Enfant de qui ? Procréation assistée et filiation en Suisse et au Québec

"En janvier 2007, à 28 ans, Louise Brown est devenue maman. Trente ans, c’est le temps qu’il faut à une génération pour se renouveler. C’est aussi le temps, si bref à l’échelle de l’histoire, pour que les bouleversements induits par la science et les mœurs au XXème siècle modifient profondément le visage de la famille et de son ciment le plus intime, la filiation. Ce travail rend compte de la manière dont le droit appréhende ces changements dans des sociétés occidentales de plus en plus tiraillées entre leurs racines judéo-chrétiennes et leurs aspirations technologiques. Il cherche à comprendre la place du droit dans les nouveaux édifices familiaux et à évaluer la qualité des solutions que celui-ci propose face aux enjeux multiples et complexes de la procréation assistée. Il s’attache pour ce faire à l’examen de deux juridictions partageant un héritage commun à bien des égards, mais suivant des voies normatives différentes : la Suisse et le Québec. À ce titre, il définit des outils conceptuels nécessaires à la compréhension de la notion de filiation ; il rend compte de la façon dont le droit a manipulé ces outils en régissant l’établissement de la filiation, la preuve de la filiation et la procréation assistée à proprement parler ; et il conclut par une évaluation critique des solutions envisagées dans les deux systèmes étudiés. Il met ainsi en exergue les enjeux de la procréation assistée pour le droit de la filiation et la grande palette de solutions législatives envisageables. Il démontre que deux systèmes de droit peuvent traduire des préoccupations partagées par des dispositions diamétralement opposées. En particulier, l’égalité, la liberté et le bien de l’enfant se concrétisent selon des conceptions distinctes. L’attachement aux institutions se manifeste à des degrés variables. Les innovations scientifiques sont accueillies avec un enthousiasme plus ou moins soutenu. Tous ces facteurs sont les déterminants des familles suisse et québécoise, qui, pour s’être longtemps ressemblées, prennent aujourd’hui des chemins différents ... mais pas irrémédiablement irréconciliables."

Le dépôt électronique au Canada : commentaires sur le Modèle de fournisseur de services de dépôt électronique

"Des spécialistes de la Cour suprême du Canada et de la Cour fédérale du Canada, Bill MURRAY et Gary PINDER, ont entrepris d’explorer les moyens par lesquels ces institutions pourraient prendre le virage vers l’électronique pour leurs échanges et leur gestion de l’information. Deux projets ont initialement été présentés au programme Gouvernement en direct. Ces projets ont progressivement convergés jusqu’au point de n’en former qu’un seul, celui décrit dans le « Document de travail : Modèle de fournisseur de services de dépôt électronique ». Un document, avertissent ses auteurs, qui ne vise pas l’endossement d’un modèle particulier, mais plutôt l’identification des voies par lesquelles un système cohérent de dépôt électronique pourrait être mis en place au Canada. D'emblée, quatre éléments du modèle proposé apparaissent particulièrement remarquables : il offre un cadre d’ensemble plutôt qu’un projet isolé ; il s’appuie sur l’utilisation de normes techniques, « Standard as Key Enabler » écrivent-ils ; il met à profit l’entreprise privée, un partenaire capable de trouver les marchés et de les développer ; il prévoit enfin, et ce n’est pas le moindre de ses mérites, la création d’un environnement compétitif pour le dépôt électronique. Selon nous, la voie qu’ils ont tracée peut être empruntée. Ce n’est pas dire qu’il faille accepter, tels quels, tous les éléments du projet sans examiner d’autres orientations ou poursuivre certaines réflexions. Mais, dans l’ensemble, la direction est juste et nous devrions nous y engager. Nous avons choisi de suggérer des orientations, et elles convergent presque toujours avec celles adoptées par les auteurs du document de travail. Nous ne mentionnons ici que la plus centrale d’entre elles. Le projet de mettre en place un système cohérent de dépôt électronique confirme s’il était nécessaire le besoin maintes fois ressenti d’un conseil canadien de l’information juridique. Un tel conseil pourrait mener des consultations et procéder à l’adoption des normes techniques qui manquent aujourd’hui cruellement au monde juridique canadien. Le présent projet et la réflexion qu’il nous impose nous offrent peut-être l’occasion de nous doter de cet outil qui non seulement pourrait clarifier le cadre du dépôt électronique, mais aussi d’élaborer les autres normes et lignes de conduite nécessaires à notre domaine. Il reste à inviter la magistrature à examiner attentivement le projet avancé par MURRAY et PINDER. Il esquisse une approche audacieuse et nouvelle pour que nos institutions judiciaires évoluent vers une utilisation encore plus efficiente des nouveaux moyens technologiques. L’influence et l’appui éclairé de la magistrature sont essentiels au démarrage d’un tel projet. D’autres aussi auront à examiner les mérites du modèle proposé, notamment les responsables administratifs des grandes institutions judiciaires canadiennes, nous sommes certains qu’ils sauront eux aussi reconnaître les possibilités que recèle ce projet."

