Topographie de l’activité EEG en fuseaux au cours du sommeil chez des enfants et adultes autistes

Les fuseaux de sommeil sont des ondes électroencéphalographiques reflétant les mécanismes électrophysiologiques de protection du sommeil. Les adultes autistes ont un sommeil léger et moins de fuseaux de sommeil que des adultes neurotypiques. L’étude vérifie si les enfants autistes montrent également moins de fuseaux de sommeil que les enfants neurotypiques et documente leur évolution avec l’âge. Nous avons enregistré le sommeil de 34 adultes (16 autistes) et 26 enfants (13 autistes) et comparé la quantité de fuseaux de sommeil enregistrés aux électrodes préfrontales (Fp1, Fp2) et centrales (C3, C4). Les deux groupes montrent une diminution similaire des fuseaux en vieillissant. Le groupe d’enfants autistes montre moins de fuseaux que le groupe témoin aux électrodes Fp2 et C4; les adultes autistes montrent significativement moins de fuseaux que les adultes contrôles aux deux électrodes centrales. Le mauvais sommeil des autistes pourrait être causé par une faible protection du sommeil déjà présente en bas âge.

Les cytokines inflammatoires modulent la prolifération et la différenciation in vitro des cellules souches/progénitrices de la moelle épinière.

La moelle épinière (MÉ) est essentielle pour relier les informations motrices et sensorielles entre le cerveau et la périphérie. Malheureusement, elle peut facilement être endommagée suite à un traumatisme médullaire (TM) ou des pathologies comme la sclérose en plaques. Chez les vertébrés inférieurs, tels les amphibiens, la MÉ lésée se régénère via ses cellules souches endogènes, alors que celle des mammifères démontre une très faible habileté régénératrice post-traumatique. Des travaux récents ont démontré que la MÉ des mammifères contient des cellules souches neurales latentes correspondant aux cellules épendymaires du canal central. D’autres études ont prouvé qu’à la suite d’un TM, les cellules souches épendymaires (cSÉ) prolifèrent, migrent vers le site de la lésion et se différencient principalement en cellules gliales. Promouvoir la régénération de la MÉ endommagée via la modulation des cellules souches endogènes devient donc une voie thérapeutique intéressante. Isolant des cellules souches/progénitrices de la MÉ via la culture de neurosphères (NS), nos études in vitro, en présence de cytokines inflammatoires ou de milieu conditionné auxmacrophages, suggèrent que la réponse inflammatoire influence fortement la prolifération et la différentiation des cSÉ. Dans l’objectif de définir le programme génétique relié à l’activation des cSÉ de la MÉ, nous avons débuté l’élaboration d’un protocole d’isolement des cSÉ à l’aide d’un modèle de souris transgénique.

Synthèse totale de la pactamycine et d’une sélection d’analogues, progrès vers la synthèse totale de la daphniglaucine C et brève étude d’une transposition allylique réductrice

Il y a plus de cinquante ans, la pactamycine a été isolée en tant qu’agent antitumoral potentiel. Il a été réalisé plus tard qu’il s’agissait en fait d’un agent antibactérien capable d’inhiber la synthèse de protéines lors du procédé de traduction. Récemment, il a même été démontré que certains de ses analogues possèdent des propriétés antiprotozoaires prometteuses. La présente thèse détaille la première synthèse totale de la pactamycine, entreprise au sein du groupe Hanessian, ainsi que la préparation d’une sélection d’analogues testés pour leurs propriétés biologiques. En outre, la daphniglaucine C appartient à une vaste famille de composés naturels isolés des feuilles du daphniphyllum au cours des dix dernières années. Bien que relativement peu d’information soit connue par rapport à l’activité biologique de la daphniglaucine C, la synthèse de celle-ci représente certainement un défi intéressant pour un chimiste organicien. Au passage, nos efforts vers la synthèse totale du composé cible auront permis d’explorer l’emploi de plusieurs méthodes en vue de la formation de centres quaternaires. De plus, un réarrangement réductif atypique, catalysé au palladium à partir d’alcools allyliques non-activés, a été étudié et employé afin de générer une sélection de pyrrolidines polysubstituées.

Communication et animalité : cartographie d'un commerce

Thèse réalisée en co-tutelle avec le Muséum National d'Histoire Naturelle de Paris.

Métastases osseuses : bonnes pratiques éthiques et cliniques en physiothérapie

Travail d'intégration présenté à la Faculté de médecine en vue de l’obtention de la maîtrise en physiothérapie

La stimulation magnétique transcrânienne et la stimulation électrique fonctionnelle : des outils émergents au secours des cliniciens

Travail d'intégration présenté à Dorothy Barthélemy en vue de l’obtention du grade de Maîtrise professionnelle en physiothérapie

Contraintes psychosociales au travail et symptômes dépressifs majeurs chez les femmes enceintes

