Expansion des mégacaryocytes par HoxB4 pour accélérer la reconstitution plaquettaire

La greffe de cellules souches hématopoïétiques est parfois le seul traitement efficace contre les cancers hématologiques ainsi que plusieurs autres désordres reliés au système hématopoïétique. La greffe autologue est souvent le traitement de choix pour les patients atteints de lymphome ou de myélome. Dans ce cas, les cellules souches hématopoïétiques (CSH) du patient sont récoltées et congelées. Le patient subit ensuite des traitements de chimiothérapie et/ou radiothérapie qui éliminent les cellules malignes, mais détruisent aussi son système hématopoïétique. Ce dernier sera ensuite reconstitué par la greffe de CSH. Ces traitements ont pour conséquence de plonger le patient en état d’aplasie pour une période variant de 2 à 4 semaines. La thrombocytopénie (faible taux de plaquettes) est une complication majeure nécessitant des transfusions plaquettaires répétées et associée à une augmentation de la mortalité hémorragique post-transplantation. Il serait particulièrement intéressant de développer une thérapie accélérant la reconstitution des mégacaryocytes (MK), ce qui aurait pour effet de raccourcir la période de thrombopénie et donc de diminuer les besoins transfusionnels en plaquettes et potentiellement augmenter la survie. HOXB4 est un facteur de transcription qui a déjà démontré sa capacité à expandre les CSH et les progéniteurs multipotents (CFU-GEMM) donnant naissance aux MK. Il est donc un bon candidat pour l’expansion des progéniteurs MK. Comme la protéine HoxB4 a par contre une courte demi-vie (~1.1h), des protéines HoxB4 de deuxième génération avec une plus grande stabilité intracellulaire ont été créées (1423 (HoxB4L7A), 1426 (HoxB4Y23A) et 1427 (HoxB4Y28A)). Nous avons donc étudié la capacité d’HoxB4 sauvage et de deuxième génération à expandre les CSH, ainsi que les MK donnant naissance aux plaquettes. La surexpression rétrovirale de ces protéines HoxB4Y23A et HoxB4Y28A conduit à une expansion des progéniteurs MK murins in vitro supérieure à HoxB4-wt, 1423 et au contrôle GFP. La reconstitution plaquettaire in vivo dans un modèle murin a ensuite été évaluée par des transplantations primaires et secondaires. Les résultats révèlent que la surexpression rétrovirale des différents HoxB4 n’apporte pas de bénéfice significatif à la reconstitution plaquettaire des souris. Lorsque cultivées dans un milieu favorisant la différenciation mégacaryocytaire, le traitement de cellules CD34+ dérivées du sang de cordon ombilical avec les protéines recombinantes TATHoxB4WT ou de seconde génération n’a pas augmenté la production plaquettaire. Par contre, de manière intéressante, les cellules CD34+ provenant de sang mobilisé de patients atteints de myélome et mises en culture dans un milieu favorisant l’expansion des CSH ont montré des différences significatives dans la différenciation des progéniteurs MK en présence de la protéine recombinante TATHoxB4. La protéine HOXB4 possède donc un avenir prometteur quant à une amélioration de l’état thrombocytopénique chez les patients.

Role of the Protein Tyrosine Kinase 7 gene in human neural tube defects

Les anomalies du tube neural (ATN) sont des anomalies développementales où le tube neural reste ouvert (1-2/1000 naissances). Afin de prévenir cette maladie, une connaissance accrue des processus moléculaires est nécessaire. L’étiologie des ATN est complexe et implique des facteurs génétiques et environnementaux. La supplémentation en acide folique est reconnue pour diminuer les risques de développer une ATN de 50-70% et cette diminution varie en fonction du début de la supplémentation et de l’origine démographique. Les gènes impliqués dans les ATN sont largement inconnus. Les études génétiques sur les ATN chez l’humain se sont concentrées sur les gènes de la voie métabolique des folates du à leur rôle protecteur dans les ATN et les gènes candidats inférés des souris modèles. Ces derniers ont montré une forte association entre la voie non-canonique Wnt/polarité cellulaire planaire (PCP) et les ATN. Le gène Protein Tyrosine Kinase 7 est un membre de cette voie qui cause l’ATN sévère de la craniorachischisis chez les souris mutantes. Ptk7 interagit génétiquement avec Vangl2 (un autre gène de la voie PCP), où les doubles hétérozygotes montrent une spina bifida. Ces données font de PTK7 comme un excellent candidat pour les ATN chez l’humain. Nous avons re-séquencé la région codante et les jonctions intron-exon de ce gène dans une cohorte de 473 patients atteints de plusieurs types d’ATN. Nous avons identifié 6 mutations rares (fréquence allélique <1%) faux-sens présentes chez 1.1% de notre cohorte, dont 3 sont absentes dans les bases de données publiques. Une variante, p.Gly348Ser, a agi comme un allèle hypermorphique lorsqu'elle est surexprimée dans le modèle de poisson zèbre. Nos résultats impliquent la mutation de PTK7 comme un facteur de risque pour les ATN et supporte l'idée d'un rôle pathogène de la signalisation PCP dans ces malformations.

La relation infirmière-patiente dans un contexte d’hospitalisation pour anorexie mentale : état des connaissances et recommandations

Travail dirigé présenté à la Faculté des sciences infirmières en vue de l’obtention du grade de Maître ès sciences (M.Sc.) en sciences infirmières option expertise-conseil

Les interventions communautaires d’activation au Québec et leurs déterminants : orientations institutionnelles, appropriation et gouvernance.