Les technologies de l’information et de la communication, la justice et le droit : contribution à la réflexion sur l’incidence de la technique sur le droit

"Les juristes partout dans le monde peuvent maintenant, de leur poste informatique personnel, accéder aux données « publiques » (la part des règles juridiques y est majeure) que les États mettent à la disposition de chacun. En plus de modifier les méthodes de travail des praticiens du droit, l’usage des technologies de l’information influera sur l’évolution du droit et de la justice. D’une part, les États ne pourront renoncer à se doter des moyens technologiques requis pour diffuser l’information et, d’autre part, l’institution judiciaire devra répondre à cette nouvelle forme d’exigence de démocratisation. Les technologies de l’information feront surgir un nouveau rapport entre le citoyen et le droit. Dans le domaine judiciaire, il faudra consentir à une réflexion en profondeur sur la manière dont les juridictions sont saisies. Le « dialogue par formulaire » est un exercice de la pensée différent de ceux que les juristes pratiquent habituellement ; dans le domaine judiciaire ou parajudiciaire, la pratique des téléprocédures est, en France, balbutiante. L’utilisation des technologies de l’information et de la communication dans les procédures assurera une meilleure efficacité (effectivité et célérité) de la réponse judiciaire et fera apparaître de nouvelles exigences, en particulier quant à la communication des décisions de justice. Le droit évoluera : la communauté des juristes devient mondiale, les droits internes sont quotidiennement à l’épreuve des autres droits, toutes sortes de comparaisons sont possibles entre les différentes juridictions, entre les législations existantes et entre les solutions théoriquement possibles pour régler tel ou tel cas. On ne peut imaginer que le législateur, que les juridictions suprêmes, que les chercheurs et les théoriciens du droit, que l’ensemble des praticiens se désintéressent des pistes ouvertes par les technologies de l’information."

The anti-inflammatory properties of intravenous immunoglobulin in a murine model of allergic airway disease ; effects on the development of regulatory T-cells

Les immunoglobulines intraveineuses (IVIg) constituent une préparation polyclonale d’IgG isolée et regroupée à partir du plasma sanguin de multiples donneurs. Initialement utilisé comme traitement de remplacement chez les patients souffrant d’immunodéficience primaire ou secondaire, les IVIg sont maintenant largement utilisées dans le traitement de plusieurs conditions auto-immunes, allergiques ou inflammatoires à une dose élevée, dite immunomodulatrice. Différents mécanismes d’action ont été postulés au fil des années pour expliquer l’effet thérapeutique des IVIg dans les maladies auto-immunes et inflammatoires. Entre autre, un nombre grandissant de données issues de modèles expérimentaux chez l’animal et l’humain suggère que les IVIg induisent l’expansion et augmentent l’action suppressive des cellules T régulatrices (Tregs), par un mécanisme qui demeure encore inconnu. Également, les patients atteints de maladies auto-immunes ou inflammatoires présentent souvent un nombre abaissé de Tregs par rapport aux individus sains. Ainsi, une meilleure compréhension des mécanismes par lesquels les IVIg modulent les cellules T régulatrices est requise afin de permettre un usage plus rationnel de ce produit sanguin en tant qu’alternative thérapeutique dans le traitement des maladies auto-immunes et inflammatoires. Par le biais d’un modèle expérimental d’allergie respiratoire induite par un allergène, nous avons démontré que les IVIg diminuaient significativement l’inflammation au niveau des voies aériennes ce, en association avec une différenciation des Tregs à partir des cellules T non régulatrices du tissu pulmonaire. Nous avons également démontré qu’au sein de notre modèle expérimental, l’effet anti-inflammatoire des IVIg était dépendant des cellules dendritiques CD11c+ (CDs) pulmonaires, puisque cet effet pouvait être complètement reproduit par le transfert adoptif de CDs provenant de souris préalablement traitées par les IVIg. À cet effet, il est déjà établi que les IVIg peuvent moduler l’activation et les propriétés des CDs pour favoriser la tolérance immunitaire et que ces cellules seraient cruciales pour l’induction périphérique des Tregs. C’est pourquoi, nous avons cherché à mieux comprendre comment les IVIg exercent leur effet sur ces cellules. Pour la première fois, nous avons démontré que la fraction d’IgG riche en acide sialique (SA-IVIg) (constituant 2-5% de l’ensemble des IgG des donneurs) interagit avec un récepteur dendritique inhibiteur de type lectine C (DCIR) et active une cascade de signalement intracellulaire initiée par la phosphorylation du motif ITIM qui est responsable des changements observés en faveur de la tolérance immunitaire auprès des cellules dendritiques et des Tregs. L’activité anti-inflammatoire de la composante SA-IVIg a déjà été décrite dans des études antérieures, mais encore une fois le mécanisme par lequel ce traitement modifie la fonction des CDs n’a pas été établi. Nous avons finalement démontré que le récepteur DCIR facilite l’internalisation des molécules d’IgG liées au récepteur et que cette étape est cruciale pour permettre l’induction périphérique des Tregs. En tant que produit sanguin, les IVIg constitue un traitement précieux qui existe en quantité limitée. La caractérisation des mécanismes d’action des IVIg permettra une meilleure utilisation de ce traitement dans un vaste éventail de pathologies auto-immunes et inflammatoires.