Notre thèse de doctorat a pour but d’évaluer les contraintes psychosociales au travail et les symptômes dépressifs majeurs chez les femmes enceintes. Plus spécifiquement, il est question d’identifier les facteurs associés aux symptômes dépressifs majeurs, à une tension psychologique au travail ou travail "tendu" ("high-strain" job), à un travail "tendu" avec un faible soutien social au travail ("Iso-strain"), et enfin d’évaluer l’association entre ces contraintes psychosociales au travail et les symptômes dépressifs majeurs chez les femmes enceintes au travail. Les données analysées sont issues de l’Étude Montréalaise sur la Prématurité, une étude de cohorte prospective menée entre mai 1999 et avril 2004, auprès de 5 337 femmes enceintes interviewées à 24-26 semaines de grossesse dans quatre hôpitaux de l’île de Montréal (Québec, Canada). L’échelle CES-D (Center for Epidemiological Studies Depression Scale) a été utilisée pour mesurer les symptômes dépressifs majeurs (score CES-D ≥23). L’échelle abrégée de Karasek a été utilisée pour mesurer les contraintes psychosociales au travail. La présente étude a conduit à la rédaction de quatre articles scientifiques qui seront soumis à des revues avec comité de pairs. Le premier article a permis de comparer la prévalence des symptômes dépressifs majeurs dans différents sous-groupes de femmes enceintes : femmes au foyer, femmes au travail, femmes en arrêt de travail, femmes aux études et de rechercher les facteurs de risque associés aux symptômes dépressifs majeurs pendant la grossesse. À 24-26 semaines de grossesse, la prévalence des symptômes dépressifs majeurs était de 11,9% (11,0-12,8%) pour l’ensemble des femmes enceintes à l’étude (N=5 337). Les femmes enceintes au travail avaient une proportion de symptômes dépressifs moins élevée [7,6% (6,6-8,7%); n=2 514] par rapport aux femmes enceintes au foyer qui avaient les prévalences les plus élevées [19,1% (16,5-21,8%); n=893], suivi des femmes enceintes en arrêt de travail [14,4% (12,7-16,1%); n=1 665] et des femmes enceintes aux études [14,3% (10,3-19,1%); n=265]. Les caractéristiques personnelles (non professionnelles) associées aux symptômes dépressifs majeurs étaient, après ajustement pour toutes les variables, le statut d’emploi, un faible niveau d’éducation, un faible soutien social en dehors du travail, le fait d’avoir vécu des événements stressants aigus, d’avoir manqué d’argent pour les besoins essentiels, les difficultés relationnelles avec son partenaire, les problèmes de santé chronique, le pays de naissance et le tabagisme. Le deuxième article avait pour objectif de décrire l’exposition aux contraintes psychosociales au travail et d’identifier les facteurs qui y sont associés chez les femmes enceintes de la région de Montréal, au Québec (N=3 765). Au total, 24,4% des travailleuses enceintes se trouvaient dans la catégorie travail "tendu" ("high-strain" job) et 69,1% d’entre elles avaient eu un faible soutien social au travail ("Iso-strain"). Les facteurs de risque associés à un travail "tendu" étaient : un faible soutien social au travail, certains secteurs d’activité et niveaux de compétences, le fait de travailler plus de 35 heures par semaine, les horaires irréguliers, la posture de travail, le port de charges lourdes, le jeune âge des mères, une immigration ≥ 5 ans, un bas niveau d’éducation, la monoparentalité et un revenu annuel du ménage <50 000$. Le troisième article a évalué l’association entre les contraintes psychosociales au travail et les symptômes dépressifs majeurs chez les femmes enceintes au travail (N=3 765). Dans les analyses bivariées et multivariées, les femmes enceintes qui avaient un "high-strain job" ou un "Iso-strain" présentaient davantage de symptômes dépressifs majeurs que les autres sous-groupes. Les contraintes psychosociales au travail étaient associées aux symptômes dépressifs majeurs lorsqu’on prenait en compte les autres facteurs organisationnels et les facteurs personnels auxquels elles étaient confrontées à l’extérieur de leur milieu de travail. Notre étude confirme les évidences accumulées en référence aux modèles théoriques "demande-contrôle" et "demande-contrôle-soutien" de Karasek et Theorell. L’impact de ce dernier et le rôle crucial du soutien social au travail ont été mis en évidence chez les femmes enceintes au travail. Cependant, l’effet "buffer" du modèle "demande-contrôle-soutien" n’a pas été mis en évidence. Le quatrième article a permis d’évaluer l’exposition aux contraintes psychosociales au travail chez les femmes enceintes au travail et en arrêt de travail pour retrait préventif et de mesurer l’association entre les contraintes psychosociales au travail et les symptômes dépressifs majeurs en fonction du moment du retrait préventif (N=3 043). À 24-26 semaines de grossesse, les femmes enceintes en retrait préventif du travail (31,4%) avaient été plus exposées à un "high-strain job" (31,0% vs 21,1%) et à un "Iso-strain" (21,0% vs 14,2%) que celles qui continuaient de travailler (p<0,0001); et elles avaient des proportions plus élevées de symptômes dépressifs majeurs. Après ajustement pour les facteurs de risque personnels et professionnels, "l’Iso-strain" restait significativement associé aux symptômes dépressifs majeurs chez les femmes qui continuaient de travailler tout comme chez celles qui ont cessé de travailler, et cela quel que soit leur durée d’activité avant le retrait préventif du travail (4 à 12 semaines/ 13 à 20 semaines/ ≥ 21 semaines). Les contraintes psychosociales au travail représentent un important facteur de risque pour la santé mentale des travailleuses enceintes. Malgré l’application du programme "pour une maternité sans danger" il s’avère nécessaire de mettre en place dans les milieux de travail, des mesures de prévention, de dépistage et d’intervention afin de réduire la prévalence des symptômes dépressifs prénataux et l’exposition aux contraintes psychosociales au travail pour prévenir les complications maternelles et néonatales. D’autant plus que, la dépression prénatale est le principal facteur de risque de dépression postpartum, de même que les enfants nés de mères souffrant de dépression sont plus à risque de prématurité et de petit poids de naissance.