Cette recherche exploratoire a pour objet d’étude la mise en œuvre des interventions d’activation pour l’emploi auprès des prestataires de l’assistance sociale en situation de grande vulnérabilité au Québec. Elle cherche à décrire les pratiques mises en œuvre par des intervenants de la première ligne (« street-level ») au sein des organismes communautaires œuvrant en employabilité, dans le cadre des mesures et programmes de l’agence Emploi- Québec, dans un contexte de contractualisation et partenariat entre le gouvernement et le secteur à but non lucratif. Le mémoire cherche à identifier les processus qui peuvent influencer les pratiques de la première ligne de services lors de l’interaction avec les destinataires du système intégré d’aide financière de dernier recours et d’aide à l’emploi, de même qu’à comprendre les rapports de force en présence lors de la mise en œuvre des interventions. L’on veut répondre aux deux questions suivantes : Quel est le poids relatif du cadre institutionnel du système d’activation et du pouvoir discrétionnaire des intervenants de la première ligne travaillant directement avec les prestataires les plus vulnérables, au sein des organismes communautaires en employabilité? Plus précisément, comment ces deux types de processus interagissent-ils entre eux, pour produire la politique telle que mise en œuvre? On se base sur des approches théoriques sur la mise en œuvre des politiques inspirées des perspectives de « street level bureaucracy » (Lipsky, 1971, 1980; Smith et Lipsky, 1993 ; Hupe & Hill, 2007 ; Brodkin, 2007, 2011, 2012, 2015; Rice, 2012), du néo-institutionnalisme discursif (Schmidt, 2008, 2010) et de l’Ethnographie institutionnelle (Smith, 1999, 2006; Campbell & Gregor, 2008). On considère que la mise en œuvre de la politique d’activation entraîne non seulement une « appropriation » du cadre institutionnel et systémique par les intervenants de première ligne, mais aussi une co-construction de la politique dans un contexte de gouvernance spécifique. La stratégie de recherche est qualitative et s’inspire de l’approche de l’ethnographie institutionnelle en sociologie, qui propose une méthodologie pour retracer les effets des institutions sur les travailleurs dans leur vie quotidienne (Smith, 2005, 1999, 1987; Campbell and Gregor, 2008). Elle comprend : i) des entretiens avec des intervenants communautaires qui fournissent des services d’aide et d’accompagnement pour l’intégration en emploi portant sur certains dossiers de prestataires du système; ii) des entretiens avec des coordinatrices d’organismes communautaires œuvrant en employabilité, et iii) une collecte et une analyse de la documentation institutionnelle et du cadre de réglementation pour la mise en œuvre du système d’activation. L'analyse aborde le discours institutionnel d'une part et, d'autre part, le discours des répondants du secteur communautaire en employabilité concernant leurs interventions auprès des prestataires dans le cadre des programmes et mesures d’E-Q, et leurs « explications » des pratiques quotidiennes.