ARF1 contrôle la migration des cellules hautement invasives du cancer du sein via Rac1

Dans un contexte où la forte prévalence du cancer du sein chez les femmes demeure depuis plusieurs années un enjeu de société majeur, les nouvelles stratégies visant à réduire la mortalité associée à cette maladie sont le sujet de nombreuses recherches scientifiques. Les facteurs d’ADP-ribosylation sont des petites protéines G monomériques importantes pour la réorganisation du cytosquelette d’actine, le remodelage des lipides membranaires et la formation de vésicules. Notre laboratoire a précédemment montré qu’ARF1 est surexprimée dans les cellules hautement invasives du cancer du sein et contribue à leur phénotype migratoire accru. Dans le cadre de ce mémoire, nous avons défini le rôle de cette GTPase dans la migration de telles lignées cellulaires. Pour ce faire, nous avons étudié le rôle d’ARF1 dans l’activation de Rac1, un membre de la famille des GTPases Rho connu pour son implication dans la formation de lamellipodes ainsi que dans la migration cellulaire. Globalement, nous avons déterminé que l’activation d’ARF1 permet l’activation subséquente de Rac1 ainsi que de la voie de signalisation nécessaire au processus de migration. Par une approche d’interférence à l’ARN dans les cellules MDA-MB-231, nous avons d’abord montré la contribution essentielle de Rac1 la migration dépendante d’ARF1. Puis, de façon à établir le mécanisme derrière cette régulation, nous avons montré que l’inhibition de l’expression endogène d’ARF1 altère l’activation de Rac1 dépendante de l’EGF. Nous avons ensuite examiné les conséquences d’une telle inhibition sur les partenaires d’interaction de Rac1. Nous avons découvert qu’ARF1 et Rac1 forment un complexe constitutif, puis qu’ARF1est nécessaire à l’association de Rac1 à IRSp53, une protéine importante dans la formation de lamellipodes. La translocation dépendante de l’EGF du complexe Rac1/IRSp53 à la membrane plasmique est également sous le contrôle d’ARF1. En conclusion, cette étude fournit un nouveau mécanisme par lequel ARF1 régule la migration cellulaire et identifie cette GTPase en tant que cible pharmacologique prometteuse pour freiner le développement des métastases chez les patients atteints du cancer du sein.

The role of EphB6 and ephrinbs in blood pressure regulation

L’hypertension artérielle est le facteur de risque le plus important dans les maladies cardiovasculaires (MCV) et les accidents vasculaires cérébraux (AVC). L’hypertension artérielle essentielle est une maladie complexe, multifactorielle et polygénique. Même si on a identifié de nombreux facteurs de risque de l’hypertension artérielle, on ne comprend pas encore clairement les mécanismes qui la régissent. Les kinases hépatocytes produisant l’érythropoïétine (Eph) constituent la plus grande famille des récepteurs tyrosine kinase qui se lient à des ligands de surface cellulaire appelés éphrines sur les cellules avoisinantes. On sait que les interactions de Eph et des éphrines sont essentielles aussi bien dans les processus de développement que dans le fonctionnement des organes et des tissus adultes. Cependant on n’a pas encore étudié la relation entre Eph/éphrines et l’hypertension artérielle. Nous avons créé des modèles de souris knockout (K.O.) Ephb6-/-, Efnb1-/- et Efnb3-/- pour cette étude. Dans le modèle EphB6-/-, nous avons observé que les souris K.O. Ephb6 castrées, mais pas les femelles, ainsi que les souris mâles non castrées présentaient une tension artérielle élevée (TA) par rapport à leurs homologues de type sauvage (TS). Ceci suggère que Ephb6 doit agir de concert avec l’hormone sexuelle mâle pour réguler la TA. Les petites artères des mâles castrés Ephb6-/- présentaient une augmentation de la contractilité, une activation de RhoA et une phosphorylation constitutive de la chaîne légère de la myosine (CLM) lorsque comparées à celles de leurs homologues TS. Ces deux derniers résultats indiquent que la phosphorylation de CLM et de RhoA passe par la voie de signalisation de Ephb6 dans les cellules du muscle lisse de la paroi vasculaire (CMLV). Nous avons démontré que la réticulation de Efnbs mais non celle de Ephb6 aboutit à une réduction de la contractilité des CMLV. Ceci montre que l’effet de Ephb6 passe par la signalisation inversée à travers Efnb. Dans le modèle Efnb1-/- conditionnel spécifique au muscle lisse, nous n’avons observé aucune différence entre Efnb1-/- et les souris de TS concernant la mesure de la TA dans des conditions normales. Cependant, la TA des souris K.O. Efnb1 lors d’un stress d’immobilisation est supérieure à celle des souris de TS. Dans les petites artères des souris K.O. Efnb1, le rétrécissement et la phosphorylation de CLM étaient élevés. In vitro, la contractilité et l’activation RhoA de la CMLV des souris TS étaient augmentées quand leur Efnb1 était réticulé. Ces résultats corroborent ceux des souris KO Ephb6 et prouvent que l’effet de Ephb6 dans le contrôle de la TA se produit au moins par l’intermédiaire d’un de ses ligands Efnb1 dans les CMLV. Dans le modèle Efnb3-/-, on a observé une augmentation de la TA et du rétrécissement des vaisseaux chez les femelles Efnb3-/-, mais non chez les mâles; l’échographie a aussi révélé une résistance accrue au débit sanguin des souris K.O. femelles. Cependant la mutation de Efnb3 ne modifie pas la phosphorylation de la CLM ou l’activation de RhoA in vivo. Dans l’expérience in vitro, les CMLV des souris femelles Efnb3-/- ont présenté une augmentation de la contractilité mais pas celle des souris mâles Efnb3-/-. La réticulation des CMLV chez les mâles ou les femelles de TS avec solide anti-Efnb3 Ab peut réduire leur contractilité. Notre étude est la première à évaluer le rôle de Eph/éphrines dans la régulation de la TA. Elle montre que les signalisations Eph/éphrines sont impliquées dans le contrôle de la TA. La signalisation inverse est principalement responsable du phénotype élevé de la TA. Bien que les Efnb1, Efnb3 appartiennent à la même famille, leur fonction et leur efficacité dans la régulation de la TA pourraient être différentes. La découverte de Eph/Efnb nous permet d’explorer plus avant les mécanismes qui gouvernent la TA.

