Associations prospectives entre l’exposition à la fumée secondaire résidentielle à l’enfance et les difficultés psychosociales à la préadolescence

Introduction. La fumée secondaire est considérée comme un agent neurotoxique. À ce jour, la littérature traitant des liens entre l’exposition à la fumée secondaire à l’enfance et les comportements antisociaux repose majoritairement sur des devis transversaux ou porte sur la période développementale de l’enfance. Objectif. D’une part, nous souhaitons repousser l’âge auquel les comportements antisociaux sont mesurés en le portant à la préadolescence. De plus, nous souhaitons utiliser des données autorapportées afin d’utiliser une mesure possiblement plus valide des comportements antisociaux. Finalement, nous souhaitons confirmer les résultats longitudinaux précédemment rapportés par les parents ou les enseignants à l’âge de 10 ans. Méthode. Les parents de 1035 enfants ayant participé à l’Étude longitudinale des enfants du Québec ont rapporté si au moins un individu fumait au domicile (entre l’âge d’un an et demi et sept ans). Les variables dépendantes autorévélées (mesurées à douze ans) comprenaient les problèmes de conduite, l’agressivité proactive, l’agressivité réactive, l’indiscipline scolaire et le risque de décrochage. Résultats. Après l’inclusion des variables de contrôle, nous avons observé que l’exposition à la fumée secondaire est prospectivement associée aux problèmes de conduite, l’agressivité proactive, l’agressivité réactive, l’indiscipline scolaire et le risque de décrochage autorévélés. Discussion. Les jeunes exposés à la fumée secondaire à l’enfance rapportent avoir plus de comportements antisociaux. Nos résultats corroborent les recommandations du American Surgeon’s General indiquant qu’aucune exposition à la fumée secondaire ne peut être considérée sécuritaire à l’enfance.

L’abandon scolaire en milieu rural marocain : une analyse interactionniste du point de vue des familles.

Cette recherche appréhende le phénomène de l’abandon scolaire en contexte rural marocain à partir du point de vue privilégié des familles sur cette question. L’abandon scolaire est d’une ampleur importante dans les pays en développement, comme l’ont mentionné plusieurs rapports de l’UNESCO (2005, 2008, 2009, 2011, etc.). Plusieurs facteurs contribueraient à l’abandon scolaire des élèves: la pauvreté, le redoublement, l’échec scolaire, les effets de culture liés au genre, la qualité des écoles et des apprentissages, le travail des enfants, le cout d’opportunité, l’analphabétisme des parents, etc. (Ananga, 2011; Chedati, 2004; Diagne, 2007; Gouzi et El Aoufi, 2006; Naseer et al., 2011; Sabates, Hossain et Lewin, 2010a). La recension des écrits effectuée indique aussi différentes conséquences du phénomène sur le plan social, notamment l’augmentation du taux d’analphabétisme, la non réalisation de la scolarisation primaire universelle, ainsi que sur le plan économique, dont le taux de chômage élevé. La majorité des études qui se sont penchées sur ce phénomène sont surtout de nature économique, abordant peu la question par le point de vue des familles qui sont pourtant les premières concernées par l’abandon scolaire de leur enfant. En outre, elles sont presqu’essentiellement quantitatives, les chiffres obtenus indiquant l’importance des facteurs de risque, laissant dans l’ombre une explication en profondeur du phénomène. L’angle théorique retenu pour éclairer ce phénomène est celui de la théorie des représentations sociales développée par Moscovici (1989) qui jette une lumière sur les rapports qu’entretient un acteur ou groupe social à l’égard d’objets sociaux tels que l’éducation. Cette théorie est appuyée par les concepts de «rapport à l’école» et de «rapport au savoir» de Charlot (1992) qui permettent d’examiner comment les élèves et leurs familles se positionnent face au processus de scolarisation, à partir de la question suivante : Quelles représentations les familles de milieux ruraux ont-elles de l’école marocaine et qui participeraient au processus conduisant éventuellement à l’abandon de l’école par leur(s) enfant(s)? Quels sont leurs rapports à l’école? Pour répondre à cette question, des entretiens biographiques compréhensifs ont été menés auprès de six familles de la région rurale de Tidili; rencontrées séparément, elles se sont exprimées sur l’abandon scolaire de l’un de leurs enfants. Une analyse de contenu telle que proposée par Bardin (dans Negura, 2006) a été mobilisée sur les verbatim des entretiens pour rendre compte de leur point de vue. Celle-ci a conduit à dégager deux registres d’analyse, tels que proposés par Morrissette (2010) pour exploiter d’au plus près le matériau d’analyse. (1) Le premier s’inscrit dans une logique descriptive et restitutive; il rend compte du point de vue des familles selon deux catégories, soit le rapport à l’école et le rapport à la société. Il ressort de ce registre l’importance des rapports entre les familles et les enseignants dans le phénomène de l’abandon scolaire. (2) Le deuxième registre s’inscrit dans une logique plus conceptualisante; il propose un nouvel éclairage du point de vue des familles à partir d’une perspective interactionniste (Becker, 1982) qui permet de poser un regard transversal sur le registre précédent. C’est ainsi qu’ont émergé des négociations sociales conduisant à l’abandon scolaire d’un enfant, lesquels sont marqués par des «modes d’interaction» entre les familles et l’école et des conventions sociales, deux niveaux d’interaction qui renseignent la dynamique évolutive conduisant à l’abandon scolaire d’un enfant.