Essays on education and family planning

Le capital humain d’un pays est un facteur important de sa croissance et de son développement à long terme. Selon l’Unicef, ce capital humain est constitué en donnant à chaque enfant un bon départ dans la vie : non seule- ment la possibilité de survivre, mais aussi les conditions nécessaires pour se développer et réaliser tout son potentiel. Malheureusement, cet état de fait est loin d’être une réalité en Afrique Subsaharienne. En effet, selon toujours l’Unicef et sur la base d’enquêtes ménages dans 21 pays d’Afrique de l’Ouest et du Centre, c’est près de 32 millions d’enfants qui ont l’âge officiel d’être scolarisés, mais qui ne le sont pas. A ces chiffres, il faut ajouter 17 millions d’enfants scolarisés qui risquent fortement l’exclusion. De son Côté, l’OMS pointe du doigt la mauvaise santé des enfants dans cette région. Ainsi, les décès d’enfants sont de plus en plus concentrés en Afrique subsaharienne où les enfants ont plus de 15 fois plus de risques de mourir avant l’âge de cinq ans que les enfants des régions développées. Les difficultés économiques apparaissent comme la première explication des obstacles à l’amélioration du bien être des enfants aussi bien du côté de l’offre que de la demande. Cette thèse relie trois essais sur d’une part le lien entre conflit armés, l’éducation et la mortalité des enfants et d’autre part sur le lien entre fertilité et éducation des enfants en milieu urbain. Le premier chapitre identifie l’impact de la crise politico-militaire de la Côte d’Ivoire sur le bien être des enfants, en particulier sur l’éducation et la mor- talité infanto-juvénile en exploitant la variation temporelle et géographique de la crise. Il ressort de cette analyse que les individus qui vivaient dans les régions de conflit et qui ont atteint durant la crise, l’âge officiel d’entrer à l’école ont 10% moins de chance d’être inscrits à l’école. Les élèves qui habitaient dans des régions de conflit pendant la crise ont subit une diminu- tion du nombre d’années scolaire d’au moins une année. Les élèves les plus v vi âgés et qui sont susceptibles d’être au secondaire ont connu une décroissance du nombre d’année scolaire d’au moins deux années. Il ressort également que la crise ivoirienne a accru la mortalité infanto-juvénile d’au moins 3%. Mes résultats suggèrent également que la détérioration des conditions de vie et la limitation de l’utilisation des services de santé au cours du conflit con- tribuent à expliquer ces effets négatifs. Des tests de robustesse incluant un test de placebo suggèrent que les résultats ne sont pas dus à des différences préexistantes entre les régions affectées par le conflit et celles non affectées. Le deuxième chapitre étudie les disparités intra-urbaines en matière d’arbitrage entre le nombre d’enfant et la scolarisation des enfants en se focalisant sur le cas de Ouagadougou (Capitale du Burkina Faso). Dans cette ville, au moins 33% des deux millions d’habitants vivent dans des zones informelles (appelées localement des zones non-loties). Cette sous-population manque d’infrastructures socioéconomiques de base et a un niveau d’éducation très bas. Dans ce chapitre, prenant en compte la possible endogénéité du nombre d’enfants et en utilisant une approche "two-step control function" avec des modèles Probit, nous investiguons les différences de comportement des mé- nages en matière de scolarisation entre zones formelles et zones informelles. Nous nous focalisons en particulier sur l’arbitrage entre la "quantité" et la "qualité" des enfants. Compte tenu de l’hétérogénéité des deux types de zones, nous utilisons les probabilités prédites pour les comparer. Nos princi- pales conclusions sont les suivantes. Tout d’abord, nous trouvons un impact négatif de la taille de la famille sur le niveau de scolarisation dans les deux types de zone. Cependant, nous constatons que l’impact est plus aigu dans les zones informelles. Deuxièmement, si nous supposons que le caractère en- dogène du nombre d’enfants est essentiellement due à la causalité inverse, les résultats suggèrent que dans les zones formelles les parents tiennent compte de la scolarisation des enfants dans la décision de leur nombre d’enfants, mais ce ne est pas le cas dans les zones informelles. Enfin, nous constatons que, pour des familles avec les mêmes caractéristiques observables, la probabilité d’atteindre le niveau post-primaire est plus élevée dans les zones formelles que dans les zones informelles. En terme d’implications politique, selon ces résultats, les efforts pour améliorer la scolarisation des enfants ne doivent pas être dirigées uniquement vers les zones rurales. En plus de réduire les frais de scolarité dans certaines zones urbaines, en particulier les zones informelles, un accent particulier devrait être mis sur la sensibilisation sur les avantages de l’éducation pour le bien-être des enfants et leur famille. Enfin, du point vii de vue méthodologique, nos résultats montrent l’importance de tenir compte de l’hétérogénéité non observée entre les sous-populations dans l’explication des phénomènes socio-économiques. Compte tenu du lien négatif entre la taille de la famille et la scolarisation des enfants d’une part et les différences intra-urbaines de comportement des ménages en matière de scolarisation, le trosième chapitre étudie le rôle des types de méthodes contraceptives dans l’espacement des naissances en mi- lieu urbain. Ainsi, en distinguant les méthodes modernes et traditionnelles et en utilisant l’histoire génétique des femmes, ce chapitre fait ressortir des différences de comportement en matière de contraception entre les femmes des zones formelles et informelles à Ouagadougou (capitale du Burkina Faso). Les résultats montrent que les deux types de méthodes contraceptives aug- mentent l’écart des naissances et diminuent la probabilité qu’une naissance se produise moins de 24 mois après la précédente. Prendre en compte les caractéristiques non observées mais invariants avec le temps ne modifie pas significativement l’amplitude du coefficient de l’utilisation de la contracep- tion moderne dans les deux types de zone. Toutefois, dans la zone informelle, la prise en compte les effets fixes des femmes augmentent significativement l’effet des méthodes traditionnelles. Les normes sociales, la perception de la planification familiale et le rôle du partenaire de la femme pourraient expli- quer ces différences de comportement entre les zones formelles et informelles. Par conséquent, pour améliorer l’utilisation de la contraception et de leur efficacité, il est essentiel de hiérarchiser les actions en fonction du type de sous-population, même dans les zones urbaines.

Rôle de MTORC2 dans la sénescence et la différenciation myofibroblastique induites par l'autophagie

Il a été suggéré que l’autophagie pouvait participer au processus fibrotique en favorisant la différenciation du fibroblaste en myofibroblaste. La sénescence cellulaire a aussi été montrée comme impliquée dans la réparation tissulaire et la fibrose. Des liens ont été établis entre autophagie et sénescence. Cette étude a pour but d’investiguer les liens possibles entre autophagie, sénescence et différenciation myofibroblastique afin de mieux comprendre les mécanismes moléculaires régulant la réparation tissulaire et la fibrose. Les fibroblastes carencés en sérum pendant quatre jours montrent des ratios LC3B-II/-I élevés et des niveaux de SQSTM1/p62 diminués. L’augmentation de l’autophagie est accompagnée d’une augmentation de l’expression des marqueurs de différenciation myofibroblastique ACTA2/αSMA et collagènes de type 1 et 3 et de la formation de fibres de stress. Les fibroblastes autophagiques expriment les marqueurs de sénescence CDKN1A (p21) et p16INK4a (p16) et montrent une augmentation de l’activité beta-galactosidase associée à la sénescence. L’inhibition de l’autophagie à l’aide de différents inhibiteurs de phosphoinositide 3-kinase de classe I et de phosphatidylinositol 3-kinase de classe III (PtdIns3K) ou par inhibition génique à l’aide d’ARN interférant ATG7 bloquent l’expression des marqueurs de différenciation et de sénescence. L’expression et la sécrétion de CTGF (connective tissue growth factor) sont augmentées chez les fibroblastes autophagiques. L’inhibition de l’expression du CTGF par interférence génique prévient la différenciation myofibroblastique, démontrant l’importance de ce facteur pro-fibrotique pour la différenciation induite par l’autophagie. La phosphorylation de la kinase RPS6KB1/p70S6K, cible du complexe MTORC1, est abolie dans les fibroblastes autophagiques. La phosphorylation d’AKT à la Ser473, une cible du complexe MTORC2, diminue lors de la carence en sérum des fibroblastes mais est suivie d’une rephosphorylation après 2 jours. Ce résultat suggère la réactivation de MTORC2 lors d’une autophagie prolongée. Ceci a été vérifié par inhibition de l’autophagie dans les fibroblastes carencés en sérum. Les inhibiteurs de PtdIns3K et le siRNA ATG7 bloquent la rephosphorylation d’AKT. L’inhibition de la réactivation de MTORC2, et donc de la rephosphorylation d’AKT, est aussi obtenue par exposition des fibroblastes à la rapamycine, le Torin 1 ou par inhibition génique de RICTOR. Ces traitements inhibent l’augmentation de l’expression du CTGF ainsi que des marqueurs de différenciation et de sénescence, démontrant le rôle central joué par MTORC2 dans ces processus. Le stress oxydant peut induire la sénescence et la carence en sérum est connue pour augmenter la quantité de ROS (reactive oxygen species) dans les cellules. Afin d’investiguer le rôle des ROS dans la différenciation et la sénescence induites par l’autophagie, nous avons incubés les fibroblastes carencés en sérum en présence de N-acetyl-L-cysteine (NAC). Le NAC diminue la production de ROS, diminue les marqueurs d’autophagie, de sénescence et de différenciation myofibroblastique. Le NAC inhibe aussi la phosphorylation d’AKT Ser473. L’ensemble de ces résultats identifient les ROS en association avec une autophagie prolongée comme des nouveaux activateurs du complexe MTORC2. MTORC2 est central pour l’activation subséquente de la sénescence et de la différenciation myofibroblastique.