Protective signaling of oxytocin in an in vitro model of myocardial ischemia - reperfusion

Introduction : La prévention de la mort de cellules cardiaques contractiles suite à un épisode d'infarctus du myocarde représente le plus grand défi dans la récupération de la fonction cardiaque. On a démontré à maintes reprises que l'ocytocine (OT), l'hormone bien connue pour ses rôles dans le comportement social et reproductif et couramment utilisée dans l’induction de l’accouchement, diminue la taille de l'infarctus et améliore la récupération fonctionnelle du myocarde blessé. Les mécanismes de cette protection ne sont pas totalement compris. Objectif : Étudier les effets d'un traitement avec de l'ocytocine sur des cardiomyocytes isolés en utilisant un modèle in vitro qui simule les conditions d'un infarctus du myocarde. Méthodes : La lignée cellulaire myoblastique H9c2 a été utilisée comme modèle de cardiomyocyte. Pour simuler le dommage d'ischémie-reperfusion (IR), les cellules ont été placées dans un tampon ischémique et incubées dans une chambre anoxique pendant 2 heures. La reperfusion a été accomplie par la restauration du milieu de culture régulier dans des conditions normales d'oxygène. L'OT a été administrée en présence ou en absence d'inhibiteurs de kinases connues pour être impliquées dans la cardioprotection. La mortalité cellulaire a été évaluée par TUNEL et l'activité mitochondriale par la production de formazan pendant 1 à 4 heures de reperfusion. La microscopie confocale a servie pour localiser les structures cellulaires. Résultats : Le modèle expérimental de l'IR dans les cellules H9c2 a été caractérisé par une diminution dans la production de formazan (aux alentours de 50 à 70 % du groupe témoin, p < 0.001) et par l'augmentation du nombre de noyaux TUNEL-positif (11.7 ± 4.5% contre 1.3 ± 0.7% pour le contrôle). L'addition de l'OT (10-7 a 10-9 M) au commencement de la reperfusion a inversé les effets de l'IR jusqu'aux niveaux du contrôle (p < 0.001). L'effet protecteur de l'OT a été abrogé par : i) un antagoniste de l'OT ; ii) le knockdown de l'expression du récepteur à l'OT induit par le siRNA ; iii) la wortmannin, l'inhibiteur de phosphatidylinositol 3-kinases ; iv) KT5823, l'inhibiteur de la protéine kinase dépendante du cGMP (PKG); v) l'ODQ, un inhibiteur du guanylate cyclase (GC) soluble, et A71915, un antagoniste du GC membranaire. L'analyse confocale des cellules traitées avec OT a révélé la translocation du récepteur à l'OT et la forme phosphorylée de l'Akt (Thr 308, p-Akt) dans le noyau et dans les mitochondries. Conclusions : L'OT protège directement la viabilité des cardiomyocytes, lorsqu'elle est administrée au début de la reperfusion, par le déclenchement de la signalisation du PI3K, la phosphorylation de l'Akt et son trafic cellulaire. La cytoprotection médiée par l'OT implique la production de cGMP par les deux formes de GC.

Étude du rôle de la protéine Vpr du VIH-1 dans la modulation de la réponse immunitaire

