est ncessaire la production dune réduction de douleur. Par ailleurs, certaines tudes cliniques ont observ une amlioration thrapeutique aprs ladministration dun placebo, mme lors du sommeil, ce qui suggre quun effet placebo peut tre rencontr mme en absence dattentes explicites de soulagement. La premire tude de cette thse vise donc examiner si une réduction de douleur, ainsi quune diminution des perturbations du sommeil associes des stimulations nociceptives exprimentales, peuvent tre rencontres suite linduction dattentes de soulagement nocturne. Les rsultats dmontrent quune réduction de douleur et des perturbations du sommeil a effectivement t rapporte rtrospectivement suite lapplication dun placebo, De plus, le traitement placebo semble moduler la ractivit la douleur exprimentale durant le sommeil, en fonction des stades de sommeil dans lesquelles les stimulations sont prsentes. Bien que le dveloppement dune analgsie placebo repose sur la gnration dattentes de soulagement, il semble que lexposition pralable un traitement efficace augmente lampleur de leffet, ce qui suggre que des phnomnes dapprentissage associatif puissent galement tre impliqus dans la gense de ces effets. Comme un rle du sommeil t montr dans lapprentissage et la mmorisation de plusieurs aptitudes, lobjectif de la seconde tude tait dexaminer la possibilit que la prsence dun pisode de sommeil entre linduction et lvaluation dun effet placebo puisse renforcer lintgration des attentes et par consquent, favoriser la production deffets dpendants des attentes. Les rsultats ont effectivement montr que le sommeil augmente lassociation entre les attentes et le soulagement, et que celles-ci semblent lies la dure relative de sommeil REM mesure suite linduction. Dans lensemble cette thse dmontre que le sommeil peut influencer la production dune analgsie placebo, et ce, plusieurs niveaux.
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Ralis en cotutelle avec l'Universit Joseph Fourier cole Doctorale Ingnierie pour la Sant,la Cognition et l'Environnement (France)
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La nphropathie diabtique est une maladie rnale caractrise par un syndrome nphrotique et de la glomrulosclrose. Celle-ci est relie langiopathie de capillaires suite au diabte. Il sagit dune importante cause dinsuffisance rnale en Amrique. Or, les anomalies tubulaires comme lapoptose ou le dtachement de tubules des glomrules sont reconnues comme tant de bons marqueurs de progression de cette maladie. Ainsi, il a t propos au cours des travaux relis cette thse dtudier les diffrents mcanismes molculaires relis lapoptose des tubules proximaux, en particulier dans un thme de relation avec les dommages relis aux espces ractives oxygnes (ROS). Une des hypothses dveloppe au cours de prcdents travaux faisait tat que lune des sources initiales qui entrainent le dveloppement de dommages tubulaires soit rgule travers la production de ROS drivs des NADPH oxydases. Ainsi, une des premires sries dexpriences entreprises au cours de cette thse a t effectue sur un modle animal de diabte de type 2, la souris db/db. Suite la caractrisation des diffrentes pathologies rnales et leur réduction par la surexpression de lenzyme antioxydante catalase dans les tubules proximaux, des expriences de micro-puces dexpression gntiques furent effectues. laide de cet outil et par des analyses bioinformatiques, il a t possible dtablir un profilage de gnes relis diffrentes voies de signalisation modules par le diabte et la catalase. Ainsi, il a t possible deffectuer de plus amples tudes sur des gnes relis lapoptose surexprim dans les tubules proximaux de souris diabtiques. Un des gnes pro-apoptotique mieux caractris durant cette thse fut le gne Bmf, un membre de la famille des rgulateurs de Bcl-2 impliqus dans lapoptose via le relchement de cytochrome c de la mitochondrie. Ainsi, il a t dtermin que ce gne est surexprim dans les tubules proximaux de souris diabtiques, et que celui-ci tait augment dans diffrents modles in vitro de diabte. Cela a permis de conclure que Bmf joue sans doute un rle important la rgulation de lapoptose et de latrophie des tubules proximaux. Une autre tude effectue dans le cadre de cette thse tait relie avec lutilisation dun modle transgnique afin de mieux dfinir le rle que jouent les dommages relis au stress oxydatif dans la progression des pathologies rnales relies linduction du systme rnine-angiotensine. Les rsultats obtenus ont permis de dterminer que la surexpression de lenzyme antioxydante catalase a permis de rduire les diffrentes pathologies rnales observes dans les souris transgniques, ce qui permet de conclure que les espces ractives oxygnes jouen un rle important dans le dveloppement de lhypertension et des dommages rnaux.