Les effets de l’Angiopoietin-like 2 sur la voie cytoprotectrice antioxydante Nrf2

L’angiopoietin-like 2 (angptl2) est une glycoprotéine de 64 kDa pro-inflammatoire et pro-athérogénique associée à divers maladies inflammatoires chroniques. Il est probable que l’angptl2 possède également un effet pro-oxydant, puisqu’elle stimule la production aigüe de dérivés réactifs oxygénés (DRO). Le facteur de transcription « nuclear factor (erythroidderived 2)-like 2 » (Nrf2) fait partie d’un mécanisme antioxydant majeur permettant de maintenir l’équilibre redox via l’induction de plusieurs gènes de l’élément de réponse antioxydante (ERA). En présence de DRO, la protéine Keap-1 se dissocie de Nrf2 et cesse de promouvoir sa dégradation protéasomale. Cette dissociation est stimulée par la protéine DJ-1 qui favorise la translocation nucléaire de Nrf2. La p38MAPK peut phosphoryler Nrf2 et promouvoir son interaction avec Keap-1. Nous avons posé l’hypothèse selon laquelle l’angptl2 causait un stress oxydant chronique, d’abord en stimulant en aigu la production de DRO, puis en inhibant la voie antioxydante Nrf2. Nous avons étudié, par immunobuvardage de type Western sur des cellules endothéliales en culture (HUVEC), les effets de l’angptl2 recombinante (100 nM) sur les niveaux protéiques nucléaires de Nrf2, les niveaux de Keap-1 dans le cytosol et de DJ-1 dans le noyau, en absence et en présence de l’antioxydant NAC (10 μM). Nous avons également étudié l’activation de la p38MAPK. Les niveaux nucléaires de Nrf2 n’ont pas été affectés par la stimulation aigüe (10 min) à l’angptl2 recombinante, mais ont été diminués par la stimulation chronique (24 h). L’ajout d’un agent antioxydant n’a pas altéré l’effet chronique, indiquant que les DRO ne sont pas directement impliqués. Les niveaux protéiques cytosoliques de Keap-1, protéine inhibitrice de Nrf2, et les niveaux nucléaires de DJ-1, protéine stabilisatrice de Nrf2, n’ont pas été affectés par l’angptl2 de manière significative. La phosphorylation de la p38MAPK n’a pas été non plus affectée par la stimulation aigüe ou chronique à l’angptl2. Ces données suggèrent que l’angptl2 n’a pas d’effet aigu, mais a un effet chronique inhibiteur sur la voie Nrf2, qui n’est pas associé à un effet sur Keap-1, DJ-1 ou p38MAPK.

Les capitaines des troupes de la Marine de 1683 à 1739 : la carrière militaire en Nouvelle-France

En 1683, la monarchie française expédie en Nouvelle-France trois compagnies d’infanterie de la Marine afin de mettre un terme à la guerre contre les Iroquois qui menace la colonie sous juridiction de la Marine. Ce premier contingent se montrant incapable de mater l’ennemi, le roi envoie d’autres compagnies dirigées par des officiers qui détiennent soit une expérience dans le service de la Marine ou dans les régiments d’infanterie. La guerre dorénavant ouverte avec les colonies britanniques, force l’enracinement de ce corps d’armée au Canada. Les administrateurs vont l’appeler troupes de la Marine. Un autre facteur d’enracinement est la permission que les autorités royales accordent aux nobles de la colonie canadienne de s’engager dans le corps d’officiers. Les Canadiens y deviennent majoritaires quelques décennies plus tard. Plusieurs de ces officiers, notamment nés en colonie ont fait l’objet de biographies. Quelques études se sont penchées sur le corps d’officiers en tant qu’acteur social. Cependant, l’ensemble de la carrière militaire d’un officier des troupes de la Marine en Nouvelle-France n’a jamais été abordé. Les capitaines, étant parvenus au sommet de la hiérarchie des troupes de la Marine avant 1739, constituent le sujet de cette recherche. Ce sera donc les grandes étapes de leur expérience militaire coloniale que l’on tentera d’approfondir tout en prenant en considération le lieu de naissance de l’officier, ce qui nous permet dégager certaines tendances relatives à la carrière d’officiers militaires dans la société d’Ancien Régime.

