295 resultados para affectivité - troubles
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Lexposition du ftus lthanol est reconnue comme tant la principale cause de maladies vitables lors du dveloppement. Une forte exposition lalcool durant la gestation peut occasionner des dysmorphies cranio-faciales et des retards mentaux, ainsi que des troubles dapprentissages et du comportement. Le dveloppement du systme visuel est galement perturb chez une grande majorit denfants qui ont t exposs lalcool. Lorsque les doses prises sont leves, le systme visuel peut prsenter une panoplie de symptmes comme une augmentation de la tortuosit des vaisseaux rtiniens, de la myopie, de lhypermtropie, du strabisme et une hypoplasie du nerf optique. Cependant, trs peu dtudes se sont penches sur les effets de plus faibles doses sur le dveloppement du systme visuel du primate. Le singe est un excellent modle pour tudier le systme visuel car il possde plusieurs similitudes avec lhumain tant au niveau dveloppemental quau niveau structurel. De plus, le singe utilis, le Chlrocebus aethiops sabeus, possde lavantage que des individus de cette espce ont une consommation naturelle et volontaire lalcool. Une tude (Clarren et al., 1990) a suggr quune faible exposition lalcool du ftus du primate non humain occasionnait une diminution du nombre de cellules ganglionnaires de la rtine (CGRs). tant donn que le corps genouill latral dorsal (CGLd) reoit la plupart de ses intrants de la rtine, il est raisonnable dassumer que les couches rtino-rcipientes du CGLd devraient tre aussi affectes. Nous avons alors mis lhypothse que le CGLd devrait galement subir une diminution du nombre de neurones. Pour la premire fois, nous avons utilis une mthode strologique pour quantifier le nombre de cellules dans les couches parvo- (P) et magnocellulaires (M) du CGLd. Contrairement notre hypothse de dpart, nous navons pas observ de diminution dans le nombre global de neurones dans le CGLd des animaux exposs lalcool par rapport des sujets contrles, ni une diminution de son volume. Nous avons toutefois observ une diminution de la taille du corps cellulaire seulement dans la population M du CGLd. Ces rsultats suggrent que le systme visuel est affect par une faible exposition lalcool durant son dveloppement qui devrait se traduire sur le comportement par des dficits dans les fonctions de la voie M.
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Les ataxies autosomiques rcessives sont un groupe de troubles neurologiques htrognes caractriss par une incoordination brute des mouvements musculaires impliquant le dysfonctionnement nerveux du cervelet qui coordonne le mouvement. Plusieurs formes hrditaires ont t dcrites dont la plus connue : lataxie de Friedriech. Dans cette thse nous rapportons l'identification et la caractrisation dune nouvelle forme dans la population qubcoise. Lataxie rcessive spastique avec leucoencphalopathie (ARSAL; aussi connue comme lataxie autosomique rcessive spastique de type 3 (SPAX3); OMIM 611390) est la deuxime ataxie spastique dcrite dans la population canadienne franaise. En effet, prs de 50 % de nos cas sont originaires de la rgion de Portneuf. En 2006, nous avons dcrit les caractristiques cliniques de cette nouvelle forme dataxie. Un premier criblage du gnome entier, constitu de plus de 500 marqueurs microsatellites, a permis la localisation du locus sur le chromosome 2q33-34. Suite au squenage de plus de 37 gnes candidats et afin de rtrcir cet intervalle candidat, nous avons utilis une micro-puce dADN constitue de marqueurs SNP single nucleotide polymorphism et nous avons identifi un deuxime intervalle candidat de 0.658Mb au locus 2q33 dans lequel se trouvent moins de 9 gnes. Lidentification et la caractrisation de ces mutations a ncessit lutilisation de diverses technologies de pointe. Trois mutations (une dltion et deux rarrangements complexes) dans le gne mitochondrial tRNA-synthetase (MARS2) ont t identifies dans notre cohorte. Nous mettons lhypothse que la nature des mutations complexes est responsable dun drglement de la transcription du gne, ce qui a un impact nfaste sur la fonction mitochondriale et le tissu neuronal.