L’infection par le VIH-1 est caractérisée par une activation chronique du système immunitaire et par une réduction graduelle du nombre de lymphocytes TCD4+, qui contribuent à une détérioration lente du système immunitaire menant à la phase SIDA. Paradoxalement, ce sont majoritairement des lymphocytes T CD4+ non infectés qui sont détruits et la cause de ce phénomène reste encore inconnue. Certaines protéines virales, dont la protéine accessoire Vpr, sont soupçonnées de jouer un rôle dans ce processus. Synthétisée tardivement, Vpr est incorporée à l’intérieur des virions, en plus d’être relâchée sous forme soluble dans le milieu extracellulaire. La principale fonction biologique de Vpr est l’induction d’un arrêt de cycle en phase G2/M, via le recrutement du complexe d’ubiquitine E3 ligase CUL4A-DDB1VprBP et l’activation de la voie de dommage à l’ADN contrôlée par la kinase ATR. Une étude démontre que l’activation des voies de dommages à l’ADN conduit à l’expression de ligands du récepteur activateur NKG2D, exprimés par les cellules NK, déclenchant leurs fonctions cytolytiques. Chose intéressante, plusieurs études suggèrent que le VIH-1 régule positivement l’expression des ligands de NKG2D à la surface des lymphocytes T CD4+ infectés. Cependant, le facteur viral impliqué dans ce processus reste encore indéfini. Le but de cette thèse était d’évaluer le rôle de Vpr dans la modulation des fonctions cytolytiques des cellules NK et son implication potentielle dans la destruction des lymphocytes T CD4+. Nos travaux ont permis de démontrer que l’expression de Vpr, seule ou dans le contexte de l’infection, est suffisante afin d’augmenter spécifiquement l’expression du ligand de NKG2D, ULBP2, au niveau de lymphocytes T CD4+ primaires. Conséquemment, Vpr augmente ainsi la susceptibilité de ces cellules à une lyse par des cellules NK autologues. Nous démontrons que cette régulation positive d’ULBP2 repose sur la capacité de Vpr de recruter le complexe d’ubiquitine E3 ligase DDB1-CUL4AVprBP et l’activation de la voie de dommage à l’ADN ATR. Plus important encore, nous apportons des preuves que Vpr augmente également l’expression d’ULBP2 au niveau des cellules non infectées lors d’une infection de lymphocytes TCD4+ par le VIH-1. À cet effet, nous montrons que l’acheminement de Vpr au niveau de lymphocytes T CD4+ non infectés via des particules virales défectives est suffisant afin de réguler positivement ULBP2 et d’augmenter leur lyse par des cellules NK autologues. De plus, nous décrivons pour la première fois que Vpr, sous forme soluble, a la capacité d’induire des dommages à l’ADN et de réguler positivement ULBP2 suite à la transduction de différents types cellulaires, incluant des cellules T. Globalement, nos résultats démontrent que Vpr est un facteur viral clé impliqué dans la régulation positive des ligands de NKG2D induite par le VIH-1. Cette régulation positive d’ULBP2 pourrait alors contribuer à la destruction des lymphocytes T CD4+ infectés et non infectés via l’activation des fonctions cytolytiques des cellules NK. Une meilleure compréhension de la contribution de cette activité de Vpr dans la pathogenèse du VIH-1 a le potentiel de permettre le développement de nouvelles cibles ou stratégies thérapeutiques contre le VIH-1.

Les ressources de pouvoir et l’influence sur les politiques publiques : le cas des associations patronales de l’industrie aérospatiale au Québec.

Cette recherche vise à mieux comprendre la mobilisation des ressources de pouvoir, par les associations patronales, dans le but d’influencer les politiques publiques, plus précisément dans le secteur de l’aérospatiale. Dans un premier temps, cette recherche tente de répondre à notre première question de recherche qui s’attarde à l’impact de la logique de représentation sur la détermination du champ d’intervention en matière de politiques publiques. Dans un deuxième temps, notre seconde question de recherche tente de cerner comment les associations patronales utilisent leurs ressources de pouvoir dans le but d’influencer les politiques publiques. D’un angle théorique, cette recherche s’inscrit dans le courant des travaux néo-institutionnalistes. Tout d’abord, les associations patronales sont perçues comme étant des «entrepreneurs institutionnels» capables d’influencer leur environnement institutionnel (Campbell, 2004 ; Streeck et Thelen, 2005 ; Crouch, 2005). Plus précisément, nous constatons également que les employeurs et leurs associations sont en mesure de mobiliser plusieurs leviers de pouvoir pour influencer, à leur avantage, les développements politiques et économiques des sociétés capitalistes (Traxler et Huemer, 2007). D’un angle empirique, notre recherche vise trois objectifs : cerner les logiques de représentation des associations patronales; identifier quels types de ressources sont à la disposition des associations patronales; analyser comment s’exerce le lien entre les ressources de pouvoir (internes et externes) et l’influence potentielle sur les politiques publiques (commerciales et du travail). Afin de rencontrer nos objectifs de recherche, nous avons utilisé la technique de l’étude de cas. Cette méthode qualitative est l’un des meilleurs moyens pour analyser un phénomène inconnu car elle fournit des données en profondeur. Cette recherche suit les recommandations de Merriem (1998) qui propose de mener la recherche en trois grandes étapes : la préparation, la collecte des données et l’interprétation. Nous avons recueilli nos données à l’aide d’entrevues semi-dirigées, conduites à l’hiver 2012. Ces entrevues ont été menées auprès de représentants des associations patronales du secteur de l’aérospatiale. Nous avons effectué une analyse qualitative des données en fonction de notre revue de littérature et nos propositions de recherche. Dans cette perspective, nous avons utilisé la technique de l’appariement logique de Yin (1994) qui consistait à comparer nos observations avec nos propositions de recherche. Enfin, il faut mentionner que cette méthode de recherche (étude de cas) comporte une importante limite de recherche : la généralisation. Effectivement, nous pouvons difficilement généraliser les résultats de notre recherche à une autre population, considérant les nombreuses particularités du secteur de l’aérospatiale. Toutefois, cette recherche a tout de même contribué à enrichir les connaissances sur l’acteur patronal organisé au Canada.