Des principes de responsabilité et de solidarité pour un accès équitable aux soins de santé : le cas des travailleurs de l'informel urbain du Cameroun en situation de vulnérabilité

La question de l’accès financier des personnes socialement défavorisées aux soins de santé est aujourd’hui un enjeu éthique de grande importance dans de nombreux pays à faible revenu ou en voie d’émergence. On peut se demander comment l’équité dans l’accès aux soins peut être rendue effective puisque l’égalité des chances pour tous et la santé sont des pré-requis aux choix de vie et à la réalisation de soi. Les soins de santé sont donc d’une importance éthique particulière du fait qu’ils contribuent à préserver notre statut comme citoyens pleinement fonctionnels. Au Cameroun, bien que des efforts considérables soient consentis par les pouvoirs publics et leurs partenaires extérieurs pour favoriser l’accès aux soins des personnes défavorisées, le secteur de la santé reste encore très marqué par l’inégalité dans l’accès financier aux prestations sanitaires. Les médicaments les plus essentiels ne sont pas financièrement à la portée de tous et les coûts d’accès aux soins ambulatoires et hospitaliers dans les formations sanitaires sont manifestement prohibitifs pour une large frange de la population. Lors des épisodes de maladie, l’accès aux soins se fait par le paiement direct au point d’accès, et la pratique de l’automédication s’est répandue du fait de l’incapacité des personnes socialement défavorisées à payer leurs soins sans courir le risque de perdre l’essentiel de leur revenu. Les mesures de prise en charge sociale ou des systèmes de financement qui garantissent la réduction des inégalités entre les classes sociales sont fortement limitées par les faibles capacités d’une économie qui repose essentiellement sur l’informel. Sur la base de cette réalité, cette thèse analyse à partir du cas des travailleurs vulnérables du secteur informel urbain, la pertinence du choix politique de la couverture universelle santé au Cameroun à travers les principes de responsabilité et de solidarité. La population d’étude choisie est celle des travailleurs vulnérables du secteur informel en considération des problématiques liées à leur accès aux soins de santé, de l’importance de leur apport dans l’économie du pays ( 90 % des travailleurs) et du rôle qu’elle pourrait jouer dans l’atteinte de l’objectif de la couverture universelle santé. La thèse analyse donc, d’une part, les conditions et les modalités de répartition des biens sociaux qui répondent à la nécessaire redistribution équitable des ressources, en l’occurrence l’accès aux soins de qualité. Après avoir montré les préoccupations d’ordre politique, social, économique et éthique liées au problème d’accès universel aux soins, la thèse propose des stratégies opérationnelles susceptibles de conduire à l’amélioration de la qualité des soins et à un assainissement de la gestion du secteur des services de soins (éthique du care et éthique de bonne gouvernance). Aussi, dans la perspective de la recherche d’un financement local soutenable et durable de l’accès de tous aux soins, la thèse propose une approche participative. L’exploration de cette perspective aboutit au résultat qu’une approche inclusive et intégrée de promotion de l’économie informelle (dynamisation de ses activités et potentialisation de ses acteurs) pourrait faire de ce secteur un véritable levier de développement économique et social. Un développement social et solidaire durable et susceptible, sur le long terme, de réaliser l’objectif de la couverture universelle santé. En d’autres termes, elle propose des stratégies de capabilisation et de responsabilisation des travailleurs du secteur informel, en vue d’une société plus impliquée, plus responsable et plus solidaire. Une approche susceptible de matérialiser le droit à la santé, de construire l’autonomie des travailleurs en situation de vulnérabilité et de renforcer leurs capacités contributives à travers une opérationnalisation adaptée au contexte des principes de responsabilité et de solidarité.