Pharmacométrie de la ropivacaïne suivant l’anesthésie locorégionale chez les patients orthopédiques : caractérisation de l’intensité et de la durée du bloc sensitif

Introduction & Objectifs : Pour assurer l’analgésie postopératoire, l’anesthésiste dispose, en plus des différentes classes de médicaments administrés par voie orale ou intraveineuse, de diverses techniques pour bloquer l’influx nerveux douloureux en administrant les anesthésiques locaux (AL) de manière centrale ou périphérique. La ropivacaïne (ROP), un AL à longue durée d’action, est un médicament de première intention partout dans le monde, en raison de sa grande efficacité et de son faible risque de toxicité. Contrairement à certains pays, la ROP n'est toujours pas indiquée au Canada pour la rachianesthésie (bloc central) en raison d'un manque de données probantes. Jusqu'à présent, les efforts de recherche ont essentiellement porté sur la sécurité ainsi que sur la durée d’action du médicament lorsqu’administré par voie spinale. De plus, les doses optimales de ROP pour l’anesthésie régionale périphérique ne sont pas encore précisément connues. La posologie devrait être adaptée au site d’administration ainsi qu’à l’intensité et la durée du stimulus produit par la chirurgie. Ultimement, cela permettrait aux cliniciens d’identifier le régime optimal en fonction des facteurs démographiques qui pourraient affecter la pharmacocinétique (PK) et la pharmacodynamie (PD) de l’AL (objectif global de ces travaux). Validation de la Méthode Analytique Manuscrit 1 : Une méthode analytique spécifique et sensible permettant de déterminer les concentrations plasmatiques de ROP a d’abord été optimisée et validée. Validation du Biomarqueur Manuscrit 2 : Nous avons ensuite mis au point et évalué la fiabilité d’une méthode quantitative basée sur la mesure du seuil de perception sensorielle (CPT) chez le volontaire sain. Ce test nécessite l’application d’un courant électrique transcutané qui augmente graduellement et qui, selon la fréquence choisie, est capable de stimuler spécifiquement les fibres nerveuses impliquées dans le cheminement de l’influx nerveux douloureux. Les résultats obtenus chez les volontaires sains indiquent que la mesure CPT est fiable, reproductible et permet de suivre l’évolution temporelle du bloc sensitif. Études cliniques Manuscrit 3 : Nous avons ensuite caractérisé, pendant plus de 72 h, l’absorption systémique de la ROP lorsqu’administrée pour un bloc du nerf fémoral chez 19 patients subissant une chirurgie du genou. Le modèle PK populationnel utilisé pour analyser nos résultats comporte une absorption biphasique durant laquelle une fraction de la dose administrée pénètre rapidement (temps d’absorption moyen : 27 min, IC % 19 – 38 min) dans le flux sanguin systémique pendant que l’autre partie, en provenance du site de dépôt, est redistribuée beaucoup plus lentement (demi-vie (T1/2) : 2.6 h, IC % 1.6 – 4.3 h) vers la circulation systémique. Une relation statistiquement significative entre l’âge de nos patients et la redistribution de l’AL suggère que la perméabilité tissulaire est augmentée avec l’âge. Manuscrit 4 : Une analyse PK-PD du comportement sensitif du bloc fémoral (CPT) a été effectuée. Le modèle développé a estimé à 20.2 ± 10.1 mg la quantité de ROP nécessaire au site d’action pour produire 90 % de l’effet maximal (AE90). À 2 X la AE90, le modèle prédit un début d’action de 23.4 ± 12.5 min et une durée de 22.9 ± 5.3 h. Il s’agit de la première étude ayant caractérisé le comportement sensitif d’un bloc nerveux périphérique. Manuscrit 5 : La troisième et dernière étude clinique a été conduite chez les patients qui devaient subir une chirurgie du genou sous rachianesthésie. Tout comme pour le bloc du nerf fémoral, le modèle PK le plus approprié pour nos données suggère que l’absorption systémique de la ROP à partir du liquide céphalo-rachidien est biphasique; c.à.d. une phase initiale (T1/2 : 49 min, IC %: 24 – 77 min) suivie (délai: 18 ± 2 min) d'une phase légèrement plus lente (T1/2 : 66 min, IC %: 36 – 97 min). L’effet maximal a été observé beaucoup plus rapidement, soit aux environs de 12.6 ± 4.9 min, avant de revenir aux valeurs de base 210 ± 55 min suivant l’administration de l’agent. Ces données ont permis d’estimer une AE50 de 7.3 ± 2.3 mg pour l'administration spinale. Conclusion : En somme, ces modèles peuvent être utilisés pour prédire l’évolution temporelle du bloc sensitif de l’anesthésie rachidienne et périphérique (fémorale), et par conséquent, optimiser l’utilisation clinique de la ROP en fonction des besoins des cliniciens, notamment en ce qui a trait à l’âge du patient.