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La neurogense persiste lge adulte dans deux rgions du systme nerveux central (SNC) des mammifres : la zone sous-ventriculaire (SVZ) du cerveau antrieur et la zone sous-granulaire (SGZ) de lhippocampe. Cette neurogense est possible grce la capacit de prolifration des cellules souches prsentes dans les niches de la SVZ et la SGZ, mais en vieillissant, le cerveau subit une diminution dramatique du nombre de cellules souches neurales adultes (CSNa), une diminution de la prolifration cellulaire et une altration des niches de neurogense. Cependant, une importante question reste sans rponse : comment la perte tardive des CSNa est temporellement relie aux changements de lactivit de prolifration et de la structure de la principale niche de neurogense (la SVZ)? Afin davoir un aperu sur les vnements initiaux, nous avons examin les changements des CSNa et de leur niche dans la SVZ entre le jeune ge et lge moyen. La niche de la SVZ des souris dge moyen (12 mois) subit une réduction de lexpression des marqueurs de plusieurs sous-populations de prcurseurs neuraux en comparaison avec les souris jeunes adultes (2 mois). Anatomiquement, cela est associ avec des anomalies cytologiques, incluant une atrophie gnrale de la SVZ, une perte de la couche de cellules souspendymaires par endroit et laccumulation de gouttelettes lipidiques de grande taille dans lpendyme. Fonctionnellement, ces changements sont corrls avec une diminution de lactivit de la SVZ et une réduction du nombre de nouveaux neurones arrivant aux bulbes olfactifs. Pour dterminer si les CSNa de la SVZ ont subi des changements visibles, nous avons valu les paramtres cls des CSNa in vivo et in vitro. La culture cellulaire montre quun nombre quivalent de CSNa ayant la capacit de former des neurosphres peut tre isol du cerveau du jeune adulte et dge moyen. Cependant, lge moyen, les prcurseurs neuraux semblent moins sensibles aux facteurs de croissance durant leur diffrenciation in vitro. Les CSNa donnent des signes de latence in vivo puisque leur capacit dincorporation et de rtention du BrdU diminue. Ensemble, ces donnes dmontrent que, tt dans le processus du vieillissement, les CSNa et leur niche dans la SVZ subissent des changements significatifs, et suggrent que la perte de CSNa lie au vieillissement est secondaire ces vnements.