Effets d'un programme d'exercices aérobie et en résistance, combinés, chez les patients atteints de fibrose kystique, intolérants au glucose ou diabétiques

La fibrose kystique (FK) est une des maladies rares la plus fréquente au Canada avec un âge médian de survie de 50.9 ans. Toutefois, l'amélioration de l’espérance de vie est associée à l'émergence de complications secondaires telles que le diabète associé à la FK (DAFK). Présent chez 25 à 40% des adultes, il augmente de 6 fois le risque de morbidité et de mortalité. Plusieurs études sur des populations atteintes de diabète de type 2 ont démontrés les bienfaits de programmes d’exercices combinés (aérobie et résistance) sur l’amélioration du contrôle glycémique. L’objectif de l’étude visait à déterminer si un programme d’exercices combinés permettait d’améliorer les anomalies de la tolérance au glucose et le contrôle glycémique chez les patients atteints de FK. Méthodologie: 18 adultes atteints de FK, sédentaires avec une intolérance au glucose ont été recrutés pour cette étude (8 hommes, 10 femmes, âge: 33 ± 9.4 ans, FEV1 71.5% pred ± 12.5, IMC 23.57 kg/m2 ± 3,4). Les participants ont été assignés au hasard à un groupe contrôle ou exercice. Les tests suivants ont été réalisés avant et après l’intervention : VO2max, HGPO, mesure de l'endurance et de la force musculaire, ainsi qu’un questionnaire sur la qualité de vie. Résultats: 14 participants ont complété le protocole. Les participants du groupe exercice ont amélioré leur valeur de glycémie plasmatique à la 2e heure de l’HGPO (-2.34 +/- 0.87 mmol/L; p <0.01; CI 99.22%), à la 1re heure de l’HGPO (-2.0 mmol/L; p<0.05) et ont présenté une réduction de 17.2% (p<0.05) de l’aire sous la courbe de glucose. Conclusion: Un programme d'exercices combinés améliore le contrôle glycémique chez les patients atteints de FK. Cette approche thérapeutique non-pharmacologique pourrait offrir une intervention ayant le potentiel de retarder l'apparition de DAFK.

Les directives anticipées des personnes atteintes d’une démence de type Alzheimer : Comment faire pour bien faire?

Article

Traumatisme craniocérébral, services de santé mentale et suicide de l'enfance à l'âge adulte : une étude épidémiologique et qualitative de la situation québécoise (1987 à 2013)

Introduction et recension des écrits : Récemment, les suicides de vétérans et d’athlètes professionnels ont attiré l’attention sur l’association entre le TCC et le suicide. Les lignes directrices concernant la prise en charge en santé mentale dans cette population demeurent fragmentaires. Les objectifs de cette thèse sont de 1) déterminer si une association existe entre le TCC subi dans l’enfance et le suicide futur, 2) explorer si les personnes qui se sont suicidées ont consulté un psychiatre dans l’année précédant le suicide et évaluer si cela diffère selon que la personne ait eu un TCC ou non, 3) décrire et qualifier l’offre québécoise de santé mentale offerte en réadaptation aux enfants et aux adultes ayant subi un TCC. Méthodologie : Le volet épidémiologique consiste en une étude de cohorte rétrospective sur un échantillon de 135 703 enfants ayant reçu des services médicaux au Québec en 1987 et suivis jusqu’en 2008. Le volet qualitatif comprend un sondage auprès des gestionnaires des programmes de réadaptation TCC du Québec, des groupes de discussion avec des cliniciens et des entrevues avec des survivants de TCC et leurs proches. Résultats : Notre étude épidémiologique confirme une association significative entre le TCC subi dans l’enfance (HR 1,49 IC95% 1,04- 2,14), dans l’adolescence (HR 1,57, IC 95% 1,09-2,26) et à l’âge adulte (HR 2,53, IC95% 1,79-3,59) et le suicide. Malgré un risque de suicide plus élevé, les personnes avec un TCC et qui se sont suicidées n’ont pas consulté de psychiatre plus fréquemment que les personnes sans TCC (OR 1,29, IC 95% 0,75- 2,24). Par ailleurs, notre étude qualitative révèle que les forces du système actuel incluent une bonne qualité des services, mais qu’il existe des faiblesses au niveau de l’accès aux médecins spécialisés, du dépistage systématique et de l’accès aux services à long terme. Nos recommandations incluent le développement d’une approche coordonnée en santé mentale, l’implication automatique d’un gestionnaire de cas et l’amélioration des mécanismes d’accès après le congé.