valuation gastro-intestinale chez des chiens prsentant un comportement de lchage excessif de surface
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Lobjectif de cette tude tait de dmontrer que le lchage excessif de surface (LES) chez le chien reprsente un signe clinique dun trouble digestif sous-jacent plutt quun trouble obsessionnel compulsif. Vingt chiens prsents pour LES (groupe L) ont t diviss en 2 sous-groupes de 10 chiens chacun : L0, sans, et LD, avec des signes cliniques digestifs concomitants. Dix chiens en sant ont t assigns un groupe contrle (groupe C). Une valuation comportementale complte, un examen physique et neurologique ont t raliss avant un bilan diagnostic gastro-intestinal (GI) complet (hmatologie, biochimie, analyse urinaire, mesure des acides biliaires pr et post-prandiaux et de limmunoractivit spcifique de la lipase pancratique canine, flottaison fcale au sulfate de zinc, culture de selles, chographie abdominale et endoscopie GI haute avec prise de biopsies). En fonction des rsultats, un interniste recommandait un traitement appropri. Les chiens taient suivis pendant 90 jours durant lesquels le comportement de lchage tait enregistr. Des troubles GI ont t identifis chez 14/20 chiens du groupe L. Ces troubles GI sous-jacents incluaient une infiltration osinophilique du tractus GI, une infiltration lymphoplasmocytaire du tractus GI, un retard de vidange gastrique, un syndrome du clon irritable, une pancratite chronique, un corps tranger gastrique et une giardiose. Une amlioration >50% en frquence ou en dure par rapport au comportement de lchage initial a t observe chez une majorit de chiens (56%). La moiti des chiens ont compltement cess le LES. En dehors du LES, il ny avait pas de diffrence significative de comportement (p.ex. anxit), entre les chiens L et les chiens C. Les troubles GI doivent tre considrs dans le diagnostic diffrentiel du LES chez le chien.
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Rapport d'analyse d'intervention prsent la Facult des arts et sciences en vue de l'obtention du grade de Matrise s sciences (M. Sc.) en psychoducation
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Enonce notamment dans ses Notes et contre-notes, lide de Ionesco de donner de la matrialit labsence, linvisible, se retrouve dans la plupart de ses crations thtrales. Pourtant, il ne sagit pas dune innovation technique pour soutenir le thtre de labsurde, dans le sens strict, mais dune procdure qui se nourrit de lirrationnel de lexistence humaine. Ainsi, les troubles identitaires sont la consquence du gouffre dans lequel senfonce irrversiblement le personnage hant par la mort. Dans un univers o il ne trouve plus de repres pour tablir sa position, autrement dit son identit, il y a un dficit de prsence. Non seulement le personnage hant se manifeste comme prsence absente, mais aussi la mort personnifie qui transcende lunivers de sa proie. Victime et bourreau, jamais rconciliables, deviennent conscients de leur prsence rciproque et leur rencontre ne se produit que pour accomplir lacte dagression.