Improving the microbial production of biofuels through metabolic engineering

Les défis conjoints du changement climatique d'origine anthropique et la diminution des réserves de combustibles fossiles sont le moteur de recherche intense pour des sources d'énergie alternatives. Une avenue attrayante est d'utiliser un processus biologique pour produire un biocarburant. Parmi les différentes options en matière de biocarburants, le bio-hydrogène gazeux est un futur vecteur énergétique attrayant en raison de son efficacité potentiellement plus élevé de conversion de puissance utilisable, il est faible en génération inexistante de polluants et de haute densité d'énergie. Cependant, les faibles rendements et taux de production ont été les principaux obstacles à l'application pratique des technologies de bio-hydrogène. Des recherches intensives sur bio-hydrogène sont en cours, et dans les dernières années, plusieurs nouvelles approches ont été proposées et étudiées pour dépasser ces inconvénients. À cette fin, l'objectif principal de cette thèse était d'améliorer le rendement en hydrogène moléculaire avec un accent particulier sur l'ingénierie métabolique et l’utilisation de bioprocédés à variables indépendantes. Une de nos hypothèses était que la production d’hydrogène pourrait être améliorée et rendue plus économiquement viable par ingénierie métabolique de souches d’Escherichia coli producteurs d’hydrogène en utilisant le glucose ainsi que diverses autres sources de carbone, y compris les pentoses. Les effets du pH, de la température et de sources de carbone ont été étudiés. La production maximale d'hydrogène a été obtenue à partir de glucose, à un pH initial de 6.5 et une température de 35°C. Les études de cinétiques de croissance ont montré que la μmax était 0.0495 h-1 avec un Ks de 0.0274 g L-1 lorsque le glucose est la seule source de carbone en milieu minimal M9. .Parmi les nombreux sucres et les dérivés de sucres testés, les rendements les plus élevés d'hydrogène sont avec du fructose, sorbitol et D-glucose; 1.27, 1.46 et 1.51 mol H2 mol-1 de substrat, respectivement. En outre, pour obtenir les interactions entre les variables importantes et pour atteindre une production maximale d'hydrogène, un design 3K factoriel complet Box-Behnken et la méthodologie de réponse de surface (RSM) ont été employées pour la conception expérimentale et l'analyse de la souche d'Escherichia coli DJT135. Le rendement en hydrogène molaire maximale de 1.69 mol H2 mol-1 de glucose a été obtenu dans les conditions optimales de 75 mM de glucose, à 35°C et un pH de 6.5. Ainsi, la RSM avec un design Box-Behken était un outil statistique utile pour atteindre des rendements plus élevés d'hydrogène molaires par des organismes modifiés génétiquement. Ensuite, l'expression hétérologue de l’hydrogénases soluble [Ni-Fe] de Ralstonia eutropha H16 (l'hydrogénase SH) a tenté de démontrer que la mise en place d'une voie capable de dériver l'hydrogène à partir de NADH pourrait surpasser le rendement stoechiométrique en hydrogène.. L’expression a été démontrée par des tests in vitro de l'activité enzymatique. Par ailleurs, l'expression de SH a restaurée la croissance en anaérobie de souches mutantes pour adhE, normalement inhibées en raison de l'incapacité de réoxyder le NADH. La mesure de la production d'hydrogène in vivo a montré que plusieurs souches modifiées métaboliquement sont capables d'utiliser l'hydrogénase SH pour dériver deux moles d’hydrogène par mole de glucose consommé, proche du maximum théorique. Une autre stratégie a montré que le glycérol brut pourrait être converti en hydrogène par photofermentation utilisant Rhodopseudomonas palustris par photofermentation. Les effets de la source d'azote et de différentes concentrations de glycérol brut sur ce processus ont été évalués. À 20 mM de glycérol, 4 mM glutamate, 6.1 mol hydrogène / mole de glycérol brut ont été obtenus dans des conditions optimales, un rendement de 87% de la théorie, et significativement plus élevés que ce qui a été réalisé auparavant. En prolongement de cette étude, l'optimisation des paramètres a également été utilisée. Dans des conditions optimales, une intensité lumineuse de 175 W/m2, 30 mM glycérol et 4.5 mM de glutamate, 6.69 mol hydrogène / mole de glycérol brut ont été obtenus, soit un rendement de 96% de la valeur théorique. La détermination de l'activité de la nitrogénase et ses niveaux d'expression ont montré qu'il y avait relativement peu de variation de la quantité de nitrogénase avec le changement des variables alors que l'activité de la nitrogénase variait considérablement, avec une activité maximale (228 nmol de C2H4/ml/min) au point central optimal. Dans la dernière section, la production d'hydrogène à partir du glucose via la photofermentation en une seule étape a été examinée avec la bactérie photosynthétique Rhodobacter capsulatus JP91 (hup-). La méthodologie de surface de réponse avec Box-Behnken a été utilisée pour optimiser les variables expérimentales de façon indépendante, soit la concentration de glucose, la concentration du glutamate et l'intensité lumineuse, ainsi que d'examiner leurs effets interactifs pour la maximisation du rendement en hydrogène moléculaire. Dans des conditions optimales, avec une intensité lumineuse de 175 W/m2, 35 mM de glucose, et 4.5 mM de glutamate,, un rendement maximal d'hydrogène de 5.5 (± 0.15) mol hydrogène /mol glucose, et un maximum d'activité de la nitrogénase de 246 (± 3.5) nmol C2H4/ml/min ont été obtenus. L'analyse densitométrique de l'expression de la protéine-Fe nitrogenase dans les différentes conditions a montré une variation significative de l'expression protéique avec un maximum au point central optimisé. Même dans des conditions optimales pour la production d'hydrogène, une fraction significative de la protéine Fe a été trouvée dans l'état ADP-ribosylée, suggérant que d'autres améliorations des rendements pourraient être possibles. À cette fin, un mutant amtB dérivé de Rhodobacter capsulatus JP91 (hup-) a été créé en utilisant le vecteur de suicide pSUP202. Les résultats expérimentaux préliminaires montrent que la souche nouvellement conçue métaboliquement, R. capsulatus DG9, produit 8.2 (± 0.06) mol hydrogène / mole de glucose dans des conditions optimales de cultures discontinues (intensité lumineuse, 175 W/m2, 35 mM de glucose et 4.5 mM glutamate). Le statut d'ADP-ribosylation de la nitrogénase-protéine Fe a été obtenu par Western Blot pour la souche R. capsulatus DG9. En bref, la production d'hydrogène est limitée par une barrière métabolique. La principale barrière métabolique est due au manque d'outils moléculaires possibles pour atteindre ou dépasser le rendement stochiométrique en bio-hydrogène depuis les dernières décennies en utilisant les microbes. À cette fin, une nouvelle approche d’ingénierie métabolique semble très prometteuse pour surmonter cette contrainte vers l'industrialisation et s'assurer de la faisabilité de la technologie de la production d'hydrogène. Dans la présente étude, il a été démontré que l’ingénierie métabolique de bactéries anaérobiques facultatives (Escherichia coli) et de bactéries anaérobiques photosynthétiques (Rhodobacter capsulatus et Rhodopseudomonas palustris) peuvent produire de l'hydrogène en tant que produit majeur à travers le mode de fermentation par redirection métabolique vers la production d'énergie potentielle. D'autre part, la méthodologie de surface de réponse utilisée dans cette étude représente un outil potentiel pour optimiser la production d'hydrogène en générant des informations appropriées concernant la corrélation entre les variables et des producteurs de bio-de hydrogène modifiés par ingénierie métabolique. Ainsi, un outil d'optimisation des paramètres représente une nouvelle avenue pour faire un pont entre le laboratoire et la production d'hydrogène à l'échelle industrielle en fournissant un modèle mathématique potentiel pour intensifier la production de bio-hydrogène. Par conséquent, il a été clairement mis en évidence dans ce projet que l'effort combiné de l'ingénierie métabolique et la méthodologie de surface de réponse peut rendre la technologie de production de bio-hydrogène potentiellement possible vers sa commercialisation dans un avenir rapproché.