L'Inventaire des risques et des besoins liés aux facteurs criminogènes (IRBC) : évaluation des propriétés métriques de l'instrument

L’Inventaire des risques et des besoins liés aux facteurs criminogènes (IRBC) est un instrument utilisé depuis le début des années 1990 pour évaluer les risques de récidive des jeunes contrevenants québécois. Il est le produit d’une collaboration du Québec avec l’Ontario, survenue dans le cadre de travaux de recherche effectués sur les instruments d’évaluation du risque de récidive des jeunes contrevenants. L’IRBC est donc le seul instrument précisément conçu pour évaluer les risques de récidive des jeunes contrevenants québécois et il n’a jamais fait l’objet d’une démarche visant à tester sa validité prédictive. Le but de ce projet de mémoire est de tester la validité prédictive de l’IRBC. Des analyses de courbes ROC et des analyses de survie ont été utilisées pour tester les propriétés métriques de l’instrument. Ces analyses suggèrent que, dans l’ensemble, l’IRBC arrive à prédire la récidive de façon acceptable. Quatre des huit grands domaines associés à la récidive, communément appelé BIG FOUR, seraient des prédicteurs modérés de la récidive lorsque testés avec les données issues de l’IRBC. Il s’agit des domaines Antécédents, Pairs, Personnalité-Comportements, et Attitudes-Tendances. Des aspects en lien avec la fidélité de l’instrument témoignent toutefois d’irrégularités dans le processus d’évaluation, ce qui interroge le niveau de rigueur maintenu au jour le jour par les professionnels. Des aspects en lien avec la fidélité de l’IRBC demeureraient à investiguer.

« O'Neill »

Sous-titre de l'article dans le corps du texte : « Un grand risque ». Compte rendu critique du livre d'Anne Legault « O'Neill : théâtre » (Outremont : VLB, 1990, 158 p.).

Déterminer le lien entre l’hyperglycémie et/ou l’hypoinsulinémie et la dégradation clinique observée avant le diagnostic du Diabète Associé à la Fibrose Kystique.