Évaluation de la production morphosyntaxique chez un enfant québécois francophone porteur d'implant cochléaire.

Cette étude décrit le développement des structures morphosyntaxiques et morphophonologiques chez les enfants francophones âgés entre 3 et 6 ans. Ces données pourront contribuer à particulariser certaines difficultés morphosyntaxiques et morphophonologiques retrouvées chez l’enfant déficient auditif québécois porteur d’implant cochléaire. Le premier objectif de notre projet pilote vise à comparer les habiletés morphosyntaxiques et morphophonologiques au niveau expressif de l’enfant porteur d’IC à celles des enfants entendants de même âge auditif et chronologique. L’étude évalue spécifiquement l’accord intra-nominal en genre, et les processus de fusion, d’élision et de liaison. Nous prédisons qu’une entrée auditive inférieure à la norme aura un impact sur l’acquisition des règles morpho(phonolo)giques en français. Le deuxième objectif consiste à observer si la maîtrise de ces structures est liée à la maîtrise de la production phonémique chez l’enfant franco-québécois porteur d’IC. L’élaboration de deux tâches expérimentales et la passation de tâches évaluatives et expérimentales ont permis d’étudier les difficultés morphologiques et phonologiques de l’enfant porteur d'IC. Le groupe témoin a inclus 14 enfants à développement typique. Ils ont été comparés au cas de Vincent, âgé de 59 mois, porteur d’implant cochléaire. Ce dernier présente des étapes de développement linguistique décalées qui correspondent à celles d’enfants appariés sur l’âge auditif (date d’IC) plutôt qu’à l’âge chronologique (AC). Nous avons observé des similitudes et des différences, sur le plan phonologique et morphosyntaxique, entre Vincent et les enfants entendants : il présente des performances significativement moins bonnes que la norme pour certaines de structures morphosyntaxiques et processus morphophonologiques (accord du genre, élision, fusion) mais meilleures que les témoins dans la tâche de liaison. Nous pensons que le gain prothétique n’est pas le seul facteur qui a un impact sur le développement linguistique précoce et que d’autres facteurs l’influenceraient, tels l’âge d’implantation, le mode de communication, l’implantation bilatérale, l’investissement des parents et les effets d’apprentissage. Enfin, notre étude de cas n’a pu étayer si la maîtrise de la production phonémique est en relation avec la maîtrise de certaines structures et processus morphologiques.

Attitudes et comportements alimentaires des athlètes québécoises pratiquant un sport esthétique à un haut niveau : caractéristiques personnelles et comparaison à un groupe de contrôle

La pratique d’un sport de type esthétique est aujourd’hui considérée par plusieurs (Sundgot-Borgen & Torstveit, 2004; Thompson & Sherman, 2010) comme un facteur de risque à l’adoption d’attitudes et de comportements alimentaires inappropriés à l’égard de l’alimentation et de l’image corporelle (ACIAI) et ultimement au développement d’un trouble des conduites alimentaires (TCA). Les études actuelles portant sur cette problématique rapportent toutefois des résultats contradictoires. De plus, certains aspects méthodologiques associés notamment à l’hétérogénéité des échantillons limitent la portée interprétative de ces résultats. Afin de pallier les limites actuelles des écrits empiriques, cette thèse a pour but de tracer le portrait de la problématique des désordres alimentaires chez les jeunes athlètes québécoises de haut niveau en sport esthétique. Pour ce faire, un échantillon homogène de 145 adolescentes âgées de 12 à 19 ans a été constitué soit 52 athlètes de haut niveau et 93 non-athlètes. Les sports représentés sont le patinage artistique, la nage synchronisée et le ballet. À partir de cet échantillon, deux études sont réalisées. L’objectif de la première étude est de comparer l’intensité des ACIAI et la prévalence des TCA dans les deux groupes à l’aide de deux questionnaires soit le Eating Disorder Examination Questionnaire (EDE-Q) et le Eating Disorder Inventory-3 (EDI-3). Les résultats obtenus suggèrent qu’il n’y a pas de différence significative entre les athlètes et les non-athlètes de l’échantillon en ce qui a trait à l’intensité des ACIAI et à la prévalence des TCA. La deuxième étude est constituée de deux objectifs. Tout d’abord, comparer les deux groupes relativement aux caractéristiques personnelles suivantes : l’insatisfaction de l’image corporelle (IIC), le sentiment d’efficacité personnelle envers l’alimentation normative (SEP-AN) et l’image corporelle (SEP-IC), le perfectionnisme (P), l’ascétisme (As), la dysrégulation émotionnelle (DÉ) et le déficit intéroceptif (DI). De nature plus exploratoire, le second objectif de cette étude est de décrire et de comparer les caractéristiques personnelles qui sont associées aux ACIAI dans chacun des groupes. Afin de réaliser ces objectifs, deux autres questionnaires ont été utilisés soit le Eating Disorder Recovery Self-efficacy Questionnaire-f (EDRSQ-f) et le Body Shape Questionnaire (BSQ). En somme, les analyses indiquent que les athlètes de l’échantillon présentent des niveaux plus faibles de SEP-AN et de DÉ. Ce faisant, elles auraient moins confiance en leur capacité à maintenir une alimentation normative, mais réguleraient plus efficacement leurs émotions que les adolescentes non-athlètes. Une fois l’âge et l’indice de masse corporelle contrôlés, les résultats démontrent également que le SEP-AN et l’IIC contribuent à prédire dans chaque groupe les ACIAI tels que mesurés par la recherche de minceur. Le SEP-AN a aussi été associé dans les deux groupes à l’intensité des symptômes boulimiques. Les modèles obtenus diffèrent cependant quant aux variables prédictives principales. Chez les athlètes de l’échantillon, l’intensité des conduites boulimiques est associée à la DÉ alors qu’elle est davantage liée au DI chez les adolescentes non sportives. Enfin, en plus de discuter et de comparer l’ensemble de ces résultats aux autres travaux disponibles, les apports distinctifs de la thèse et les principales limites des études sont abordés. Des pistes sont également suggérées afin d’orienter les recherches futures et des implications cliniques sont proposées.