Conditions pouvant favoriser le succès global d'un projet à grand déploiement en éducation où chaque élève possède un ordinateur portable

L’intégration des TIC a connu un essor considérable dans les dernières années et des chercheurs à travers le monde y accordent une importance sans cesse croissante ; le sujet des TIC en éducation est ainsi répandu au sein des écrits depuis maintenant plusieurs années (Istance & Kools, 2013; Storz & Hoffman, 2013). Dans un monde où les technologies sont omniprésentes dans la plupart des sphères d’activités, il ne s’agit plus de savoir si les technologies doivent être intégrées dans les activités d’enseignement et d’apprentissage, mais bien de quelle façon elles doivent l’être. Comme les TIC présentent de nombreux avantages, notamment en ce qui concerne la motivation scolaire et la réduction du fossé numérique, les différents intervenants du monde de l’éducation sont généralement conscients de l’importance de bien utiliser les technologies de l’information et de la communication (TIC) en éducation, mais ne savent pas toujours par où commencer. La présente recherche s’intéresse à une forme particulière d’intégration des TIC en éducation, soit les projets portables. Les projets portables se différencient par le fait que l’enseignant et chaque élève disposent de leur propre ordinateur portable dans le but d’une utilisation pédagogique. Cette thèse de doctorat tente de détailler, à travers un langage clair et accessible, les défis qu’il est possible de rencontrer à l’intérieur de tels projets, de même que ce qui peut être fait pour en limiter les impacts. En vue de déterminer les conditions pouvant favoriser le succès global des projets portables au Québec, voire ailleurs, une recension des écrits exhaustive a permis de relever quatre catégories de facteurs principales dans lesquelles l’ensemble des défis identifiés semblent pouvoir être classés : les facteurs relatifs à la gestion du projet, les facteurs internes à l’enseignant, les facteurs relatifs au cadre de travail de même que les facteurs relatifs à l’infrastructure et au matériel. Ces diverses catégories de facteurs sont abordées en détails à l’intérieur du cadre théorique de cette thèse de doctorat. En vue d’atteindre les objectifs, un questionnaire a été mis au point et plus de 300 enseignants d’une commission scolaire où a lieu un projet portable à grand déploiement y ont répondu. Les données de nature mixte (données quantitatives et qualitatives) ont été analysées à l’aide de logiciels spécialisés et ceci a permis de vérifier la pertinence des éléments rencontrés dans la recension des écrits, de même que d’en découvrir de nouveaux. Il a été trouvé que de nombreux défis sont susceptibles d’être rencontrés. Les plus importants ont trait à la qualité du matériel utilisé, à l’importance de la formation des enseignants relativement aux TIC, et à l’importance de mettre au point une vision claire assurant la pleine adhésion des enseignants. Il a aussi été déterminé que l’enseignant doit pouvoir accéder à un soutien pédagogique ainsi qu’à un soutien technique facilement. Enfin, il a été découvert que la nature des projets à grand déploiement fait en sorte qu’il importe de porter une attention particulière aux besoins locaux des enseignants, qui peuvent varier selon le contexte de travail de ceux-ci.

Modélisation radiobiologique pour la planification des traitements en radiothérapie à partir de données d’imagerie spécifiques aux patients

Un modèle de croissance et de réponse à la radiothérapie pour le glioblastome multiforme (GBM) basé le formalisme du modèle de prolifération-invasion (PI) et du modèle linéaire-quadratique a été développé et implémenté. La géométrie spécifique au patient est considérée en modélisant, d'une part, les voies d'invasion possibles des GBM avec l'imagerie du tenseur de diffusion (DTI) et, d'autre part, les barrières à la propagation à partir des images anatomiques disponibles. La distribution de dose réelle reçue par un patient donné est appliquée telle quelle dans les simulations, en respectant l'horaire de traitement. Les paramètres libres du modèle (taux de prolifération, coefficient de diffusion, paramètres radiobiologiques) sont choisis aléatoirement à partir de distributions de valeurs plausibles. Un total de 400 ensembles de valeurs pour les paramètres libres sont ainsi choisis pour tous les patients, et une simulation de la croissance et de la réponse au traitement est effectuée pour chaque patient et chaque ensemble de paramètres. Un critère de récidive est appliqué sur les résultats de chaque simulation pour identifier un lieu probable de récidive (SPR). La superposition de tous les SPR obtenus pour un patient donné permet de définir la probabilité d'occurrence (OP). Il est démontré qu'il existe des valeurs de OP élevées pour tous les patients, impliquant que les résultats du modèle PI ne sont pas très sensibles aux valeurs des paramètres utilisés. Il est également démontré comment le formalisme développé dans cet ouvrage pourrait permettre de définir un volume cible personnalisé pour les traitements de radiothérapie du GBM.

Augmenter la vitesse d'administration de la cocaïne facilite le développement d'une motivation exacerbée pour la drogue ne pouvant pas être expliquée uniquement par la quantité de drogue consommée ou l'étendue de l'entraînement opérant.