La Fibrose kystique (FK) est une maladie génétique qui se traduit par une destruction progressive des poumons et éventuellement, à la mort. La principale complication secondaire est le diabète associé à la FK (DAFK). Une dégradation clinique (perte de poids et de la fonction pulmonaire) accélérée est observée avant le diagnostic. L’objectif principal de mon projet de doctorat est de déterminer, par l’intermédiaire du test d’hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO), s’il existe un lien entre l’hyperglycémie et/ou l’hypoinsulinémie et la dégradation clinique observée avant le diagnostic du DAFK. Nous allons ainsi évaluer l’importance des temps intermédiaires de l’HGPO afin de simplifier le diagnostic d’une dysglycémie ainsi que d’établir des nouveaux marqueurs indicateurs de patients à risque d’une détérioration clinique. L’HGPO est la méthode standard utilisée dans la FK pour le diagnostic du DAFK. Nous avons démontré que les valeurs de glycémie obtenues au temps 90-min de l’HGPO seraient suffisantes pour prédire la tolérance au glucose des patients adultes avec la FK, autrement établie à l’aide des valeurs à 2-h de l’HGPO. Nous proposons des glycémies à 90-min de l’HGPO supérieure à 9.3 mmol/L et supérieure à 11.5 mmol/L pour détecter l’intolérance au glucose et le DAFK, respectivement. Une cause importante du DAFK est un défaut de la sécrétion d’insuline. Les femmes atteintes de la FK ont un risque plus élevé de développer le DAFK que les hommes, nous avons donc exploré si leur sécrétion était altérée. Contrairement à notre hypothèse, nous avons observé que les femmes avec la FK avaient une sécrétion d’insuline totale plus élevée que les hommes avec la FK, mais à des niveaux comparables aux femmes en santé. Le groupe de tolérance au glucose récemment proposé et nommé indéterminé (INDET : 60-min HGPO > 11.0 mais 2h-HGPO <7.8mmol/L) est à risque élevé de développer le DAFK. Par contre, les caractéristiques cliniques de ce groupe chez les patients adultes avec la FK n’ont pas été établies. Nous avons observé que le groupe INDET a une fonction pulmonaire réduite et similaire au groupe DAFK de novo et aucun des paramètres glucidiques et insulinémiques expliqueraient cette observation. Dans une population pédiatrique de patients avec la FK, une association a été rapportée entre une glycémie élevée à 60-min de l’HGPO et une fonction pulmonaire diminuée. Dans notre groupe de patients adultes avec la FK, il existe une association négative entre la glycémie à 60-min de l’HGPO et la fonction pulmonaire et une corrélation positive entre l’insulinémie à 60-min de l’HGPO et l’indice de masse corporelle (IMC). De plus, les patients avec une glycémie à 60-min HGPO > 11.0 mmol/L ont une fonction pulmonaire diminuée et une sensibilité à l’insuline basse alors que ceux avec une insulinémie à 60-min HGPO < 43.4 μU/mL ont un IMC ainsi qu’une fonction pulmonaire diminués. En conclusion, nous sommes le premier groupe à démontrer que 1) le test d’HGPO peut être raccourci de 30 min sans compromettre la catégorisation de la tolérance au glucose, 2) les femmes avec la FK démontrent une préservation de leur sécrétion de l’insuline, 3) le groupe INDET présente des anomalies précoces de la fonction pulmonaire comparable au groupe DAFK de novo et 4) la glycémie et l’insuline à la première heure de l’HGPO sont associées aux deux éléments clefs de la dégradation clinique. Il est crucial d’élucider les mécanismes pathophysiologiques importants afin de mieux prévoir la survenue de la dégradation clinique précédant le DAFK.

Perspective maternelle de la consultation anténatale pour travail préterme : une approche relationnelle

Une femme à risque d’un accouchement prématuré vit un enjeu de santé très éprouvant et stressant ; elle sera souvent hospitalisée pour recevoir des traitements médicaux visant à prolonger la grossesse et améliorer le pronostic du bébé. Dans ce contexte, une consultation avec un néonatalogiste est demandée. Plusieurs associations professionnelles médicales ont émis des lignes directrices sur cette consultation, insistant sur le besoin d’informer les parents au sujet des complications potentielles de la prématurité pour leur enfant. Ces recommandations s’inspirent du point de vue médical, et très peu d’études ont examiné la perspective, les attentes et les besoins des parents à risque d’un accouchement prématuré. Ce projet de thèse a pour objectif de proposer un modèle de relation médecin-patient informé de la perspective maternelle de la consultation anténatale, pour développer une approche clinique répondant à leurs besoins. Afin d’examiner cette problématique de façon complète, un travail constant de va-et-vient a été effectué entre la recension de données empiriques et une réflexion normative bioéthique féministe. Un projet de recherche empirique a d’abord permis d’explorer les attentes et le vécu de ces femmes. Les participantes espéraient recevoir plus que de l’information sur les complications de la prématurité. Elles souhaitaient que le néonatologiste soit attentif à leur situation particulière et qu’il développe une relation de confiance avec elles, leur permettant d’explorer leurs futurs rôles de mères et les encourageant à formuler leurs propres questions. Le cadre théorique féministe d’autonomie relationnelle a ensuite permis de proposer une approche de soin qui sache répondre aux besoins identifiés par les patientes, tout en adressant des enjeux de pouvoir intrinsèques à la clinique, qui influencent la santé et l’autonomie de ces femmes. Cette approche insiste sur l’importance de la relation de soin en clinique, contrastant avec un modèle encourageant une vision réductrice de l’autonomie, dans laquelle un simple transfert de données scientifiques serait équivalent au respect de la norme médicolégale du consentement éclairé. Ce modèle relationnel propose des actions concrètes et pratiques, encourageant les cliniciens à entrer en relation avec chaque patiente et à considérer l’influence qu’ils exercent sur l’autonomie relationnelle de leurs patientes.