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Rapport d'analyse d'intervention prsent la Facult des arts et sciences en vue de l'obtention du grade de Matrise s sciences (M. Sc.) en psychoducation
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Les interneurones GABAergiques constituent une population mineure de cellules par rapport aux neurones glutamatergiques dans le nocortex. Cependant ils contrlent fortement l'excitabilit neuronale, la dynamique des rseaux neuronaux et la plasticit synaptique. L'importance des circuits GABAergiques dans le processus fonctionnel et la plasticit des rseaux corticaux est souligne par des rsultats rcents qui montrent que des modifications trs prcises et fiables des circuits GABAergiques sont associes divers troubles du dveloppement neurologique et des dfauts dans les fonctions crbrales. De ce fait, la comprhension des mcanismes cellulaires et molculaires impliquant le dveloppement des circuits GABAergiques est la premire tape vers une meilleure comprhension de la faon dont les anomalies de ces processus peuvent se produire. La molcule dadhsion cellulaire neurale (NCAM) appartient la super-famille des immunoglobulines de reconnaissance cellulaire et est implique dans des interactions homophiliques et htrophiliques avec dautres molcules. Mme si plusieurs rles de NCAM ont t dmontrs dans la croissance neuronale, la fasciculation axonale, la formation et la maturation de synapses, de mme que dans la plasticit cellulaire de plusieurs systmes, le rle de NCAM dans la formation des synapses GABAergiques reste inconnu. Ce projet visait donc dterminer le rle prcis de NCAM dans le processus de maturation des synapses GABAergiques dans le nocortex, en modulant son expression diffrentes tapes du dveloppement. Lapproche choisie a t de supprimer NCAM dans des cellules GABAergiques paniers avant la maturation des synapses (EP12-18), pendant la maturation (EP16-24), ou durant le maintien de celles-ci (EP24-32). Les mthodes utilises ont t le clonage molculaire, limagerie confocale, la culture de coupes organotypiques et des techniques morphomtriques de quantification de linnervation GABAergique. Nos rsultats montrent que linactivation de NCAM durant la phase de maturation des synapses prisomatiques (EP16-24) cause une rduction du nombre de synapses GABAergiques prisomatiques et du branchement de ces axones. En revanche, durant la phase de maintien (EP26-32), linactivation de NCAM na pas affect ces paramtres des synapses GABAergiques. Or, il existe trois isoformes de NCAM (NCAM120, 140 et 180) qui pourraient jouer des rles diffrents dans les divers types cellulaires ou des stades dveloppementaux diffrents. Nos donnes montrent que NCAM120 et 140 sont ncessaires la maturation des synapses prisomatiques GABAergiques. Cependant, NCAM180, qui est lisoforme la plus tudie et caractrise, ne semble pas tre implique dans ce processus. De plus, linactivation de NCAM na pas affect la densit des pines dendritiques ou leur longueur. Elle est donc spcifique aux synapses prisomatiques GABAeriques. Finalement, nos rsultats suggrent que le domaine conserv C-terminal KENESKA est essentiel la maturation des synapses prisomatiques GABAergiques. Des expriences futures nous aiderons mieux comprendre la mcanistique et les diffrentes voies de signalisation impliques.
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Le virus herps simplex de type 1 (HSV 1) affecte la majorit de la population mondiale. HSV 1 cause de multiples symptmes dltres dont les plus communs sont les lsions orofaciales usuellement appeles feux sauvages. Le virus peut aussi causer des effets plus srieux comme la ccit ou des troubles neurologiques. Le virus rside de faon permanente dans le corps de son hte. Malgr lexistence de nombreux traitements pour attnuer les symptmes causs par HSV 1, aucun mdicament ne peut liminer le virus. Dans le but damliorer les connaissances concernant le cycle viral de HSV 1, ce projet cible ltude du transport du virus dans la cellule hte. Ce projet aura permis la collecte dinformations concernant le modus operandi de HSV 1 pour sortir des compartiments cellulaires o il sjourne. Les diffrentes exprimentations ont permis de publier 3 articles dont un article qui a t choisi parmi les meilleurs papiers par les diteurs de Journal of Virology ainsi quun 4e article qui a t soumis. Premirement, un essai in vitro reproduisant la sortie de HSV 1 du noyau a t mis sur pied, via lisolation de noyaux issus de cellules infectes. Nous avons dmontr que tout comme dans les cellules entires, les capsides svadent des noyaux isols dans lessai in vitro en bourgeonnant avec la membrane