Le rôle des états prothrombotiques dans l’AVC du jeune adulte

Introduction: Au moins 30% des AVC ischémiques chez les jeunes demeurent inexpliqués malgré une investigation extensive. Le rôle de certains états prothrombotiques (ÉP) dans la thrombose artérielle reste incertain, possiblement à cause du petit nombre de patients, de populations hétérogènes ou d’ÉP analysés individuellement dans les études antérieures, alors que leur prévalence est basse. Méthodologie : Étude cas-témoins sur une cohorte rétrospective (2002-2011). Les patients âgés de ≤50ans lors d’un AVC ischémique furent identifiés sur une base de données hospitalière. Après exclusion des individus ayant une investigation étiologique incomplète, un syndrome antiphospholipide ou aucun ÉP testé, la cohorte fut divisée en groupes cas (AVC idiopathique) et témoins (étiologie identifiée). La prevalence de chaque ÉP fut comparée entre les groupe, ainsi que la présence de ≥2 ÉP (analyse primaire), sans et avec ajustement pour les facteurs de risque non-prothrombotiques (régression logistique). En analyse de sous-groupe, la présence de ≥1 ÉP fut comparée entre les cas avec versus sans foramen ovale perméable (FOP), entre les cas ou contrôles porteurs d’un FOP avec versus sans migraine, de même qu’entre les cas versus témoins de sexe féminin en incluant la contraception orale parmi les ÉP. Résultats : 502 jeunes avec AVC ischémique furent identifiés. Après exclusion de 108 patients, 184 cas et 210 témoins furent comparés, (âge moyen : 39,2 ans, 51% hommes). La prévalence des ÉP ne différait pas entre les cas et contrôles : déficits en protéine S (0,6%), protéine C (3,4%), antithrombine (1,2%), mutation de la prothrombine (2,5%), facteur V Leiden (4,6%), et anticardiolipines (titre 15-40 unités GPL ou MPL; 3,3%). La présence de ≥2 ÉP n’était pas associée à l’AVC idiopathique, avant (p=0,48) ou après ajustement (p=0,74). La présence de ≥1 ÉP ne différait pas entre les sous-groupes étudiés. Conclusion: Il n’y a pas d’association entre les ÉP, isolés ou en association, avec l’AVC ischémique idiopathique chez les jeunes, même en presence de FOP ou de migraine.

De l’écrit à l’oral : la transformation des classiques du roman africain

Bon nombre d’ouvrages sur l’histoire littéraire de l’Afrique comportent un chapitre ou une section consacrés au passage de l’oral à l’écrit où l’on rappelle d’abord que les sociétés africaines se caractérisaient par l’expression orale avant l’arrivée des colonisateurs européens. Si les termes désignant ce « passage » sont ici intervertis, c’est pour mieux insister sur le fait que la critique littéraire, elle, a fait le cheminement inverse en supposant, dans un premier temps, que les romanciers avaient adopté les conventions de la « tradition écrite » européenne; elle s’est ensuite ravisée en affirmant que les écrivains s’inspirent en réalité depuis le début de la tradition orale africaine. [Introduction]

Déterminer le lien entre l’hyperglycémie et/ou l’hypoinsulinémie et la dégradation clinique observée avant le diagnostic du Diabète Associé à la Fibrose Kystique.