Étude du polymorphisme rs3846662 de l’HMGCR dans le cerveau et le système périphérique

Dans cette thèse, l’impact du polymorphisme rs3846662 sur l’épissage alternatif de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A réductase (HMGCR) a été investigué in vivo, chez des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale (HF) ou de maladie d’Alzheimer (MA). Le premier manuscrit adresse la problématique de la normalisation de la quantification relative des ARNm par PCR quantitative. Les découvertes présentées dans ce manuscrit nous ont permis de déterminer avec un haut niveau de confiance les gènes de référence à utiliser pour la quantification relative des niveaux d’ARNm de l’HMGCR dans des échantillons de sang (troisième manuscrit) et de tissus cérébraux post-mortem (quatrième manuscrit). Dans le deuxième manuscrit, nous démontrons grâce à l’emploi de trois cohortes de patients distinctes, soit la population canadienne française du Québec et les deux populations nord américaines « Alzheimer’s Disease Cooperative Study (ADCS) » et « Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) », que le génotype AA au locus rs3846662 confère à ces porteurs une protection considérable contre la MA. Les femmes porteuses de ce génotype voient leur risque de MA diminuer de près de 50% et l’âge d’apparition de leurs premiers symptômes retarder de 3.6 ans. Les porteurs de l’allèle à risque APOE4 voient pour leur part leurs niveaux de plaques séniles et dégénérescences neurofibrillaires diminuer significativement en présence du génotype AA. Enfin, les individus atteints de déficit cognitif léger et porteurs à la fois de l’allèle APOE4 et du génotype protecteur AA voient leur risque de convertir vers la MA chuter de 76 à 27%. Dans le troisième manuscrit, nous constatons que les individus atteints d’HF et porteurs du génotype AA ont, contrairement au modèle établi chez les gens normaux, des niveaux plus élevés de cholestérol total et de LDL-C avant traitement comparativement aux porteurs de l’allèle G. Le fait que cette association n’est observée que chez les non porteurs de l’APOE4 et que les femmes porteuses du génotype AA présentent à la fois une augmentation des niveaux d’ARNm totaux et une résistance aux traitements par statines, nous indique que ce génotype influencerait non seulement l’épissage alternatif, mais également la transcription de l’HMGCR. Comme une revue exhaustive de la littérature ne révèle aucune étude abondant dans ce sens, nos résultats suggèrent l’existence de joueurs encore inconnus qui viennent influencer la relation entre le génotype AA, l’épissage alternatif et les niveaux d’ARNm de l’HMGCR. Dans le quatrième manuscrit, l’absence d’associations entre le génotype AA et les niveaux d’ARNm Δ13 ou de protéines HMGCR nous suggère fortement que ce polymorphisme est non fonctionnel dans le SNC affecté par la MA. Une étude approfondie de la littérature nous a permis d’étayer cette hypothèse puisque les niveaux de HNRNPA1, la ribonucléoprotéine influencée par l’allèle au locus rs3846662, sont considérablement réduits dans la MA et le vieillissement. Il est donc proposé que les effets protecteurs contre la MA associés au génotype AA soient le résultat d’une action indirecte sur le processus physiopathologique.

Lettres sur la philosophie kantienne : l’apport de Reinhold à la querelle du panthéisme

Cet article est l’occasion d’explorer le sens que l’on peut accorder aux Lettres sur la philosophie kantienne de K. L. Reinhold dans le cadre de la querelle du panthéisme. Pour mieux comprendre l’apport ambivalent du philosophe à ce débat, l’argumentation de Reinhold est mise en dialogue avec celle d’un autre intervenant « secondaire » de la dispute, Thomas Wizenmann. La confrontation entre les deux philosophes révèle, malgré un constat commun de la vanité d’une prise de position radicale, pour ou contre la raison, la complexité inhérente à toute solution intermédiaire, ou « de troisième voie », et donc le risque permanent de rechute dans le dogmatisme ou l’irrationalisme.

