Mechanism of Inducible Costimulator (ICOS)-mediated calcium signaling

Le Costimulateur Inductible (ICOS) est un récepteur exprimé à la surface des cellules T CD4 auxiliaires et T CD8 cytotoxiques. Il fut démontré à l’aide de modèles murins de transplantation de moelle osseuse que ICOS joue un rôle important dans l’induction de la maladie du greffon contre l’hôte aigüe (GVHD). ICOS potentialise deux signaux médiés par le récepteur de cellules T (TCR) : l’activation de la phosphoinositide 3-kinase (PI3K) ainsi que la mobilisation interne de calcium. En conditions in vitro, dans les cellules CD4 et CD8, ICOS réussi à potentialiser le flux de calcium médié par le TCR indépendamment de PI3K. La voie de signalisation de ICOS impliquée dans la GVHD demeure inconnue. Cependant, en utilisant une lignée de souris ‘knock-in’ nommée ICOS-Y181F, dans laquelle le cellules T ont sélectivement perdu la capacité d’activer PI3K par l’entremise d’ICOS, nous avons démontré que les cellules T peuvent utiliser un mécanisme ICOS indépendant de PI3K afin d’induire la GVHD. La mobilisation interne du Ca2+ mène à l’activation de NFAT, un facteur de transcription clé régulant des gènes comme IFN-γ, qui exprime une des cytokines clés impliquées dans la GVHD. Nous émettons comme hypothèse que la capacité pathogénique intacte des cellules T ICOSY181F à induire la GVHD, repose sur la signalisation du Ca2+ indépendante de PI3K. Le but de mon projet est d’identifier les résidus responsables de cette signalisation de Ca2+ médiée par ICOS ainsi que le mécanisme par lequel ce récepteur fonctionne. À l’aide de la mutagénèse dirigée, j’ai généré des mutants d’ICOS et j’ai analysé par cytométrie en flux leur capacité à activer le flux de Ca2+. J’ai ainsi identifié un groupe de lysine sur la queue cytoplasmique d’ICOS situé à proximité de la membrane comme étant essentiel à la fonction de potentialisation du flux de Ca2+. Je fournis également des preuves de l’implication de la kinase Lck, membre de la famille de kinases Src, dans la voie de signalisation de ICOS médiant la potentialisation du flux de Ca2+. Ainsi, ICOS s’associe à Lck et mène à une augmentation de l’activation de PLCγ1, la protéine effectrice clé causant la sortie de Ca2+ de la réserve intracellulaire. En conclusion, notre étude permet de comprendre davantage une des voies de signalisation d’ICOS. L’influx de Ca2+ dans les cellules T implique la voie ICOS-Lck-PLCγ1. Une compréhension plus approfondie de cette voie de signalisation pourrait s’avérer bénéfique afin d’élaborer de nouvelles stratégies menant à la prévention de maladies reliées à ICOS, comme la GVHD.

Les personnes atteintes de schizophrénie et vivant en communauté: Construction d'un outil évaluant le risque de rechute psychotique

Rapport de stage présenté à la Faculté des études supérieures en vue de l'obtention du grade de Maître ès sciences (M.Sc.) en criminologie, option intervention

Étude comparative de la pensée économique canadienne-française et canadienne-anglaise durant l'entre-deux-guerres

L’entre-deux-guerres représente une période charnière dans l’évolution de la pensée économique au Canada. Le contexte économique et social des années 1920-1940 est des plus favorables au foisonnement de nouvelles idées et de nouvelles approches. Face à la crise et à l’urgence d’en sortir, les économistes, les intellectuels et les milieux politiques commencent à se questionner sérieusement sur les dysfonctions du capitalisme et de l’économie de marché. Pénétrée par des courants émergents, dont le keynésianisme et le corporatisme, et en parallèle avec une discipline économique en pleine formation, la pensée économique évolue considérablement durant ces années alors que les économistes s’interrogent sur les orientations des politiques gouvernementales. L’étude des deux grandes revues d’économie-politique, L’Actualité économique et le Canadian Journal of Economics and Political Sciences, ainsi que l’analyse des travaux des principaux économistes de l’époque, incarnés par Harold A. Innis, W. A. Mackintosh, Esdras Minville et Édouard Montpetit, révèlent les nouvelles orientations face aux problèmes qui confronte le Canada.