nuclaire interne, puis en saccumulant sous forme de capsides enveloppes entre les deux membranes nuclaires pour finalement tre relches dans le cytoplasme exclusivement sous une forme non enveloppe. Ces observations appuient le modle de transport de d-enveloppement/r-enveloppement. Deuximement, dans le but didentifier des joueurs clefs viraux impliqus dans la sortie nuclaire du virus, les protines virales associes aux capsides relches par le noyau ont t examines. La morphologie multicouche du virus HSV 1 comprend un gnome dADN, une capside, le tgument et une enveloppe. Le tgument est un ensemble de protines virales qui sont ajoutes squentiellement sur la particule virale. La squence dajout des tguments de mme que les sites intracellulaires o a lieu la tgumentation sont lobjet dintenses recherches. Lessai in vitro a t utilis pour tudier cette tgumentation. Les donnes recueillies suggrent un processus squentiel qui implique lacquisition des protines UL36, UL37, ICP0, ICP8, UL41, UL42, US3 et possiblement ICP4 sur les capsides relches par le noyau. Troisimement, pour obtenir davantage dinformations concernant la sortie de HSV 1 des compartiments membranaires de la cellule hte, la sortie de HSV 1 du rseau trans golgien (TGN) a aussi t tudie. Ltude a rvl limplication de la protine kinase D cellulaire (PKD) dans le transport post-TGN de HSV 1. PKD est connue pour rguler le transport de petits cargos et son implication dans le transport de HSV 1 met en lumire lutilisation dune machinerie commune pour le transport des petits et gros cargos en aval du TGN. Le TGN nest donc pas seulement une station de triage, mais est aussi un point de rencontre pour diffrentes voies de transport intracellulaire. Tous ces rsultats contribuent une meilleure comprhension du processus complexe de maturation du virus HSV 1, ce qui pourrait mener au dveloppement de meilleurs traitements pour combattre le virus. Les donnes amasses concernant le virus HSV 1 pourraient aussi tre appliques dautres virus. En plus de leur pertinence dans le domaine de la virologie, les dcouvertes issues de ce projet apportent galement de nouveaux dtails au niveau du transport intracellulaire.
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La schizophrnie dcoule dune modification du fonctionnement du cerveau et entrane divers symptmes qui ont pour consquence une altration de la perception de la ralit, des troubles cognitifs, et des dysfonctionnements sociaux et comportementaux. En plus des observations cliniques de jour, la schizophrnie montre galement des signes nocturnes qui peuvent se manifester durant le rve. Cette thse vise caractriser les rves dans la schizophrnie et cherche explorer les relations qui existent entre les caractristiques du contenu onirique des personnes atteintes de schizophrnie et les symptmes de cette maladie. Pour ce faire, nous avons compar diverses mesures de lactivit onirique recueillies auprs de 14 participants atteints de schizophrnie traits sous antipsychotiques atypiques et 15 participants tmoins par le biais de questionnaires et de collectes de rves en laboratoire la suite dveils provoqus en sommeil paradoxal (SP) et en sommeil lent (SL). Les rsultats obtenus au questionnaire rvlent que les participants atteints de schizophrnie rapportent un nombre de cauchemars plus lev comparativement aux participants tmoins. Les collectes en laboratoire dmontrent une frquence de rappel de rves quivalente au sein des deux groupes de participants, indpendamment du stade de sommeil durant lequel elles sont effectues. Les rcits de rves du SL des deux groupes de participants sont gnralement plus courts et comprennent un nombre moins lev ditems quantifiables comparativement ceux du SP. Les rcits de rves recueillis en SP et en SL chez les participants atteints de schizophrnie savrent plus courts que ceux des participants tmoins et, lorsque le nombre de mots est pondr, la plupart des diffrences observes dans le contenu de rve entre les deux groupes tendent disparatre. En comparaison aux participants tmoins, ceux atteints de schizophrnie valuent leurs rves comme tant moins bizarres, en dpit dun nombre quivalent dlments bizarres dans leurs rcits. Finalement, bien quil ny ait pas de diffrence dans la densit des mouvements oculaires rapides (MORs) entre les deux groupes de participants, seuls les participants tmoins montrent une corrlation positive entre les MORs et certaines variables du contenu onirique. Les rsultats de la prsente thse suggrent que les caractristiques du contenu onirique des personnes atteintes de schizophrnie peuvent reflter certaines des manifestations psychopathologiques de cette maladie.