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Le transporteur de Na+/ acide monocarboxylique sensible libuprofne (SMCT1) est exprim dans la membrane apicale de plusieurs pithlia. Son rle physiologique dans la glande thyrode reste cependant obscur mais on prsume quil pourrait agir comme un transporteur apical diode ncessaire pour la synthse des hormones thyrodiennes. Rcemment, on a montr que SMCT1 possde un courant de fuite anionique sensible [Na+]e qui permettrait de transporter liode de faon lectrognique. Cependant, un efflux diode sensible libuprofne, mais indpendant de la [Na+]e a t aussi observ sur des cultures primaires des thyrocytes porcins, suggrant un autre mcanisme de transport diode par SMCT1. Ce travail vise comprendre les caractristiques de ce genre de transport en utilisant comme modle dexpression les ovocytes de Xenopus laevis. Les rsultats obtenus des essais de captation diode radioactif montrent que SMCT1 prsente un transport diode sensible libuprofne de lordre de 30nmol/ovocyte/h. Si ce transport est non saturable en iode (0-100 mM), il ncessite du Na+ dans la solution externe. En effet, le remplacement du Na+ extracellulaire par le NMDG inhibe compltement le transport. En outre, on sest intress exclure la possibilit de diffrents artefacts. En ayant trouv que la grande majorit de liode radioactif se trouve dans la partie soluble de lovocyte, on exclut une liaison non spcifique de liode la membrane cellulaire. Cependant, une bonne proportion de liode transport pourrait tre lie des protines lintrieur de l`ovocyte. En effet, on observe une réduction du transport diode dans les ovocytes exprimant SMCT1 de 81,6 2 % en prsence de 2 % BSA dans la solution extracellulaire. galement, on carte la possibilit que le transport diode soit le rsultat de la surexpression de protines de transport endognes dont les canaux chlore. Le transport diode semble spcifique lexpression de SMCT1 et de manire intressante lexpression dun autre transporteur de monocarboxylates, MCT1. Lanalyse de lensemble des essais, y compris le fait que lamplitude du transport observ est 20 fois plus grande que celle du courant de fuite nous mne proposer que SMCT1 puisse transporter liode de faon lectroneutre. Cependant, le mcanisme par lequel ceci est accompli nest pas vident identifier. Lutilisation dun autre modle cellulaire serait surement utile pour rpondre cette question.
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Ce mmoire de matrise porte sur la contribution que pourrait apporter lEnseignement distance par radio (EADR) dans la réduction du taux dchec aux examens du baccalaurat 1re partie en Hati. De manire spcifique, nous souhaitions laborer un programme d Enseignement distance par radio (EADR) afin daider lensemble des candidats bacheliers des classes de Rhto prparer les examens du bac 1re partie. En Hati, lEnseignement distance (EAD) est pratiquement absent. De nombreux pays ayant eu des situations similaires Hati ont mis en place des programmes de Formations ouvertes et distance (FOAD) en complmentarit avec le mode denseignement classique ou en mode prsentiel. La complexit de la situation exige denvisager diverses pistes pour sortir le systme ducatif hatien de cette lthargie. Si lon ne peut considrer lEAD comme lunique perspective, il est par contre pertinent et souhaitable de lenvisager comme une alternative non ngligeable (Lubrisse, 2003). En nous appuyant sur les principales conditions defficacit des FOAD dfinies par Karsenti (2003), les principes thoriques de type R & D (Van der Maren, 2003?), le cadre thorique de la mthodologie de lvaluation des besoins de Chagnon et Paquette (Institut universitaire des Centres Jeunesses de Montral, 2005) et de Roegiers, Wouters & Gerard (1992), nous avons labor les grandes lignes gnrales de ce programme dEADR et les avons soumises douze (12) acteurs cls du systme ducatif hatien (4 lves, 3 parents, 2 enseignants et 3 spcialistes de la radio ou de lEADR). Cette bauche de programme comportait principalement les objectifs du programme dEADR, la mthode pdagogique, le contenu et les conditions de mise en uvre. Des donnes recueillies par le biais dentrevues individuelles il ressort que limplantation dun programme dEADR peut tre bnfique au systme ducatif hatien, particulirement sur les rsultats dexamens officiels du baccalaurat 1re partie. Les douze participants notre recherche, croient que lobjectif poursuivi par le programme dEADR est tout fait ralisable et important pour le public cible. Tout en notant laspect positif du programme dEADR propos, les participants rclament certaines modifications quant la mthode pdagogique, au contenu et aux conditions de mise en uvre. Ainsi, les recommandations faites par les douze acteurs cls du systme ducatif, jointes notre recension nous ont permis dlaborer un nouveau programme dEADR revu et corrig qui pourra servir de base une valuation plus large.