Modularisation épistatique des loci à trait quantitatif associés à la pression artérielle et identification de gènes candidats pour l’hypertension

Problématique: L’hypertension artérielle essentielle, facteur de risque majeur dans le développement des maladies cardiovasculaires, est un trait multigénique complexe dont les connaissances sur le déterminisme génétique nécessitent d’être approfondies. De nombreux loci à trait quantitatif (QTLs); soit des gènes responsables de faire varier la pression artérielle (PA), ont été identifiés chez l’humain et le modèle animal. Cependant, le mystère plane encore sur la façon dont ces gènes fonctionnent ensemble pour réguler la PA. Hypothèse et objectif: Plutôt qu’une addition de QTLs ayant chacun une action infinitésimale sur la PA, une interaction épistatique entre les gènes serait responsable du phénotype hypertendu. Ainsi, l’étude de cette épistasie entre les gènes impliqués, directement ou indirectement, dans l’homéostasie de la PA nous permettrait d’explorer de nouvelles voies de régulation moléculaire en cause dans cette maladie. Méthodes: Via la réalisation de souches congéniques de rats, où un segment chromosomique provenant d’une souche receveuse hypertendue (Dahl Salt Sensitive, SS/Jr) est remplacé par son homologue provenant d’une souche donneuse normotendue (Lewis, LEW), des QTLs peuvent être mis en évidence. Dans ce contexte, la combinaison de QTLs via la création de doubles ou multiples congéniques constitue la première démonstration fonctionnelle des interactions intergéniques. Résultats: Vingt-sept combinaisons au total nous ont menés à l’appréciation d’une modularisation des QTLs. Ces derniers ont été catégorisés selon deux principaux modules épistatiques (EMs) où les QTLs appartenant à un même EM sont épistatiques entre eux et participent à une même voie régulatrice. Les EMs/cascades agissent alors en parallèle pour réguler la PA. Grâce à l’existence de QTLs ayant des effets opposés sur la PA, nous avons pu établir l’ordre hiérarchique entre trois paires de QTLs. Cependant, lorsque cette suite régulatrice ne peut être déterminée, d’autres approches sont nécessaires. Nos travaux nous ont mené à l’identification d’un QTL situé sur le chromosome 16 du rat (C16QTL), appartenant au EM1 et qui révélerait une nouvelle voie de l’homéostasie de la PA. Le gène retinoblastoma-associated protein 140 (Rap140)/family with sequence similarity 208 member A (Fam208a), présentant une mutation non synonyme entre SS/Jr et LEW est le gène candidat le plus plausible pour représenter C16QTL. Celui-ci code pour un facteur de transcription et semblerait influencer l’expression de Solute carrier family 7 (cationic amino acid transporter, y+ system) member 12 (Slc7a12), spécifiquement et significativement sous exprimé dans les reins de la souche congénique portant C16QTL par rapport à la souche SS/Jr. Rap140/Fam208a agirait comme un inhibiteur de la transcription de Slc7a12 menant à une diminution de la pression chez Lewis. Conclusions: L’architecture complexe de la régulation de la PA se dévoile mettant en scène de nouveaux acteurs, pour la plupart inconnus pour leur implication dans la PA. L’étude de la nouvelle voie de signalisation Rap140/Fam208a - Slc7a12 nous permettra d’approfondir nos connaissances quant à l’homéostasie de la pression artérielle et de l’hypertension chez SS/Jr. À long terme, de nouveaux traitements anti-hypertenseurs, ciblant plus d’une voie de régulation à la fois, pourraient voir le jour.

Cost-effectiveness of Transcatheter Mitral Valve Leaflet Repair for the Treatment of Mitral Regurgitation in Heart Failure