Analyse systématique de la relation entre l’exposition prénatale aux biphényles polychlorés et les effets neurodéveloppementaux et thyroïdiens chez l’enfant

Les biphényles polychlorés (BPC) sont des contaminants de l’environnement, omniprésents dans la chaîne alimentaire, qui ont une propension à la bioaccumulation dans le corps humain. Ils traversent la barrière placentaire et sont suspectés d’induire des altérations du développement mental ou moteur chez des enfants exposés aux BPC pendant la vie intrautérine. Ces effets s’expliqueraient notamment par la capacité des BPC à perturber l’homéostasie de la fonction thyroïdienne chez la femme enceinte ou le nouveau-né. Malgré le nombre considérable d’études épidémiologiques réalisées, la relation entre l’exposition prénatale aux BPC et les altérations du développement mental et moteur ou de la fonction thyroïdienne n’a pas encore été clairement établie ; d’une part, différents bioindicateurs de l’exposition ont été employés (différents congénères de BPC mesurés et différentes matrices biologiques ou unités de mesure) limitant la comparaison directe entre les études et, d’autre part, le lien de causalité entre les BPC et les effets ciblés n’a pas été vérifié avec des critères épidémiologiques reconnus. Cette étude a été réalisée afin d’analyser la relation « concentration biologique de BPC – effet » entre l'exposition aux BPC de la mère pendant la grossesse et le développement mental et moteur de l’enfant ainsi que les paramètres de la fonction thyroïdienne chez la femme enceinte et le nouveau-né à partir d’une analyse systématique des études épidémiologiques disponibles en standardisant les données biologiques entre les études. Sur la base de considérations toxicocinétiques et en appliquant des facteurs de conversion établis à partir de la littérature épidémiologique publiée, les concentrations des BPC rapportées dans les différentes études revues ont été standardisées en termes d’équivalent de BPC totaux par kilogramme de lipides dans le plasma maternel (µg PCBMPEQ/kg de lipides). Afin d’analyser la possibilité d’une association causale entre l’exposition aux BPC et les effets d’intérêt, les critères de Hill ont été appliqués systématiquement à l’ensemble des associations « concentrations biologiques standardisées – effet ciblés ». En appliquant cette approche aux données publiées de 20 études épidémiologiques sur la relation entre les BPC et le poids à la naissance, l’exposition prénatale aux BPC, aux niveaux décrits (moyenne < 1920 µg PCBMPEQ/kg de lipides), n’apparaît pas associée de manière significative à un poids à la naissance inférieur à 2500 g dans les populations étudiées. Par ailleurs, en considérant des études menées sur le suivi de neuf cohortes d’enfants, la probabilité qu’une altération cognitive ou motrice cliniquement significative, qui persiste entre la naissance et l’âge scolaire, soit observée à des concentrations de BPC totaux inférieures à 1000 µg PCBMPEQ/kg de lipides semble faible. Aussi, à partir de l’analyse systématique des données de 17 études épidémiologiques, l’exposition aux BPC aux niveaux standardisés décrits (moyenne < 1000 µg PCBMPEQ/kg de lipides) ne semble pas induire de variation des hormones thyroïdiennes ou de TSH en dehors des intervalles physiologiques reconnus chez la femme enceinte et le nouveau-né. Ainsi, la valeur biologique de référence établie à 1000 µg PCBMPEQ/kg de lipides pour prévenir les effets sur le développement devrait aussi prévenir les effets sur le poids à la naissance et la fonction thyroïdienne chez la femme enceinte ou le nouveau-né. Les résultats présentés dans cette thèse fournissent aux autorités de santé publique responsables de l’établissement de directives et des normes de l’information utile à la révision des critères sanitaires visant à protéger des effets des BPC sur le développement de l’enfant et la fonction thyroïdienne chez la femme enceinte et le nouveau-né.