Rôle du GPR91 dans la réponse à l'hypoxie-ischémie et l'importance de sa localisation intracellulaire

L'adaptation à l'environnement est essentielle à la survie cellulaire et des organismes en général. La capacité d'adaptation aux variations en oxygène repose sur des mécanismes de détection de l'hypoxie et une capacité à répondre en amorçant un programme d'angiogenèse. Bien que la contribution du facteur induit par l'hypoxie (HIF) est bien définie dans l'induction d'une telle réponse, d'autres mécanismes sont susceptibles d'être impliqués. Dans cette optique, les études démontrant l'influence du métabolisme énergétique sur le développement vasculaire sont de plus en plus nombreuses. L'un de ces composés, le succinate, a récemment été démontré comme étant le ligand du GPR91, un récepteur couplé aux protéines G. Parmi les différents rôles attribués à ce récepteur, notre laboratoire s'intéressa aux rôles du GPR91 dans la revascularisation observée suite à des situations d'hypoxie dont ceux affectant la rétine. Il existe cependant d'autres conditions pour lesquelles une revascularisation serait bénéfique notamment suite à un stress hypoxique-ischémique cérébral. Nos travaux ont pour objectifs de mieux comprendre le rôle et le fonctionnement de ce récepteur durant le développement et dans le cadre de pathologies affectant la formation de vaisseaux sanguins. Dans un premier temps, nous avons déterminé le rôle du GPR91 dans la guérison suite à un stress hypoxique-ischémique cérébral chez le nouveau-né. Nous montrons que ce récepteur est exprimé dans le cerveau et en utilisant des souris n'exprimant pas le GPR91, nous démontrons que dans un modèle d'hypoxie-ischémie cérébrale néonatal l'angiogenèse prenant place au cours de la phase de guérison dépend largement du récepteur. L'injection intracérébrale de succinate induit également l'expression de nombreux facteurs proangiogéniques et les résultats suggèrent que le GPR91 contrôle la production de ces facteurs. De plus, l'injection de ce métabolite avant le modèle d'hypoxie-ischémie réduit substantiellement la taille de l'infarctus. In vitro, des essaies de transcription génique démontrent qu'à la fois les neurones et les astrocytes répondent au succinate en induisant l'expression de facteurs bénéfiques à la revascularisation. En considérant le rôle physiologique important du GPR91, une seconde étude a été entreprise afin de comprendre les déterminants moléculaires régissant son activité. Bien que la localisation subcellulaire des RCPG ait traditionnellement été considérée comme étant la membrane plasmique, un nombre de publications indique la présence de ces récepteurs à l'intérieur de la cellule. En effet, tel qu'observé par microscopie confocale, le récepteur colocalise avec plusieurs marqueurs du réticulum endoplasmique, que celui-ci soit exprimé de façon endogène ou transfecté transitoirement. De plus, l’activation des gènes par stimulation avec le succinate est fortement affectée en présence d'inhibiteur du transport d'acides organiques. Nous montrons que le profil de facteurs angiogéniques est influencé selon la localisation ce qui affecte directement l'organisation du réseau tubulaire ex vivo. Finalement, nous avons identifié une région conservée du GPR91 qui agit de signal de rétention. De plus, nous avons découvert l'effet de l'hypoxie sur la localisation. Ces travaux confirment le rôle de régulateur maître de l'angiogenèse du GPR91 lors d'accumulation de succinate en condition hypoxique et démontrent pour la première fois l'existence, et l'importance, d'un récepteur intracellulaire activé par un intermédiaire du métabolisme. Ces données pavent donc la voie à une nouvelle avenue de traitement ciblant GPR91 dans des pathologies hypoxiques ischémiques cérébrales et soulèvent l'importance de tenir compte de la localisation subcellulaire de la cible dans le processus de découverte du médicament.

Mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans le développement des synapses GABAergiques périsomatiques et dans la plasticité corticale : rôle de l’activité neuronale et de proBDNF/p75NTR