Étude comparative des projections des neurones dopaminergiques chez deux espèces animales.

Une des voies les plus étudiées dans le contrôle locomoteur est la voie dopaminergique ascendante, vu son importance dans les maladies qui touchent la locomotion, comme la maladie du Parkinson. La substance noire pars compacta (A9; SNc) et l’aire tegmentaire ventrale (A10; VTA) envoient des projections dopaminergiques (DA+) vers les ganglions de la base (GB) qui à leur tour projettent vers la région locomotrice mésencéphalique (RLM), une région de tronc cérébral qui contrôle la locomotion chez les vertébrés. Des terminaisons DA+ au niveau de la RLM ont récemment été découvertes chez le singe. Donc, il semblait intéressant de savoir d’où provenaient ces projections DA+ et si elles étaient maintenues de manière équivalente dans l’évolution des espèces animales. Nous nous sommes donc penchés sur deux espèces animales en particulier, la lamproie et le triton. Dans ce travail, nous avons observé une voie DA+ descendante du tubercule postérieur (PT; homologue à la substance noire pars compacta et à l’aire tegmentaire ventrale chez les mammifères) directement vers la RLM, sans passer par l’intermédiaire des GB. Cette voie DA+ descendante a été observée autant chez la lamproie que chez le triton, à la suite d’injections de marqueurs rétrogrades et de détection immunohistochimique de la tyrosine hydroxylase (TH) ou de la dopamine (DA). La voie DA+ descendante semble donc conservée au cours de l’évolution des espèces vertébrés, bien que l’importance relative de la voie ascendante DA+ semble augmenter au cours de l’évolution.

Les fondements de la désobéissance civile

Ce mémoire sur les fondements de la désobéissance civile se divise en trois parties. Le premier chapitre concerne la définition de la désobéissance civile d’après l’analyse d’Hugo Adam Bedau. Le deuxième chapitre traite des origines historiques du concept à partir des textes de David Henry Thoreau et Léon Tolstoï jusqu’aux campagnes de Mohandas Gandhi et Martin Luther King. Le dernier chapitre porte sur la pratique de la désobéissance civile dans les régimes démocratiques selon John Rawls. L’objectif de ce mémoire est de démontrer que la désobéissance civile est conforme à la justice malgré son caractère illégal, qu’elle a été bénéfique historiquement à l’évolution des mentalités et qu’elle est nécessaire en démocratie.

L’implication du réseau fronto-pariétal dans le raisonnement est-elle atypique chez les autistes?

Les individus autistes présentent un profil cognitif particulier. Par exemple, contrairement aux non-autistes, ils tendent à obtenir des scores plus élevés au test des Matrices progressives de Raven (RSPM) qu’aux tests de QI de Wechsler. Ils peuvent aussi résoudre les items du RSPM plus rapidement. Les mécanismes cérébraux sous-tendant cette différence sont toutefois encore peu connus. Cette étude vise à caractériser comment l’activité du réseau fronto-pariétal de raisonnement est modulée par la complexité de la tâche chez les individus autistes (AUT) en comparaison à un groupe contrôle (Non-AUT) lors d’une tâche de raisonnement fluide. Pour ce faire, nous avons ré-analysé les données d’une étude précédente, dans laquelle 15 AUT et 18 Non-AUT ont résolu les 60 problèmes du RSPM alors qu’ils se trouvaient dans un scanner IRM. Lorsque la complexité du raisonnement augmentait, nous avons observé une augmentation de l’activité dans des aires occipitales chez le groupe AUT, et dans les régions frontales et pariétales chez le groupe Non-AUT. De plus, alors que la complexité du raisonnement augmentait, la modulation de la connectivité entre les régions impliquées dans le raisonnement était moins grande chez les AUT et ces derniers montraient une implication plus ciblée des aires occipitales lors de cette modulation que les Non-AUT. La moins grande modulation du réseau impliqué dans le raisonnement pour une performance semblable suggère que les individus autistes sont moins affectés par la complexité des tâches de raisonnement non verbal. Aussi, ils dépendent plus de processus visuospatiaux pour résoudre les matrices plus complexes que les participants non-autistes. Ces résultats nous apportent une meilleure compréhension des processus cognitifs impliqués dans l’intelligence autistique et de l’influence positive du sur-fonctionnement perceptif autistique sur celle-ci.