Contexte de genre, autonomie des femmes et utilisation des services de santé maternelle en milieu rural africain : analyse par modèles d’équations structurelles

La vie des femmes du continent africain et de leurs enfants continue d’être mise en danger lors de chaque accouchement car les risques de décès maternels et infantiles sont encore très élevés. Il est estimé chaque année à environ le quart du million le nombre de décès maternel et de près de quatre millions celui des enfants de moins de cinq ans. La comparaison de la situation sanitaire avec d’autres contextes permet de mieux cerner l’ampleur du problème : en Afrique sub-Saharienne, le risque de décès lié à la grossesse est de l’ordre de 1 pour 31, alors qu’il n’est que de 1 pour 4300 dans les pays industrialisés. Cette situation est évitable et, le plus souvent, résulte de la sous ou non-utilisation des services de santé maternelle, du manque de structures adéquates de soins ou de personnel de santé qualifié. Notre thèse cherche à comprendre la manière dont les inégalités de genre au sein du ménage et dans la communauté renforcent les inégalités quant à l’utilisation des services de santé maternelle, ainsi qu’aux relations empiriques qui lient les différents recours aux soins. Concrètement, elle vise à 1) proposer une mesure des normes de genre favorables à la violence contre les femmes et à analyser son influence sur leur prise de décision au sein du ménage, 2) analyser simultanément l’influence de ces normes et de l’autonomie des femmes sur le recours aux soins prénatals et à l’accouchement assisté et finalement, 3) cerner l’influence des soins prénatals sur le recours à l’accouchement assisté. Chacun de ces objectifs se heurte à un problème méthodologique substantiel, soit de mesure ou de biais de sélection, auxquels l’approche par modèles d’équations structurelles que nous avons adoptée permet de remédier. Les résultats de nos analyses, présentés sous forme d’articles scientifiques, s’appuient sur les données issues des Enquêtes Démographiques et de Santé (EDS) du Ghana, du Kenya, de l’Ouganda et de la Tanzanie et concernent les femmes vivant en milieu rural. Notre premier article propose une mesure des normes de genre et, plus exactement, celles liées à la violence contre les femmes en recourant à l’approche des variables latentes. Les cinq questions des EDS relatives à l’attitude des femmes sur la légitimation de la violence ont permis de saisir cette mesure au niveau contextuel. Les résultats suggèrent d’une part que cette mesure a de bons critères de validité puisque l’Alpha de Cronbach varie de 0.85 pour le Kenya à 0.94 pour le Ghana; les chi-deux sont non significatifs partout; le RMSEA est en dessous de 0.05; le CFI supérieur à 0.96 et les saturations sont pour la plupart supérieures à 0.7 dans tous les pays. D’autre part, à l’aide du modèle d’équations structurelles multiniveaux, nous avons trouvé qu’au-delà de leur propre attitude envers la violence contre les femmes, celles qui vivent dans un milieu où les normes de genres sont plus favorables à la violence ont plus de chances d’être de faible autonomie ou sans autonomie (comparativement à forte autonomie) dans l’ensemble des pays étudiés. Le second article documente l’influence des inégalités de genre, cernées au niveau contextuel par les normes favorables à la violence contre les femmes et au niveau individuel par l’autonomie de prise de décision au sein du ménage, sur la survenue des soins prénatals au cours du premier trimestre et sur les recours à au moins 4 consultations prénatales et à l’accouchement assisté. En utilisant également les modèles d’équations structurelles multiniveaux sur les mêmes données du premier article, nous constatons que chacune de ces variables dépendantes est fortement influencée par la grappe dans laquelle la femme vit. En d’autres mots, son lieu de résidence détermine le comportement de santé maternelle que l’on adopte. De même, en contrôlant pour les autres variables explicatives, nos résultats montrent que les femmes qui vivent dans un milieu où les normes de genre liées à la violence contre les femmes sont élevées ont, en moyenne, une plus grande chance de ne pas accoucher auprès d’un personnel qualifié au Ghana et en Ouganda, de ne pas débuter leurs soins prénatals dans le premier trimestre dans les mêmes pays, et de ne pas recourir à au moins quatre consultations prénatales en Tanzanie. Par contre, cette variable contextuelle n’influence pas significativement le recours aux soins de santé maternelle au Kenya. Enfin, les résultats montrent que les normes de genre favorables à la violence contre les femmes sont plus déterminantes pour comprendre le recours aux soins de santé maternelle dans les pays étudiés que l’autonomie de prise de décision de la femme. Dans le cadre du troisième et dernier article empirique de la thèse, nous nous sommes intéressés à l’importance des soins prénatals dans le processus de recours à l’accouchement assisté et à la place du contenu des soins reçus avant l’accouchement dans cette relation. Cet article met en exergue l’existence de biais d’endogénéité au Kenya et en Tanzanie, où sans sa prise en compte, l’effet des soins prénatals sur le recours à l’accouchement auprès d’un personnel qualifié serait fortement biaisé. De plus, il ressort qu’à l’exception du Ghana et dans une moindre mesure de la Tanzanie, cet effet est totalement médiatisé par le contenu des soins prénatals que les femmes reçoivent. L’article met ainsi en relief le rôle des prestataires de soins qui pour atteindre plus efficacement les populations doivent agir en tant que leaders au sein de leur communauté.