Dans le cortex visuel des mammifères, une cellule à panier (BC) qui représente un sous-type majoritaire d’interneurones GABAergiques, innerve une centaine de neurones par une multitude de synapses localisées sur le soma et sur les dendrites proximales de chacune de ses cibles. De plus, ces cellules sont importantes pour la génération des rythmes gammas, qui régulent de nombreuses fonctions cognitives, et pour la régulation de la plasticité corticale. Bien que la fonction des BC au sein des réseaux corticaux est à l'étude, les mécanismes qui contrôlent le développement de leur arborisation complexe ainsi que de leurs nombreux contacts synaptiques n’ont pas été entièrement déterminés. En utilisant les récepteurs allatostatines couplés aux protéines G de la drosophile (AlstR), nous démontrons in vitro que la réduction de l'excitation ainsi que la réduction de la libération des neurotransmetteurs par les BCs corticales individuelles des souris, diminuent le nombre de cellules innervées sans modifier le patron d'innervation périsomatique, durant et après la phase de prolifération des synapses périsomatiques. Inversement, lors de la suppression complète de la libération des neurotransmetteurs par les BCs individuelles avec l’utilisation de la chaîne légère de la toxine tétanus, nous observons des effets contraires selon le stade de développement. Les BCs exprimant TeNT-Lc pendant la phase de prolifération sont caractérisées par des arborisations axonales plus denses et un nombre accru de petits boutons homogènes autour des somas innervés. Toutefois, les cellules transfectées avec TeNT-Lc après la phase de la prolifération forment une innervation périsomatique avec moins de branchements terminaux d’axones et un nombre réduit de boutons avec une taille irrégulière autour des somas innervés. Nos résultats révèlent le rôle spécifique des niveaux de l’activité neuronale et de la neurotransmission dans l'établissement du territoire synaptique des cellules GABAergiques corticaux. Le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) est un modulateur puissant de la maturation activité-dépendante des synapses GABAergiques. Grâce à l'activation et à la signalisation de son récepteur tyrosine kinase B (TrkB), la liaison de mBDNF module fortement la prolifération des synapses périsomatiques GABAergiques formés par les BCs. Par contre, le rôle du récepteur neurotrophique de faible affinité, p75NTR, dans le développement du territoire synaptique des cellules reste encore inconnu. Dans ce projet, nous démontrons que la suppression de p75NTR au niveau des BCs individuelles in vitro provenant de souris p75NTRlox induit la formation d'une innervation périsomatique exubérante. BDNF est synthétisé sous une forme précurseur, proBDNF, qui est par la suite clivée par des enzymes, y compris la plasmine activée par tPA, pour produire une forme mature de BDNF (m)BDNF. mBDNF et proBDNF se lient avec une forte affinité à TrkB et p75NTR, respectivement. Nos résultats démontrent qu’un traitement des cultures organotypiques avec la forme résistante au clivage de proBDNF (mut-proBDNF) réduit fortement le territoire synaptique des BCs. Les cultures traitées avec le peptide PPACK, qui inactive tPA, ou avec tPA altèrent et favorisent respectivement la maturation de l’innervation synaptique des BCs. Nous démontrons aussi que l’innervation exubérante formée par les BCs p75NTR-/- n’est pas affectée par un traitement avec mut-proBDNF. L’ensemble de ces résultats suggère que l'activation de p75NTR via proBDNF régule négativement le territoire synaptique des BCs corticaux. Nous avons ensuite examiné si mut-proBDNF affecte l’innervation périsomatique formée par les BCs in vivo, chez la souris adulte. Nous avons constaté que les boutons GABAergiques périsomatiques sont significativement diminués dans le cortex infusé avec mut-proBDNF par rapport à l’hémisphère non-infusé ou traité avec de la saline. En outre, la plasticité de la dominance oculaire (OD) est rétablie par ce traitement chez la souris adulte. Enfin, en utilisant des souris qui ne possèdent pas le récepteur p75NTR dans leurs BCs spécifiquement, nous avons démontré que l'activation de p75NTR via proBDNF est nécessaire pour induire la plasticité de la OD chez les souris adultes. L’ensemble de ces résultats démontre un rôle critique de l'activation de p75NTR dans la régulation et le maintien de la connectivité des circuits GABAergiques, qui commencent lors du développement postnatal précoce jusqu’à l'âge adulte. De plus, nous suggérons que l'activation contrôlée de p75NTR pourrait être un outil utile pour restaurer la plasticité dans le cortex adulte.

La victimisation par les pairs et le développement de l’anxiété sociale au début de l’adolescence : l’effet modérateur des caractéristiques des amis

L’objectif de cette étude est d’explorer l’effet modérateur du nombre d’amis et de leurs caractéristiques sur le lien prédictif entre la victimisation par les pairs et l’anxiété sociale. Plus spécifiquement, cette étude s’intéresse aux niveaux moyens de victimisation, de rejet et d’anxiété sociale des amis comme facteurs aggravants potentiels. Les données ont été recueillies à deux reprises auprès de 576 adolescents d’en moyenne 13,5 ans au début de leur secondaire deux et à la fin de leur secondaire trois. Les participants ont répondu à des questionnaires auto-rapportés pour les mesures de victimisation et d’anxiété sociale et ont participé à une procédure de nomination sociométrique pour la mesure de statut social et l’identification des amis. De manière concomitante, les résultats démontrent que la victimisation par les pairs et certaines caractéristiques des amis (niveaux d’anxiété et de rejet social) contribuent respectivement, de manière unique et indépendante, à rendre compte de l’anxiété sociale des participants. De manière longitudinale, la victimisation par les pairs permet de prédire le développement de l’anxiété sociale sur une période de 1,5 ans. Néanmoins, le nombre d’amis et leurs caractéristiques ne contribuent pas de manière additive au développement ultérieur de l’anxiété sociale. De plus, les caractéristiques des amis n’interagissent d’aucune façon avec la victimisation par les pairs pour rendre compte du développement ultérieur de l’anxiété sociale. Cependant, des analyses exploratoires ont permis de montrer que le niveau de victimisation des amis constitue un facteur aggravant pour les enfants rejetés socialement; le rejet par les pairs étant positivement associé au développement de l’anxiété sociale chez les élèves qui entretiennent des relations d’amitié avec des élèves qui rapportent être victimes de mauvais traitements.