La poésie cinématographique Terrence Malick et la sensation

Pour respecter les droits d’auteur, la version électronique de ce mémoire a été dépouillée de certains documents visuels et audio-visuels. La version intégrale du mémoire a été déposée au Service de la gestion des documents et des archives de l'Université de Montréal

Le rôle de la preuve dans la décision d’enregistrer un plaidoyer de culpabilité au Canada

Travail dirigé présenté à la faculté des études supérieures en vue de l’obtention du grade de Maître en science (M.Sc.) en criminologie, option criminalistique et informations

Interactive quantum information theory

La théorie de l'information quantique s'est développée à une vitesse fulgurante au cours des vingt dernières années, avec des analogues et extensions des théorèmes de codage de source et de codage sur canal bruité pour la communication unidirectionnelle. Pour la communication interactive, un analogue quantique de la complexité de la communication a été développé, pour lequel les protocoles quantiques peuvent performer exponentiellement mieux que les meilleurs protocoles classiques pour certaines tâches classiques. Cependant, l'information quantique est beaucoup plus sensible au bruit que l'information classique. Il est donc impératif d'utiliser les ressources quantiques à leur plein potentiel. Dans cette thèse, nous étudions les protocoles quantiques interactifs du point de vue de la théorie de l'information et étudions les analogues du codage de source et du codage sur canal bruité. Le cadre considéré est celui de la complexité de la communication: Alice et Bob veulent faire un calcul quantique biparti tout en minimisant la quantité de communication échangée, sans égard au coût des calculs locaux. Nos résultats sont séparés en trois chapitres distincts, qui sont organisés de sorte à ce que chacun puisse être lu indépendamment. Étant donné le rôle central qu'elle occupe dans le contexte de la compression interactive, un chapitre est dédié à l'étude de la tâche de la redistribution d'état quantique. Nous prouvons des bornes inférieures sur les coûts de communication nécessaires dans un contexte interactif. Nous prouvons également des bornes atteignables avec un seul message, dans un contexte d'usage unique. Dans un chapitre subséquent, nous définissons une nouvelle notion de complexité de l'information quantique. Celle-ci caractérise la quantité d'information, plutôt que de communication, qu'Alice et Bob doivent échanger pour calculer une tâche bipartie. Nous prouvons beaucoup de propriétés structurelles pour cette quantité, et nous lui donnons une interprétation opérationnelle en tant que complexité de la communication quantique amortie. Dans le cas particulier d'entrées classiques, nous donnons une autre caractérisation permettant de quantifier le coût encouru par un protocole quantique qui oublie de l'information classique. Deux applications sont présentées: le premier résultat général de somme directe pour la complexité de la communication quantique à plus d'une ronde, ainsi qu'une borne optimale, à un terme polylogarithmique près, pour la complexité de la communication quantique avec un nombre de rondes limité pour la fonction « ensembles disjoints ». Dans un chapitre final, nous initions l'étude de la capacité interactive quantique pour les canaux bruités. Étant donné que les techniques pour distribuer de l'intrication sont bien étudiées, nous nous concentrons sur un modèle avec intrication préalable parfaite et communication classique bruitée. Nous démontrons que dans le cadre plus ardu des erreurs adversarielles, nous pouvons tolérer un taux d'erreur maximal de une demie moins epsilon, avec epsilon plus grand que zéro arbitrairement petit, et ce avec un taux de communication positif. Il s'ensuit que les canaux avec bruit aléatoire ayant une capacité positive pour la transmission unidirectionnelle ont une capacité positive pour la communication interactive quantique. Nous concluons avec une discussion de nos résultats et des directions futures pour ce programme de recherche sur une théorie de l'information quantique interactive.