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Lhypertension artrielle et lobsit sont deux composantes conjointement relies du syndrome mtabolique. Les rcepteurs de lANP (GCA) et de loxyde nitrique (GCs) ont des proprits diurtiques, natriurtiques, vasodilatatrices et sont lis au contrle de la pression. Des tudes rcentes ont dmontr leur implication dans lobsit. Hypothse : Une diffrence gntique au niveau du gne GCA pourrait contribuer des diffrences physiologiques. La composante lipidique et/ou sodique de la dite pourrait influencer la fonction rnale, cardiaque et les valeurs anthropomtriques diffremment chez les souches congniques. Objectifs : (1) Dterminer leffet de la composante lipidique et sodique des dites; (2) valuer linfluence de GCA sur la rponse physiologique des souches congniques; (3) Expliquer les mcanismes physiologiques procurant une réduction de la pression artrielle chez la souche SM9. Mthodologie : Des modles congniques du rat Dahl (DSS) hypertendu, nourri avec une dite riche en gras (HF) ou normale (NF), ont t utiliss pour dmontrer limpact dun segment chromosomique dorigine normotendue. Rsultats : La souche SM9 a une prise de poids plus importante que SM12 et DSS sur dite HF malgr un apport alimentaire quivalent. La souche SM9 prsente galement un ratio masse adipeuse/masse maigre plus lev que SM12 et DSS. Nous navons observ aucune augmentation de la pression artrielle en rponse la dite HF pour les 3 souches malgr une augmentation du dommage rnal pour les 3 souches. Le dommage rnal est plus important chez DSS que pour les 2 congniques. La rponse diurtique lANP est plus leve chez SM9 et est influence par le contenu en sel dand la dite. La perte glomrulaire plus importante chez le rat DSS semble compense par une augmentation de la rponse lANP par les glomrules rsiduels. Il y a une corrlation entre lactivit de GCA en rponse lANP, les niveaux dARNm et le nombre de rptition du dinuclotide TA dans son promoteur. Le rat DSS prsente une hypertrophie cardiaque plus importante que les deux souches congnique et ceci nest pas modifi par la dite HF. Conclusion : Nos tudes ont permis de mettre en vidence un effet gntique impliquant le segment chromosomique normotendu contenant GCA dans la rponse une dite HF chez le rat DSS.
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Les commotions crbrales dorigine sportive sont frquentes chez les athltes professionnels et semblent ltre tout autant chez les jeunes sportifs. Chez ladulte, les symptmes se rsorbent dans la majorit des cas assez rapidement (7-10 jours), mais la rcupration peut savrer diffrente chez les jeunes. Plusieurs tudes utilisant les potentiels voqus cognitifs ont dcouvert des anomalies crbrales en labsence de symptmes cliniques observables chez l'adulte. Toutefois, peu de donnes scientifiques sont disponibles sur les rpercussions dun tel impact sur le cerveau en dveloppement. Le but de ltude tait de dterminer sil existe une relation entre lge de survenue au moment de la commotion et la gravit des dficits. Cette tude transversale a valu le fonctionnement cognitif de sportifs par des tests neuropsychologiques ainsi que les mcanismes neuronaux de lorientation de lattention (P3a) et de mise jour de linformation en mmoire de travail (P3b) laide de potentiels voqus cognitifs. Les athltes taient rpartis selon trois groupes dge [9-12 ans (n=32); 13-16 ans (n=34); adultes (n=30)], la moiti ayant subi une commotion dans la dernire anne. Les comparaisons entre les groupes ont t effectues par une srie dANOVAs. Comparativement au groupe contrle, les adolescents commotionns prsentaient des dficits de mmoire de travail. Les athltes commotionns dmontraient une réduction de lamplitude de la P3b comparativement aux non-commotionns. Les rsultats illustrent la prsence de dficits neurophysiologiques persistants et ce, au moins six mois suivant limpact. Les enfants semblent aussi sensibles que les adultes aux effets dltres dune commotion crbrale et les consquences savrent plus svres chez ladolescent.