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Rapport d'analyse d'intervention prsent la Facult des arts et sciences en vue de l'obtention du grade de Matrise s sciences (M. Sc.) en psychoducation
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Rsum Laugmentation de lesprance de vie chez les patients atteints de fibrose kystique (FK) entraine une augmentation de la prvalence des anomalies de tolrance au glucose, soit lintolrance au glucose (IGT) et le diabte (DAFK). En dpit du fait, que les anomalies de la tolrance au glucose soient associes un mauvais prognostic, lorigine de ces troubles nest pas encore clairement tablie. Notre objectif tait dexaminer le rle de linsulinopnie et de la rsistance linsuline dans la dtrioration de la tolrance au glucose dans une cohorte prospective observationelle patients FK non diabtique. Nos rsultats dmontrent une rduction marque de la phase prcoce de la scrtion de linsuline ainsi quune augmentation de laire sous la courbe de la glycmie (AUC) chez tous les groupes de patients. Nous avons aussi dmontr quune variation de la sensibilit linsuline joue un rle prpondrant dans les changements de catgorie de tolrance au glucose dans cette population. Finalement, il semblerait que laugmentation de lAUC du glucose et la rduction de la phase prcose de la scrtion dinsuline sont des meileurs prdicateurs du status clinique que les catgories de tolrance au glucose. Il existe plusieurs indices pour valuer la scrtion dinsuline et pourtant aucun na t valid chez les patients FK. Nous avons examin la validit des index de la scrtion de linsuline drivs de lhyperglycmie provoque par voie orale (HGPO) ainsi que des valeurs jeun par rapport au test de rfrence. Alors que la plupart des index calculs partir de lHGPO corrlent significativement avec les valeurs du test de rfrence, cela nest pas le cas pour les index calculs partir des valeurs jeun. La validation de ces index nous permet dvaluer la scrtion de linsuline prospectivement dans notre cohorte de FK partir de lHGPO, est un test recommand pour le dpistage du DAFK. Les recommandations nutritionnelles suggrent aux patients FK une dite comprenant environ 40% de lipides afin dviter la malnutrition. Nous avons examin le profil lipidique des patients FK diabtiques et non diabtiques aprs une HGPO et un repas hyperlipidique (RT). Nos rsultats dmontrent que la FK est associe des augmentations de lexcursion glycmique lors de lHGPO ou dun RT comparativement aux tmoins. Cependant, le RT provoque 1) une plus faible excursion glycmique comparativement lHGPO ; 2) une meilleure suppression de la production hpatique de glucose et 3) lexcursion lipidique postprandiale des patients FK reste normale. Il est donc peu probable que les anomalies de la scrtion de linsuline par les cellules soient secondaires une lipotoxicit. Nous avons aussi examin les taux dadiponectine, une hormone scrte par le tissu adipeux et pouvant moduler laction de linsuline. Les niveaux dadiponectine corrlent ngativement avec plusieurs facteurs prsents chez les patients FK incluant lIGT, linflammation et une adiposit centrale en dpit d'un faible poids corporel. Les patients FK ne prsentaient aucune altration des taux dadiponectine malgr la prsence dune rsistance linsuline, une inflammation sub-clinique et de lIGT. La FK apparat donc comme une condition o il existe une discordance entre les taux dadiponectine et la rsistance linsuline ou linflammation. En conclusion la prvalence de lIGT est leve dans cette population caractrise par une excursion glycmique anormalement plus leve, due principalement une altration de la scrtion de linsuline exacerbe par une rsistance linsuline. Mots cls : Adiponectine, Hyperglycmie par voie oral (HGPO), intolrance au glucose, fibrose kystique, diabte, rsistance linsuline, scrtion de linsuline.