Rôle des cellules endothéliales dans l’immunité innée précoce induite lors d’infections par des coronavirus murins

Les cellules endothéliales (EC) constituent une première barrière physique à la dissémination de virus pléiotropiques circulant par voie hématogène mais leur contribution à la défense innée anti-virale est peu connue. Des dysfonctions des EC de la barrière hémato-encéphalique (BMEC) et des sinusoïdes hépatiques (LSEC) ont été rapportées dans des neuropathologies et des hépatites aiguës ou chroniques d’origine virale, suggérant que des atteintes à leur intégrité contribuent à la pathogenèse. Les sérotypes de coronavirus de l’hépatite murine (MHV), se différenciant par leur capacité à induire des hépatites et des maladies neurologiques de sévérité variable et/ou leur tropisme pour les EC, représentent des modèles viraux privilégiés pour déterminer les conséquences de l’infection des EC sur la pathogenèse virale. Lors d’infection par voie hématogène, le sérotype MHV3, le plus virulent des MHV, induit une hépatite fulminante, caractérisée par une réponse inflammatoire sévère, et des lésions neurologiques secondaires alors que le sérotype moins virulent, MHV-A59, induit une hépatite modérée sans atteintes secondaires du système nerveux central (SNC). Par ailleurs, le sérotype MHV3, à la différence du MHV-A59, démontre une capacité à stimuler la production de cytokines par la voie TLR2. Les variants atténués du MHV3, les virus 51.6-MHV3 et YAC-MHV3, sont caractérisés par un faible tropisme pour les LSEC et induisent respectivement une hépatite modérée et subclinique. Compte tenu de l’importance des LSEC dans le maintien de la tolérance hépatique et de l’élimination des pathogènes circulants, il a été postulé que la sévérité de l’hépatite et de la réponse inflammatoire lors d’infections par les MHV est associée à la réplication virale et à l’altération des propriétés tolérogéniques et vasculaires des LSEC. Les désordres inflammatoires hépatiques pourraient résulter d’une activation différentielle du TLR2, plutôt que des autres TLR et des hélicases, selon les sérotypes. D’autre part, compte tenu du rôle des BMEC dans la prévention des infections du SNC, il a été postulé que l’invasion cérébrale secondaire par les coronavirus est reliée à l’infection des BMEC et le bris subséquent de la barrière hémato-encéphalique (BHE). À l’aide d’infections in vivo et in vitro par les différents sérotypes MHV, chez des souris ou des cultures de BMEC et de LSEC, nous avons démontré, d’une part, que l’infection in vitro des LSEC par le sétotype MHV3, à la différence des variants 51.6- et YAC-MHV3, altérait la production du facteur vasodilatant NO et renversait leur phénotype tolérogénique en favorisant la production de cytokines et de chimiokines inflammatoires. Ces dysfonctions se traduisaient in vivo par une réponse inflammatoire incontrôlée et une dérégulation du recrutement intrahépatique de leucocytes, favorisant la réplication virale et les dommages hépatiques. Nous avons aussi démontré, à l’aide de souris TLR2 KO et de LSEC dont l’expression du TLR2 a été abrogée par des siRNA, que la sévérité de l’hépatite et de la réponse inflammatoire induite par le sérotype MHV3, dépendait en partie de l’induction et de l’activation préférentielle du TLR2 par le virus dans le foie. D’autre part, la sévérité de la réplication virale au foie et des désordres dans le recrutement leucocytaire intrahépatique induits par le MHV3, et non par le MHV-A59 et le 51.6-MHV3, corrélaient avec une invasion virale subséquente du SNC, au niveau de la BHE. Nous avons démontré que l’invasion cérébrale du MHV3 était associée à une infection productive des BMEC et l’altération subséquente des protéines de jonctions serrées occludine, VE-cadhérine et ZO-1 se traduisant par une augmentation de la perméabilité de la BHE et l’entrée consécutive du virus dans le cerveau. Dans l’ensemble, les résultats de cette étude mettent en lumière l’importance du maintien de l’intégrité structurale et fonctionnelle des LSEC et des BMEC lors d’infections virales aigües par des MHV afin de limiter les dommages hépatiques associés à l’induction d’une réponse inflammatoire exagérée et de prévenir le passage des virus au cerveau suite à une dissémination par voie hématogène. Ils révèlent en outre un nouveau rôle aggravant pour le TLR2 dans l’évolution de l’hépatite virale aigüe ouvrant la voie à de nouvelles avenues thérapeutiques visant à moduler l’activité inflammatoire du TLR2.