Contexte: La régurgitation mitrale (RM) est une maladie valvulaire nécessitant une intervention dans les cas les plus grave. Une réparation percutanée de la valve mitrale avec le dispositif MitraClip est un traitement sécuritaire et efficace pour les patients à haut risque chirurgical. Nous voulons évaluer les résultats cliniques et l'impact économique de cette thérapie par rapport à la gestion médicale des patients en insuffisance cardiaque avec insuffisance mitrale symptomatique. Méthodes: L'étude a été composée de deux phases; une étude d'observation de patients souffrant d'insuffisance cardiaque et de régurgitation mitrale traitée avec une thérapie médicale ou le MitraClip, et un modèle économique. Les résultats de l'étude observationnelle ont été utilisés pour estimer les paramètres du modèle de décision, qui a estimé les coûts et les avantages d'une cohorte hypothétique de patients atteints d'insuffisance cardiaque et insuffisance mitrale sévère traitée avec soit un traitement médical standard ou MitraClip. Résultats: La cohorte de patients traités avec le système MitraClip était appariée par score de propension à une population de patients atteints d'insuffisance cardiaque, et leurs résultats ont été comparés. Avec un suivi moyen de 22 mois, la mortalité était de 21% dans la cohorte MitraClip et de 42% dans la cohorte de gestion médicale (p = 0,007). Le modèle de décision a démontré que MitraClip augmente l'espérance de vie de 1,87 à 3,60 années et des années de vie pondérées par la qualité (QALY) de 1,13 à 2,76 ans. Le coût marginal était 52.500 $ dollars canadiens, correspondant à un rapport coût-efficacité différentiel (RCED) de 32,300.00 $ par QALY gagné. Les résultats étaient sensibles à l'avantage de survie. Conclusion: Dans cette cohorte de patients atteints d'insuffisance cardiaque symptomatique et d insuffisance mitrale significative, la thérapie avec le MitraClip est associée à une survie supérieure et est rentable par rapport au traitement médical.

Biomarqueurs pronostiques dans le cancer de la prostate : mieux prédire pour mieux traiter

Le cancer de la prostate (CP) est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué en Amérique du Nord et est au troisième rang en termes de létalité chez les hommes. Suite aux traitements de première ligne, 20 à 30% des patients diagnostiqués avec un cancer localisé auront une récidive biochimique de la maladie. La déplétion androgénique mène fréquemment au développement du stade de résistance à la castration (RC). Ce dernier est associé avec une augmentation de la morbidité (métastases osseuses) et de la mortalité avec une survie moyenne inférieure à deux ans. L’évolution du CP est très hétérogène dans la population et il n’existe actuellement aucun biomarqueur pronostique permettant d’identifier les patients à risque de récurrence biochimique, de métastases osseuses et de développement d’une résistance à la castration. De nombreuses études ont démontré que les cytokines inflammatoires IL-6 et IL-8 jouent un rôle dans la pathogénèse du CP, notamment dans le développement de la résistance à la castration. Par ailleurs, les niveaux sériques élevés de ces cytokines ont été associés à un mauvais pronostic. Précédemment, notre laboratoire a démontré in vitro que la protéine IKKε entraîne une augmentation de la sécrétion de ces cytokines dans les cellules du CP et qu’elle est exprimée davantage dans les tissus de cancers plus avancés. Le premier objectif du présent mémoire fut d’évaluer dans des tissus humains la corrélation d’IKKε, IL-6 et IL-8 avec des paramètres cliniques. Nos résultats soulignent le potentiel d’IKKε comme biomarqueur tissulaire pronostique de récurrence biochimique et de métastases osseuses. Nous n’avons trouvé aucune association entre IL-6/IL-8 et les paramètres cliniques inclus dans l’étude. Le second objectif de ce projet fut d’évaluer la coexpression de ces trois molécules dans l’épithélium du CP. Nos résultats confirment les observations in vitro en mettant en évidence une forte association entre l’expression d’IKKε, IL-6 et IL-8. Le troisième objectif fut d’évaluer la relation entre les niveaux sériques et tissulaires d’IL-6 et d’IL-8. Aucune relation significative n’a été établie, suggérant que les cytokines sériques ne sont pas uniquement d’origine prostatique. En conclusion, mon projet de maîtrise aura permis de préciser le potentiel d’IKKε comme biomarqueur tissulaire pronostique et de valider pour la première fois dans des tissus humains sa co-expression avec les cytokines IL-6 et IL-8, dont le rôle dans la pathogénèse de la maladie est bien établi. Une étude plus exhaustive des voies de signalisation d’IKKε reste d’intérêt pour élucider notamment les mécanismes par lesquels IKKε stimule la production de cytokines et par quels moyens cette protéine pourrait être impliquée dans le développement d’un état résistant à la castration.