L'anticipation syndicale des restructurations d'entreprise : une étude de cas dans le secteur de la fabrication et l'emballage de verre

Au cours des dernières années, la mondialisation des marchés a radicalement modifié les activités économiques des entreprises et le tissu productif à travers la planète. Les restructurations deviennent dès lors des options avantageuses pour les entreprises afin de demeurer concurrentielles. Alors qu’auparavant les restructurations consistaient essentiellement en une réduction d’effectifs dans un site considéré peu rentable, elles sont aujourd’hui polymorphes: fermeture de site, délocalisations, sous-traitance, ouverture de nouvelles unités au pays et hors pays, relocalisation et fusions-acquisitions (Rouleau, 2000) et (AgirE, 2008). Or, les restructurations posent un problème pour l’action syndicale qui doit composer avec ces processus complexes en raison de leur caractère multidimensionnel, multi niveaux et multi acteurs. Les réponses syndicales aux restructurations s’élaborent toujours dans un contexte d’asymétrie de pouvoirs dans la mesure où l’employeur est maître des dimensions spatiales et temporelles des restructurations. L'anticipation syndicale des restructurations apparaît être une stratégie innovante qui permet aux syndicats de réduire ou mieux, de prévenir les conséquences négatives qui découlent des restructurations. Cette recherche a pour objectif d’examiner les facteurs influençant l’anticipation des restructurations en vue d’en dégager les conditions se rattachant à un tel exercice pour les syndicats. À cette fin, deux modèles d'analyse ont été mobilisés. En premier lieu, les ressources de pouvoir syndicales de Lévesque et Murray (2003) permettent d'expliquer l'anticipation syndicale des restructurations dans la mesure où la capacité d'action du syndicat local constitue un facteur qui ne dépend que du syndicat lui-même. Puis, le modèle d'analyse d'AgirE (2008) permet d'expliquer l'espace et le temps d'action alloués au syndicat par l'employeur pour anticiper les restructurations. Les variables indépendantes provenant de ce modèle d'analyse sont les suivantes: les caractéristiques de l'entreprise, les caractéristiques du territoire et la stratégie patronale de restructuration. Cette présente recherche a été réalisée sous la forme d'une étude de cas. Il s'agit ici de l'étude d'un cas critique d'anticipation syndicale d'une restructuration ayant eu cours en 2004-2005 dans une usine du secteur manufacturier québécois. Des entrevues ont été effectuées auprès de représentants syndicaux de l'usine, d'un ex-cadre de l'usine et de deux intervenants importants du milieu communautaire. Les résultats de notre recherche montrent sans équivoque que la capacité d'action du syndicat local est un facteur-clé qui a permis d'expliquer l'anticipation stratégique et opérationnelle de la restructuration interne ayant eu lieu dans l'usine de fabrication et d'emballage de verre. En dépit des caractéristiques de l'entreprise et de la stratégie patronale de restructuration défavorable à l'implication syndicale, le syndicat local a su lui-même se créer un espace d'action lui ayant permis de sauver l'établissement d'une possible fermeture à moyen-long terme. Les caractéristiques territoriales favorables à une action concertée entre les différents acteurs du territoire où est située l'usine se sont également avérées une condition importante pour l'anticipation syndicale de la restructuration. Mots-clés: (1) anticipation, (2) mondialisation, (3) Québec, (4) restructuration, (5) secteur manufacturier , (6) stratégie, (7) syndicat

Rôle de l'isoforme p35 de la chaîne invariante humaine dans la formation et le transport de complexes de CMH II

La présentation antigénique par les molécules de classe II du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH II) est un mécanisme essentiel au contrôle des pathogènes par le système immunitaire. Le CMH II humain existe en trois isotypes, HLA-DP, DQ et DR, tous des hétérodimères composés d’une chaîne α et d’une chaîne β. Le CMH II est entre autres exprimé à la surface des cellules présentatrices d’antigènes (APCs) et des cellules épithéliales activées et a pour fonction de présenter des peptides d’origine exogène aux lymphocytes T CD4+. L’oligomérisation et le trafic intracellulaire du CMH II sont largement facilités par une chaperone, la chaîne invariante (Ii). Il s’agit d’une protéine non-polymorphique de type II. Après sa biosynthèse dans le réticulum endoplasmique (ER), Ii hétéro- ou homotrimérise, puis interagit via sa région CLIP avec le CMH II pour former un complexe αβIi. Le complexe sort du ER pour entamer son chemin vers différents compartiments et la surface cellulaire. Chez l’homme, quatre isoformes d’Ii sont répertoriées : p33, p35, p41 et p43. Les deux isoformes exprimées de manière prédominante, Iip33 et p35, diffèrent par une extension N-terminale de 16 acides aminés portée par Iip35. Cette extension présente un motif de rétention au réticulum endoplasmique (ERM) composé des résidus RXR. Ce motif doit être masqué par la chaîne β du CMH II pour permettre au complexe de quitter le ER. Notre groupe s’est intéressé au mécanisme du masquage et au mode de sortie du ER des complexes αβIi. Nous montrons ici que l’interaction directe, ou en cis, entre la chaîne β du CMH II et Iip35 dans une structure αβIi est essentielle pour sa sortie du ER, promouvant la formation de structures de haut niveau de complexité. Par ailleurs, nous démontrons que NleA, un facteur de virulence bactérien, permet d’altérer le trafic de complexes αβIi comportant Iip35. Ce phénotype est médié par l’interaction entre p35 et les sous-unités de COPII. Bref, Iip35 joue un rôle central dans la formation des complexes αβIi et leur transport hors du ER. Ceci fait d’Iip35 un régulateur clef de la présentation antigénique par le CMH II.