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Laccumulation de triglycrides (TG) dans les hpatocytes est caractristique de la statose hpatique non-alcoolique (SHNA). Cette dernire se produit dans diverses conditions dont le facteur commun est le mtabolisme anormal des lipides. Le processus conduisant l'accumulation des lipides dans le foie na pas encore t totalement lucid. Toutefois, des lipides s'accumulent dans le foie lorsque les mcanismes qui favorisent leur exportation (oxydation et scrtion) sont insuffisants par rapport aux mcanismes qui favorisent leur importation ou leur biosynthse. De nos jours il est admis que la carence en strognes est associe au dveloppement de la statose hpatique. Bien que les rsultats des tudes rcentes rvlent l'implication des hormones ovariennes dans l'accumulation de lipides dans le foie, les mcanismes qui sous-tendent ce phnomne doivent encore tre tudis. En consquence, les trois tudes prsentes dans cette thse ont t menes sur des rates ovariectomizes (Ovx), comme modle animal de femmes post-mnopauses, pour tudier les effets du retrait des strognes sur le mtabolisme des lipides dans le foie, en considrant l'entranement physique comme tant un lment positif pouvant contrecarrer ces effets. Il a t dmontr que l'entranement physique peut rduire l'accumulation de graisses dans le foie chez les rates Ovx. Dans la premire tude, nous avons montr que chez les rates Ovx nourries la dite riche en lipides (HF), les contenus de TG hpatiques taient leves (P < 0.01) comparativement aux rates Sham, 5 semaines aprs la chirurgie. Le changement de la dite HF par la dite standard (SD) chez les rates Sham a diminu laccumulation de lipides dans le foie. Toutefois, chez les rates Ovx, 8 semaines aprs le changement de la HF par la SD le niveau de TG dans le foie tait maintenu aussi lev que chez les rates nourries continuellement avec la dite HF. Lorsque les TG hpatiques mesurs la 13e semaine ont t compars aux valeurs correspondant au retrait initial de la dite HF effectu la 5e semaine, les niveaux de TG hpatiques chez les animaux Ovx ont t maintenus, indpendamment du changement du rgime alimentaire; tandis que chez les rats Sham le passage la SD a rduit (P < 0.05) les TG dans le foie. Les mmes comparaisons avec la concentration des TG plasmatiques ont rvl une relation inverse. Ces rsultats suggrent que la rsorption des lipides au foie est contre par l'absence des strognes. Dans cette continuit, nous avons utilis une approche physiologique dans notre seconde tude pour investiguer la faon dont la carence en strognes entrane laccumulation de graisses dans le foie, en nous focalisant sur la voie de l'exportation des lipides du foie. Les rsultats de cette tude ont rvl que le retrait des strognes a entran une augmentation (P < 0.01) de laccumulation de lipides dans le foie en concomitance avec la baisse (P < 0.01) de production de VLDL-TG et une réduction l'ARNm et de la teneur en protines microsomales de transfert des triglycrides (MTP). Tous ces effets ont t corrigs par la supplmentation en strognes chez les rates Ovx. En outre, l'entranement physique chez les rates Ovx a entran une réduction (P < 0.01) de laccumulation de lipides dans le foie ainsi quune diminution (P < 0.01) de production de VLDL-TG accompagne de celle de l'expression des gnes MTP et DGAT-2 (diacylglycrol acyltransfrase-2). Des tudes rcentes suggrent que le peptide natriurtique auriculaire (ANP) devrait tre au centre des intrts des recherches sur les mtabolismes nergtiques et lipidiques. Le ANP est relch dans le plasma par les cellules cardiaques lorsque stimule par loxytocine et exerce ses fonctions en se liant son rcepteur, le guanylyl cyclase-A (GC-A). En consquence, dans la troisime tude, nous avons tudi les effets du blocage du systme ocytocine-peptide natriurtique auriculaire (OT-ANP) en utilisant un antagoniste de locytocine (OTA), sur l'expression des gnes guanylyl cyclase-A