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Les Qubcois sont de plus en plus conscients de lenvironnement qui les entoure et de limportance den assurer la qualit et la prennit. Certains phnomnes, tels les changements climatiques, laccumulation de polluants organiques persistants et lamincissement de la couche dozone, que nous qualifierons de phnomnes environnementaux diffus, sont engendrs par de multiples metteurs de polluants et ont des effets globaux qui ne peuvent tre lis un vnement prcis et dont les impacts sont difficiles identifier et quantifier pour le moment. En labsence de preuve quant aux effets quauront ces phnomnes diffus sur les citoyens et les difficults lies la preuve scientifique du lien causal entre ce dommage et un metteur de polluant donn, les recours classiques en responsabilit civile et pour troubles de voisinage, prvus aux articles 1457 et 976 C.c.Q., apparaissent inoprants. Nous nous interrogeons donc sur lexistence dun droit lenvironnement qui confrerait aux citoyens le droit de vivre dans un environnement sain et leur permettrait ainsi de rclamer que cesse toute atteinte environnementale engendre par ces phnomnes, mme si elle na pas deffet directement sur eux. Considrant limportance de lefficacit des recours qui pourraient permettre une mise en uvre de ce droit, nous procderons lanalyse de trois sources potentielles dun droit lenvironnement sous cet angle. cet effet, nous tudierons les recours constitutionnels et quasi-constitutionnels lis la Charte canadienne des droits et liberts, la Charte des droits et liberts de la personne et au recours institutionnel prvu dans la Loi sur la qualit de lenvironnement. Considrant labsence de reconnaissance suffisante dun droit lenvironnement et de recours efficaces pour en assurer la mise en uvre, nous proposerons ensuite des pistes de solution afin que puisse tre dvelopp un mcanisme permettant une rponse judiciaire aux phnomnes environnementaux diffus.
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Les chutes chez les personnes ges reprsentent un problme majeur. Il nest donc pas tonnant que lidentification des facteurs qui en accroissent le risque ait mobilis autant dattention. Les ans plus fragiles ayant besoin de soutien pour vivre dans la communaut sont nanmoins demeurs le parent pauvre de la recherche, bien que, plus rcemment, les autorits qubcoises en aient fait une cible dintervention prioritaire. Les tudes dobservation prospectives sont particulirement indiques pour tudier les facteurs de risque de chutes chez les personnes ges. Leur identification optimale est cependant complique par le fait que lexposition aux facteurs de risque peut varier au cours du suivi et quun mme individu peut subir plus dun vnement. Il y a 20 ans, des chercheurs ont tent de sensibiliser leurs homologues cet gard, mais leurs efforts sont demeurs vains. On continue aujourdhui faire peu de cas de ces considrations, se concentrant sur la proportion des personnes ayant fait une chute ou sur le temps coul jusqu la premire chute. On carte du coup une quantit importante dinformation pertinente. Dans cette thse, nous examinons les mthodes en usage et nous proposons une extension du modle de risques de Cox. Nous illustrons cette mthode par une tude des facteurs de risque susceptibles dtre associs des chutes parmi un groupe de 959 personnes ges ayant eu recours aux services publics de soutien domicile. Nous comparons les rsultats obtenus avec la mthode de Wei, Lin et Weissfeld ceux obtenus avec dautres mthodes, dont la rgression logistique conventionnelle, la rgression logistique groupe, la rgression binomiale ngative et la rgression dAndersen et Gill. Linvestigation est caractrise par des prises de mesures rptes des facteurs de risque au domicile des participants et par des relances tlphoniques mensuelles visant documenter la survenue des chutes. Les facteurs dexposition tudis, quils soient fixes ou variables dans le temps, comprennent les caractristiques sociodmographiques, lindice