Transport électrique dans les nanotubes de carbone et leurs dérivés fonctionnalisés

Les nanotubes de carbone forment une structure quasi-unidimensionnelle de diamètre nanométrique, dont les propriétés mécaniques et électroniques, en particulier leur remarquable conductivité électrique, présentent un grand potentiel pour la conception de dispositifs électroniques. Les nanotubes fonctionnalisés, c’est-à-dire dont la paroi a été chimiquement modifiée, présentent aussi un intérêt majeur pour leur mise en œuvre facilitée et pour la formation d’une interface active entre le nanotube et l’environnement, cette dernière étant essentielle pour la conception de nanocapteurs chimiques et biologiques. La présente thèse porte sur l’étude des mécanismes gouvernant le transport électrique dans les nanotubes de carbone et leurs dérivés fonctionnalisés. Les travaux, de nature expérimentale, ont été réalisés sur des dispositifs électroniques constitués d’un nanotube individuel monoparoi ou biparoi, additionné de groupes fonctionnels au besoin. En première partie, on s’intéresse à l’effet de la dimensionnalité sur les mécanismes d’injection des porteurs de charge au niveau des contacts électriques avec le nanotube. En seconde partie, on étudie l’effet de la fonctionnalisation covalente sur les propriétés de transport électrique des nanotubes, et on montre notamment que l’impact de l’addition des greffons varie fortement selon leur valence et qu’il est possible d’obtenir des nanotubes fonctionnalisés avec une bonne conductance. En troisième partie, on explore les phénomènes de saturation du courant et de claquage électrique survenant à haut voltage. Enfin, on discute de l’impact des résultats obtenus sur l’avancement de la compréhension des mécanismes de transport électrique dans les systèmes hautement confinés, ainsi que des perspectives fondamentales et technologiques ouvertes par ces travaux.

Évaluation des niveaux d’éthanolémie résultant de l’exposition à l’éthanol par inhalation : études chez des volontaires et modélisation toxicocinétique

Un modèle pharmacocinétique à base physiologique (PBPK) d’exposition par inhalation à l’éthanol a antérieurement été développé en se basant sur des données provenant d’une étude chez des volontaires exposés par inhalation à plus de 5000 ppm. Cependant, une incertitude persiste sur la capacité du modèle PBPK à prédire les niveaux d’éthanolémie pour des expositions à de faibles concentrations. Ces niveaux sont fréquemment rencontrés par une large partie de la population et des travailleurs suite à l’utilisation de produits tels que les vernis et les solutions hydroalcooliques (SHA). Il est ainsi nécessaire de vérifier la validité du modèle existant et de déterminer l’exposition interne à l’éthanol dans de telles conditions. Les objectifs du mémoire sont donc 1) de documenter les niveaux d’éthanolémie résultant de l’exposition par inhalation à de faibles concentrations d’éthanol (i.e., ≤ 1000 ppm) et de valider/raffiner le modèle PBPK existant pour ces concentrations ; et 2) de déterminer les concentrations d’éthanol atmosphérique provenant d’utilisation de SHA et de vernis et de prédire les niveaux d’éthanolémie découlant de leur utilisation. Les données toxicocinétiques récoltées chez des volontaires nous suggèrent qu’il est insuffisant de limiter au foie la clairance métabolique de l’éthanol lors d’exposition à de faibles niveaux d’éthanol, contrairement aux expositions à de plus forts niveaux. De plus, il a clairement été démontré qu’un effort physique léger (50 W) influençait à la hausse (2-3 fois) l’éthanolémie des volontaires exposés à 750 ppm. L’ajout au modèle PBPK d’une clairance métabolique de haute affinité et de faible capacité associée aux tissus richement perfusés a permis de simuler plus adéquatement la cinétique de l’éthanolémie pour des expositions à des concentrations inférieures à 1000 ppm. Des mesures de concentrations d’éthanol dans l’air inhalé générées lors d’utilisation de SHA et de vernis ont permis de simuler des expositions lors de l’utilisation de ces produits. Pour l’utilisation de 1,5 g et 3 g de SHA dans un local peu ventilé, des concentrations sanguines maximales (Cmax) de 0.383 et 0.366 mg.L-1 ont été respectivement simulées. Dans un local bien ventilé, les Cmax simulées étaient de 0.264 et 0.414 mg.L-1. Selon les simulations, une application de vernis résulterait en une Cmax respectivement de 0.719 mg.L-1 et de 0.729 mg.L-1, chez les hommes et femmes. Les Cmax sanguines d’éthanol estimées suites aux différentes simulations sont inférieures à la concentration toxique pour les humains (100 mg.L-1). Ainsi, de telles expositions ne semblent pas être un danger pour la santé. Les résultats de cette étude ont permis de mieux décrire et comprendre les processus d’élimination de l’éthanol à faibles doses et permettront de raffiner l’évaluation du risque associé à l’inhalation chronique de faibles niveaux d’éthanol pour la population, particulièrement chez les travailleurs.