et certains marqueurs de linflammation dans le foie de rates Ovx. Nous avons observ une diminution (P < 0.05) de lARNm de la GC-A chez les rates Ovx et Sham sdentaires traites avec lOTA, tandis quune augmentation (P < 0.05) de l'expression de lARNm de la protine C-ractive (CRP) hpatique a t note chez ces animaux. Lexercice physique n'a apport aucun changement sur l'expression hpatique de ces gnes que ce soit chez les rates Ovx ou Sham traites avec lOTA. En rsum, pour expliquer lobservation selon laquelle laccumulation et la rsorption de lipides dans le foie dpendent des mcanismes associs des niveaux dstrognes, nos rsultats suggrent que la diminution de production de VLDL-TG induite par une dficience en strognes, pourrait tre un des mecanismes responsables de laccumulation de lipides dans le foie. Lexercice physique quant lui diminue l'infiltration de lipides dans le foie ainsi que la production de VLDL-TG indpendamment des niveaux d'strognes. En outre, l'expression des rcepteurs de lANP a diminu par l'OTA chez les rates Ovx et Sham suggrant une action indirecte de locytocine (OT) au niveau du foie indpendamment de la prsence ou non des estrognes. Laxe ocytocine-peptide natriurtique auriculaire, dans des conditions physiologiques normales, protgerait le foie contre l'inflammation travers la modulation de lexpression de la GC-A.
Resumo:
Rapport d'analyse d'intervention prsent la Facult des arts et sciences en vue de l'obtention du grade de Matrise s sciences (M. Sc.) en psychoducation
Resumo:
This article is an excellent example of applied ethics in public health policy development.
Resumo:
Les sites apuriniques/apyrimidiniques (AP) sont des sites de lADN hautement mutagne. Les dommages au niveau de ces sites peuvent survenir spontanment ou tre induits par une varit dagents. Chez lhumain, les sites AP sont rpars principalement par APE1, une enzyme de rparation de lADN qui fait partie de la voie de rparation par excision de base (BER). APE1 est une enzyme multifonctionnelle; cest une AP endonuclase, 3-diestrase et un facteur redox impliqu dans lactivation des facteurs de transcription. Rcemment, il a t dmontr quAPE1 interagit avec lenzyme glycolytique GAPDH. Cette interaction induit lactivation dAPE1 par réduction. En outre, la dltion du gne GAPDH sensibilise les cellules aux agents endommageant lADN, induit une augmentation de formation spontane des sites AP et rduit la prolifration cellulaire. A partir de toutes ces donnes, il tait donc intressant dtudier leffet de la dltion de GAPDH sur la progression du cycle cellulaire, sur la distribution cellulaire dAPE1 et didentifier la cystine(s) dAPE1 cible(s) de la réduction par GAPDH. Nos travaux de recherche ont montr que la dficience en GAPDH cause un arrt du cycle cellulaire en phase G1. Cet arrt est probablement d laccumulation des dommages engendrant un retard au cours duquel la cellule pourra rparer son ADN. De plus, nous avons observ des foci nuclaires dans les cellules dficientes en GAPDH qui peuvent reprsenter des agrgats dAPE1 sous sa forme oxyde ou bien des focis de la protine inactive au niveau des lsions dADN. Nous avons utilis la mutagnse dirige pour crer des mutants (Cys en Ala) des sept cystines dAPE1 qui ont t clon dans un vecteur dexpression dans les cellules de mammifres. Nous mettons lhypothse quau moins un mutant ou plus va tre rsistant linactivation par oxydation puisque lalanine ne peut pas sengager dans la formation des ponts disulfures. Par consquent, on anticipe que lexpression de ce mutant dans les cellules dficientes en GAPDH pourrait restaurer une distribution cellulaire normale de APE1, librerait les cellules de larrt en phase G1 et diminuerait la sensibilit aux agents endommageant lADN. En conclusion, il semble que GAPDH, en prservant lactivit dAPE1, joue un nouveau rle pour maintenir lintgrit gnomique des cellules aussi bien dans les conditions normales quen rponse au stress oxydatif.