Les voies d'administration qui provoquent une entrée rapide de la drogue au cerveau sont connues pour faciliter le développement de la toxicomanie. Les études animales modélisant cet effet ont montré que des rats, qui ont un accès prolongé à des injections intraveineuses rapides de cocaïne (injectée en 5 ou 90 secondes), s'autoadministrent plus de drogue, ont un entraînement opérant plus élevé et sont subséquemment plus motivés à obtenir la cocaïne. La question est maintenant de savoir comment l'autoadministration de cocaïne injectée rapidement promeut une augmentation de la motivation à obtenir de la cocaïne. Cette motivation exagérée pourrait être une conséquence de l'exposition prolongée à de larges quantités de cocaïne et/ou de l'effet persistant d'un entraînement opérant extensif. De plus, on sait qu'augmenter la vitesse d'administration de la cocaïne modifie les circuits de la récompense et de la motivation. Ainsi, ceci pourrait promouvoir la motivation excessive pour la drogue. Nous avons cherché à déterminer l'influence de l'exposition à la drogue et de l'entraînement opérant sur le développement d'une motivation exacerbée pour la drogue. Les rats se sont autoadministrés de la cocaïne injectée en 5 ou 90 secondes (s) durant un accès limité (1h/session) ou prolongé (6h/session) avec un ratio fixe. La motivation pour la cocaïne a par la suite été évaluée à l'aide d'un ratio progressif (PR). Les rats ayant reçu la drogue injectée en 5 s durant l'accès prolongé (par rapport au groupe 90 secondes) ont pris plus de drogue et eu un entraînement opérant plus extensif alors qu'il n'y avait pas de différences dans la consommation et le niveau d'entraînement opérant entre les groupes ayant subit un accès limité uniquement. Les rats ayant consommé la drogue injectée en 5s, indépendamment du temps d'accès, ont toujours exprimé une motivation plus grande pour la drogue en PR. La quantité de cocaïne consommée ou l'ampleur de l'entraînement opérant ont été positivement corrélés avec la consommation de cocaïne en PR dans certains groupes. Par contre, le groupe qui a eu un accès prolongé aux injections rapides a montré une augmentation dans sa motivation à s'autoadministrer de la drogue qui n'était prédite ni par la quantité de cocaïne consommée ni par l'étendue de l'entraînement opérant. Ces résultats suggèrent que des injections rapide de cocaïne pourraient faciliter la toxicomanie en favorisant entre autre des modifications neurobiologiques qui mènent à une motivation pathologique pour la drogue.

Neuron-Derived Semaphorin 3A is an Early Inducer of Vascular Permeability in Diabetic Retinopathy

La détérioration de la barrière hémato rétinienne et l'oedème maculaire consécutif est une manifestation cardinale de la rétinopathie diabétique (RD) et la caractéristique clinique la plus étroitement associée à la perte de la vue. Alors que l'oedème maculaire affecte plus de 25% des patients souffrant de diabète, les modalités de traitement actuellement disponibles tels que les corticostéroïdes administrés localement et les thérapies anti-VEGF récemment approuvés présentent plusieurs inconvénients. Bien que le lien entre une rupture de l’unité neuro-vasculaire et la pathogénèse de la RD ait récemment été établi, l’influence de la signalisation neuro-vasculaire sur la vasculopathie oculaire diabetique a jusqu’à présent reçu peu d’attention. Ici, à l’aide d’ètudes humaines et animales, nous fournissons la première preuve du rôle essentiel de la molécule de guidage neuronale classique Sémaphorine 3A dans l’instigation de la perméabilité vasculaire maculaire pathologique dans le diabète de type 1. L’étude de la dynamique d’expression de Sémaphorine 3A révèle que cette dernière est induite dans les phases précoces hyperglycèmiques du diabète dans la rétine neuronale et participe à la rupture initiale de la fonction de barrière endothéliale. En utilisant le modèle de souris streptozotocine pour simuler la rétinopathie diabétique humaine, nous avons démontré par une série d’approches analogue que la neutralisation de Sémaphorine 3A empêche de façon efficace une fuite vasculaire rétinienne. Nos résultats identifient une nouvelle cible thérapeutique pour l’oedème maculaire diabétique en plus de fournir d’autres preuves de communication neuro-vasculaire dans la pathogènese de la RD.

Étude de la mécanotransduction dans la scoliose idiopathique de l’adolescence (SIA)