Développement et validation d'un modèle de simulation numérique personnalisé à une athlète de plongeon

Les entraîneurs en sports acrobatiques disposent de peu d’outils permettant d’améliorer leur compréhension des saltos vrillés et la performance des athlètes. L’objectif de ce mémoire était de développer un environnement graphique de simulation numérique réaliste et utile des acrobaties aériennes. Un modèle composé de 17 segments et de 42 degrés de liberté a été développé et personnalisé à une athlète de plongeon. Un système optoélectronique échantillonné à 300 Hz a permis l’acquisition de huit plongeons en situation réelle d’entraînement. La cinématique articulaire reconstruite avec un filtre de Kalman étendu a été utilisée comme entrée du modèle. Des erreurs quadratiques moyennes de 20° (salto) et de 9° (vrille) entre les performances simulées et réelles ont permis de valider le modèle. Enfin, une formation basée sur le simulateur a été offerte à 14 entraîneurs en sports acrobatiques. Une augmentation moyenne de 11 % des résultats aux questionnaires post-test a permis de constater le potentiel pédagogique de l’outil pour la formation.

Angiopoietine-like 2 : un facteur circulant pro-oxydant et pro-inflammatoire qui contribue au développement de l’athérosclérose

L’athérosclérose est une maladie vasculaire inflammatoire chronique qui se développe progressivement au cours de la vie. Les mécanismes impliqués sont complexes et la recherche de nouveaux candidats impliqués dans l'athérogénèse est toujours d'actualité. L’Angiopoietine-like 2 (Angptl2) est une protéine relativement peu connue, aux propriétés pro-angiogéniques et pro-inflammatoires, qui appartient par homologie à la grande famille des angiopoietines, mais dont le récepteur n'est pas encore clairement identifié. Les situations pathologiques dans lesquelles l’Angptl2 jouerait un rôle crucial sont diverses, mais sa contribution moléculaire dans le développement de l’athérosclérose est inconnue. Par differential display, nous avons initialement identifié l'Angptl2 comme étant surexprimée dans des cellules endothéliales sénescentes, isolées et cultivées à partir d'artères mammaires internes de patients athérosclérotiques ayant subi un pontage coronarien. Cette découverte a été la à base de mon projet, et mes objectifs ont été 1) de déterminer l'implication de l’Angptl2 vasculaire en présence de facteurs de risques tels que le tabagisme et la dyslipidémie, 2) de produire et de purifier une protéine recombinante fonctionnelle de l’Angptl2 afin d'identifier in vitro de nouvelles propriétés cellulaires de l'Angptl2 et 3) d'étudier in vivo le potentiel pro-athérogénique de l'Angptl2 recombinante dans un modèle murin de dyslipidémie sévère. Nous avons montré que l’Angptl2 est sécrétée préférentiellement dans des conditions pro-oxydantes et pro-inflammatoires, avec une augmentation de son expression endothéliale de l’ordre de 6 fois chez des patients coronariens fumeurs atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique. Suite à ces résultats, nous avons émis l’hypothèse que l’Angptl2, en plus de ses fonctions pro-inflammatoires connues, possède des propriétés pro-oxydantes. Nous avons démontré que l’Angptl2 recombinante stimule en effet la production de radicaux libres dans des HUVEC en culture, via l’inhibition partielle de la voie cytoprotectrice antioxydante Nrf2/HO-1 et potentiellement via l'activation de kinase intracellulaire de type p38. A l'aide de souris dyslipidémiques LDLr-/-; hApoB-100+/+, nous avons démontré que le niveau d’Angptl2 plasmatique, vasculaire et dans les plaques athéromateuses, augmente parallèlement avec le développement de l’athérosclérose. De plus, une stimulation avec l’Angptl2 recombinante engendre chez ces souris une réponse inflammatoire évaluée par l’expression endothéliale de cytokines et de molécules d'adhésion et par l’infiltration de leucocytes sur l’endothélium vasculaire. Finalement, l’administration intraveineuse de la protéine recombinante d’Angptl2 pendant quatre semaines à des souris LDLr-/-; hApoB-100+/+ augmente de 10 fois l'expansion de la plaque athérosclérotique et double leur taux de cholestérol circulant. Nous avons aussi montré que chez des patients athérosclérotiques, l'Angptl2 plasmatique est 6 fois plus élevée que chez des sujets sains du même âge. Nos études semblent donc définir l’Angptl2 comme un facteur contribuant directement au développement de l'athérosclérose en favorisant la sénescence, l’inflammation et l’oxydation des cellules endothéliales. Ces propriétés pourraient globalement définir l'Angptl2, non seulement comme un nouveau biomarqueur circulant de l’athérosclérose, mais également comme l'un de ses promoteurs.