de masse corporelle, le risque nutritionnel, la consommation dalcool, les dangers de lenvironnement domiciliaire, la dmarche et lquilibre, et la consommation de mdicaments. La quasi-totalit (99,6 %) des usagers prsentaient au moins un facteur haut risque. Lexposition des risques multiples tait rpandue, avec une moyenne de 2,7 facteurs haut risque distincts par participant. Les facteurs statistiquement associs au risque de chutes incluent le sexe masculin, les tranches dge infrieures, lhistoire de chutes antrieures, un bas score lchelle dquilibre de Berg, un faible indice de masse corporelle, la consommation de mdicaments de type benzodiazpine, le nombre de dangers prsents au domicile et le fait de vivre dans une rsidence prive pour personnes ges. Nos rsultats rvlent cependant que les mthodes courantes danalyse des facteurs de risque de chutes et, dans certains cas, de chutes ncessitant un recours mdical crent des biais apprciables. Les biais pour les mesures dassociation considres proviennent de la manire dont lexposition et le rsultat sont mesurs et dfinis de mme que de la manire dont les mthodes statistiques danalyse en tiennent compte. Une dernire partie, tout aussi innovante que distincte de par la nature des outils statistiques utiliss, complte louvrage. Nous y identifions des profils dans risque de devenir des chuteurs rcurrents, soit ceux chez qui au moins deux chutes sont survenues dans les six mois suivant leur valuation initiale. Une analyse par arbre de rgression et de classification couple une analyse de survie a rvl lexistence de cinq profils distinctifs, dont le risque relatif varie de 0,7 5,1. Vivre dans une rsidence pour ans, avoir des antcdents de chutes multiples ou des troubles de lquilibre et consommer de lalcool sont les principaux facteurs associs une probabilit accrue de chuter prcocement et de devenir un chuteur rcurrent. Quil sagisse dactivit de dpistage des facteurs de risque de chutes ou de la population cible, cette thse sinscrit dans une perspective de gain de connaissances sur un thme hautement dactualit en sant publique. Nous encourageons les chercheurs intresss par lidentification des facteurs de risque de chutes chez les personnes ges recourir la mthode statistique de Wei, Lin et Weissfeld car elle tient compte des expositions variables dans le temps et des vnements rcurrents. Davantage de recherches seront par ailleurs ncessaires pour dterminer le choix du meilleur test de dpistage pour un facteur de risque donn chez cette clientle.
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Le GABA est le principal neurotransmetteur inhibiteur du SNC et est impliqu dans le dveloppement du cerveau, la plasticit synaptique et la pathognse de maladies telles que lpilepsie, les troubles de lanxit et la douleur chronique. Le modle actuel de fonctionnement du rcepteur GABA-B implique lhtrodimrisation GABA-B1/B2, laquelle est requise au ciblage la surface membranaire et au couplage des effecteurs. Il y est cependant des rgions du cerveau, des types cellulaires et des priodes du dveloppement crbral o la sous-unit GABA-B1 est exprime en plus grande quantit que GABA-B2, ce qui suggre quelle puisse tre fonctionnelle seule ou en association avec des partenaires inconnus, la surface cellulaire ou sur la membrane rticulaire. Dans le cadre de cette thse, nous montrons la capacit des rcepteurs GABA-B1 endognes activer la voie MAPK-ERK1/2 dans la ligne drive de la glie DI-TNC1, qui nexprime pas GABA-B2. Les mcanismes qui sous-tendent ce couplage demeurent mal dfinis mais dpendent de Gi/o et PKC. Limmunohistochimie de rcepteurs endognes montre par ailleurs que des anticorps GABA-B1 dirigs contre la partie N-terminale reconnaissent des protines localises au RE tandis des anticorps C-terminaux (CT) marquent une protine intranuclaire. Ces donnes suggrent que le domaine CT de GABA-B1 pourrait tre relch par protolyse. Lintensit des fragments potentiels est affecte par le traitement agoniste tant en immunohistochimie quen immunobuvardage