La Fibrose kystique (FK) est une maladie génétique qui se traduit par une destruction progressive des poumons et éventuellement, à la mort. La principale complication secondaire est le diabète associé à la FK (DAFK). Une dégradation clinique (perte de poids et de la fonction pulmonaire) accélérée est observée avant le diagnostic. L’objectif principal de mon projet de doctorat est de déterminer, par l’intermédiaire du test d’hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO), s’il existe un lien entre l’hyperglycémie et/ou l’hypoinsulinémie et la dégradation clinique observée avant le diagnostic du DAFK. Nous allons ainsi évaluer l’importance des temps intermédiaires de l’HGPO afin de simplifier le diagnostic d’une dysglycémie ainsi que d’établir des nouveaux marqueurs indicateurs de patients à risque d’une détérioration clinique. L’HGPO est la méthode standard utilisée dans la FK pour le diagnostic du DAFK. Nous avons démontré que les valeurs de glycémie obtenues au temps 90-min de l’HGPO seraient suffisantes pour prédire la tolérance au glucose des patients adultes avec la FK, autrement établie à l’aide des valeurs à 2-h de l’HGPO. Nous proposons des glycémies à 90-min de l’HGPO supérieure à 9.3 mmol/L et supérieure à 11.5 mmol/L pour détecter l’intolérance au glucose et le DAFK, respectivement. Une cause importante du DAFK est un défaut de la sécrétion d’insuline. Les femmes atteintes de la FK ont un risque plus élevé de développer le DAFK que les hommes, nous avons donc exploré si leur sécrétion était altérée. Contrairement à notre hypothèse, nous avons observé que les femmes avec la FK avaient une sécrétion d’insuline totale plus élevée que les hommes avec la FK, mais à des niveaux comparables aux femmes en santé. Le groupe de tolérance au glucose récemment proposé et nommé indéterminé (INDET : 60-min HGPO > 11.0 mais 2h-HGPO <7.8mmol/L) est à risque élevé de développer le DAFK. Par contre, les caractéristiques cliniques de ce groupe chez les patients adultes avec la FK n’ont pas été établies. Nous avons observé que le groupe INDET a une fonction pulmonaire réduite et similaire au groupe DAFK de novo et aucun des paramètres glucidiques et insulinémiques expliqueraient cette observation. Dans une population pédiatrique de patients avec la FK, une association a été rapportée entre une glycémie élevée à 60-min de l’HGPO et une fonction pulmonaire diminuée. Dans notre groupe de patients adultes avec la FK, il existe une association négative entre la glycémie à 60-min de l’HGPO et la fonction pulmonaire et une corrélation positive entre l’insulinémie à 60-min de l’HGPO et l’indice de masse corporelle (IMC). De plus, les patients avec une glycémie à 60-min HGPO > 11.0 mmol/L ont une fonction pulmonaire diminuée et une sensibilité à l’insuline basse alors que ceux avec une insulinémie à 60-min HGPO < 43.4 μU/mL ont un IMC ainsi qu’une fonction pulmonaire diminués. En conclusion, nous sommes le premier groupe à démontrer que 1) le test d’HGPO peut être raccourci de 30 min sans compromettre la catégorisation de la tolérance au glucose, 2) les femmes avec la FK démontrent une préservation de leur sécrétion de l’insuline, 3) le groupe INDET présente des anomalies précoces de la fonction pulmonaire comparable au groupe DAFK de novo et 4) la glycémie et l’insuline à la première heure de l’HGPO sont associées aux deux éléments clefs de la dégradation clinique. Il est crucial d’élucider les mécanismes pathophysiologiques importants afin de mieux prévoir la survenue de la dégradation clinique précédant le DAFK.

Développement et utilisation de modèles in vitro et de données précliniques pour augmenter la prédictibilité de la perméabilité et du métabolisme intestinal chez l'humain

Tout médicament administré par la voie orale doit être absorbé sans être métabolisé par l’intestin et le foie pour atteindre la circulation systémique. Malgré son impact majeur sur l’effet de premier passage de plusieurs médicaments, le métabolisme intestinal est souvent négligé comparativement au métabolisme hépatique. L’objectif de ces travaux de maîtrise est donc d’utiliser, caractériser et développer différents outils in vitro et in vivo pour mieux comprendre et prédire l’impact du métabolisme intestinal sur l’effet de premier passage des médicaments comparé au métabolisme hépatique. Pour se faire, différents substrats d’enzymes du métabolisme ont été incubés dans des microsomes intestinaux et hépatiques et des différences entre la vitesse de métabolisme et les métabolites produits ont été démontrés. Afin de mieux comprendre l’impact de ces différences in vivo, des études mécanistiques chez des animaux canulés et traités avec des inhibiteurs enzymatiques ont été conduites avec le substrat métoprolol. Ces études ont démontré l’impact du métabolisme intestinal sur le premier passage du métoprolol. De plus, elles ont révélé l’effet sur la vidange gastrique du 1-aminobenzotriazole, un inhibiteur des cytochromes p450, évitant ainsi une mauvaise utilisation de cet outil dans le futur. Ces travaux de maîtrise ont permis d’améliorer les connaissances des différents outils in vitro et in vivo pour étudier le métabolisme intestinal tout en permettant de mieux comprendre les différences entre le rôle de l’intestin et du foie sur l’effet de premier passage.