À ce jour, la scoliose idiopathique de l’adolescent (SIA) est la déformation rachidienne la plus commune parmi les enfants. Il est bien connu dans le domaine de recherche sur la SIA que les forces mécaniques, en particulier les forces biomécaniques internes dans le système musculosquelettique, pourraient jouer un rôle majeur dans l’initiation et le développement de la maladie. Cependant, les connaissances sur la transformation des forces et des stimulations mécaniques en activité biochimique sont peu abondantes. Cet axe de recherche est très prometteur et peut nous fournir de nouvelles idées dans le dépistage et le traitement de la SIA. Dans le cadre de cette étude, nous visons à caractériser la mécanotransduction chez les patients atteints de la SIA en employant des techniques novatrices aux niveaux in vivo et in vitro. Antérieurement dans notre laboratoire, nous avons démontré que les niveaux d’Ostéopontine (OPN) plasmatique chez l’humain corrèlent avec la progression et la sévérité de la maladie, et que ces changements sont observables avant le début de la scoliose. En plus, selon la littérature, l’OPN est une molécule sensible à la force mécanique, dont l’expression augmente en réponse dans de nombreux types de cellules chez plusieurs espèces. Toutefois, il n’existe aucune preuve que ce résultat soit valide in vivo chez l’humain. L’hétérogénéité physique et biochimique de la SIA pose un gros défi aux chercheurs. Souvent, il est très difficile de trouver des résultats ayant une grande applicabilité. Les études portant sur les facteurs biomécaniques ne font pas exception à cette tendance. En dépit de tout cela, nous croyons qu’une approche basée sur l’observation des contraintes de cisaillement présentes dans le système musculosquelettique pourrait aider à surmonter ces difficultés. Les contraintes de cisaillement physiologique sont générées par des courants de fluide en mouvement à l’intérieur des os. Aussi, elles sont omniprésentes et universelles chez l’humain, peu importe l’âge, le sexe, la condition physique, etc., ce qui veut dire que l’étudier pourrait fort bien avancer nos connaissances en formant une base fondamentale avec laquelle on pourra mieux comprendre les différences quant à la mécanotransduction chez les patients atteints de la SIA par rapport aux sujets sains. Pour ce projet, donc, nous proposons l’hypothèse que les sujets atteints de la SIA se différencient par leurs réponses respectives à la force mécanique au niveau cellulaire (en termes de l’expression génique) ainsi qu’au niveau in vivo (en termes du marqueur OPN et son récepteur, sCD44). Afin de vérifier la partie de notre hypothèse de recherche concernant l’aspect in vivo, nous avons recruté une cohorte de patients âgés de 9-17 ans, y compris i) des cas pré-chirurgicaux (angle de Cobb > 45°), ii) des cas modérément atteints (angle de Cobb 10-44°), iii) des témoins, et iv) des enfants asymptomatiques à risque de développer la scoliose (selon nos dépistages biochimiques et fonctionnels) d’âge et sexe appariés. Une pression pulsatile et dynamique avec une amplitude variant de 0-4 psi à 0.006 Hz a été appliquée à un des bras de chacun de nos sujets pour une durée de 90 minutes. Au tout début et à chaque intervalle de 30 minutes après l’initiation de la pression, un échantillon de sang a été prélevé, pour pouvoir surveiller les niveaux d’OPN et de sCD44 circulants chez les sujets. Nous avons découvert que le changement des niveaux d’OPN plasmatique, mais pas des niveaux de sCD44, corrélaient avec la sévérité de la difformité rachidienne chez les sujets, ceux ayant une courbe plus prononcée démontrant une ampleur de réponse moins élevée. Pour vérifier la partie de notre hypothèse de recherche concernant la réponse mécanotransductive cellulaire, des ostéoblastes prélevées à 12 sujets ont été mis en culture pour utilisation avec notre appareil (le soi-disant « parallel plate flow chamber »), qui sert à fournir aux ostéoblastes le niveau de contraintes de cisaillement désiré, de manière contrôlée et prévisible. Les sujets étaient tous femelles, âgées de 11-17 ans ; les patients ayant déjà une scoliose possédaient une courbe diagnostiquée comme « double courbe majeure ». Une contrainte fluidique de cisaillement à 2 Pa, 0.5 Hz a été appliquée à chaque échantillon ostéoblastique pour une durée de 90 minutes. Les changements apportés à l’expression génique ont été mesurés et quantifiés par micropuce et qRT-PCR. En réponse à notre stimulation, nous avons trouvé qu’il n’y avait que quelques gènes étant soit différentiellement exprimés, soit inchangés statistiquement dans tous les groupes expérimentaux atteints, en exhibant simultanément la condition contraire chez les témoins. Ces résultats mettent en évidence la grande diversité de la réponse mécanotransductive chez les patients comparés aux contrôles, ainsi qu’entre les sous-groupes fonctionnels de la SIA. Globalement, cette œuvre pourrait contribuer au développement d’outils diagnostiques innovateurs pour identifier les enfants asymptomatiques à risque de développer une scoliose, et évaluer le risque de progression des patients en ayant une déjà. Aussi, dans les années à venir, les profils mécanotransductifs des patients pourraient s’avérer un facteur crucial à considérer cliniquement, particulièrement en concevant ou personnalisant des plans de traitements pour des personnes atteintes.

Sensibilité des cellules leucémiques aux immunoconjugués anti-CD33

La leucémie myéloïde aigue (LMA), cancer du sang causé par une prolifération excessive des précurseurs myéloïdes à un stade précoce de maturation, est associée à une survie variant entre 20 et 30% à cinq ans en dépit des traitements de chimiothérapie les plus intensifs. L’antigène CD33 est exprimé chez les cellules malignes dans 90% des LMA ce qui en fait une cible de choix pour le développement d’immunoconjugué (IC). Trois IC composés d’un anticorps monoclonal anti-CD33 couplé à la maytansine, une toxine s’attaquant aux fuseaux mitotiques, ont été créés. Nous avons étudié l’effet de ces IC sur des cellules primaires et des lignées cellulaires LMA et étudier les mécanismes pouvant expliquer différents niveaux de sensibilité. Les études effectuées ont permis de déterminer que le niveau d’expression du CD33 n’explique pas la variation de sensibilité face aux IC. Il a été démontré que les IC anti-CD33 sont internalisés rapidement par la cellule et que le conjugué est retrouvé au niveau de l’endosome en premier lieu. Il a été confirmé que le lysosome est essentiel à l’effet anti-mitotique induit par le conjugué. Aussi, il est proposé que la protéine SOCS3 pourrait jouer un rôle dans la résistance aux IC anti-CD33 en dirigeant le complexe IC-CD33-SOCS3 vers le protéasome et ainsi empêcher la libération du composé toxique par le lysosome. Nous avons aussi conclu que les variations d’agent de liaison et l’augmentation du nombre de molécules toxiques entre les 3 IC n’ont pas été suffisantes pour augmenter leur efficacité à éliminer les cellules LMA. L’évaluation de ces IC ainsi que l’identification des mécanismes de résistance permettra de cibler les patients les plus susceptibles de bénéficier de ce type de traitement et potentiellement d’identifier de nouvelles voies pour améliorer l’efficacité des traitements.