de type western. Nous avons ensuite examin la rgulation du clivage par le protasome en traitant les cellules avec linhibiteur epoxomicine pendant 12 h. Cela a rsult en laugmentation du marquage intranuclaire de GABA-B1-CT et dun interacteur connu, le facteur de transcription pro-survie ATF-4. Dans des cellules surexprimant GABA-B1-CT, linduction et la translocation nuclaire dATF-4, qui suit le traitement epoxomicine, a compltement t abolie. Cette observation est associe une forte diminution du dcompte cellulaire. tant donn que les trois derniers rsidus de GABA-B1-CT (LYK) codent un ligand pseudo-PDZ et que les protines domaines PDZ sont impliques dans la rgulation du ciblage nuclaire et de la stabilit de protines, en complment de leur rle dchaffaud la surface cellulaire, nous avons mut les trois derniers rsidus de GABA-B1-CT en alanines. Cette mutation a compltement annul les effets de GABA-B1-CT sur linduction dATF-4 et le dcompte cellulaire. Cette deuxime srie dexpriences suggre lexistence possible de fragments GABA-B1 intranuclaires rguls par le traitement agoniste et le protasome dans les cellules DI-TNC1. Cette rgulation dATF-4 dpend des rsidus LYK de GABA-B1-CT, qui modulent la stabilit de GABA-B1-CT et favorisent peut-tre la formation dun complexe multiprotique incluant GABA-B1-CT, ATF-4, de mme quune protine dchaffaudage inconnue. En somme, nous dmontrons que les sous-units GABA-B1 localises au RE, lorsque non-htrodimrises avec GABA-B2, demeurent capables de moduler les voies de signalisation de la prolifration, la diffrentiation et de la survie cellulaire, via le couplage de protines G et possiblement la protolyse rgule. Les mcanismes de signalisation proposs pourraient servir de nouvelle plate-forme dans la comprhension des actions retardes rsultant de lactivation des rcepteurs 7-TMs.
tude clinique et gntique dune nouvelle forme dataxie spinocrbelleuse pure associe lrythrokratodermie
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Nous prsentons ici la description clinique et gntique dun syndrome neurocutan unique. Le laboratoire du Dr Cossette a entrepris la caractrisation clinique et gntique d'une famille canadienne-franaise qui a t identifie par les Drs Giroux et Barbeau en 1972 et qui comprend plus de 100 personnes sur six gnrations. Les membres atteints de cette famille prsentent des lsions typiques d'rythrokratodermie (EK) (OMIM 133190, EKV1 et EKV2), associes une ataxie spinocrbelleuse pure. Dans cette famille, l'ataxie est caractrise par des troubles de la coordination et de la dmarche causs par une dgnrescence du cervelet et de la moelle pinire. Cette ataxie est transmise selon un mode autosomique dominant. Une tude antrieure de cette variante d'EK avec ataxie avait suggr une liaison sur le chromosome 1p34-p35, soit la mme rgion que les formes EKV de type 1 et 2, causes respectivement par des mutations dans les gnes connexin-31 (GJB3; OMIM 603324) et connexin-30.3 (GJB4; OMIM 605425). Cependant, aucune mutation n'a t retrouve dans ces gnes pour la famille canadienne-franaise. Nous avons rcemment recontact la famille et effectu des examens dtaills, incluant une imagerie par rsonance magntique (IRM) et un lectromyogramme (EMG). Les manifestations neurologiques des individus atteints sont compatibles avec une nouvelle forme dataxie crbelleuse pure transmission autosomique dominante (ADCA de type III dans la classification de Harding) que nous avons appele SCA34. Une cartographie complte du gnome nous a permis de localiser le gne SCA34 sur le chromosome 6p12.3-q16.2. galement, en collaboration avec les Drs Alexis Brice (Hpital Piti-La Salptrire, Paris) et Alfredo Brusco (Hpital San Giovanni Battista di Torino, Italie), nous avons confirm que trois autres familles europennes avec SCA inexplique taient galement lies au locus SCA34. Notre laboratoire a rcemment entrepris la recherche des mutations responsables de SCA34. Les rsultats de ce criblage de gnes candidats sont prsents dans le chapitre 3 de cette thse.
