Approches bio-informatiques appliquées aux technologies émergentes en génomique

Les études génétiques, telles que les études de liaison ou d’association, ont permis d’acquérir une plus grande connaissance sur l’étiologie de plusieurs maladies affectant les populations humaines. Même si une dizaine de milliers d’études génétiques ont été réalisées sur des centaines de maladies ou autres traits, une grande partie de leur héritabilité reste inexpliquée. Depuis une dizaine d’années, plusieurs percées dans le domaine de la génomique ont été réalisées. Par exemple, l’utilisation des micropuces d’hybridation génomique comparative à haute densité a permis de démontrer l’existence à grande échelle des variations et des polymorphismes en nombre de copies. Ces derniers sont maintenant détectables à l’aide de micropuce d’ADN ou du séquençage à haut débit. De plus, des études récentes utilisant le séquençage à haut débit ont permis de démontrer que la majorité des variations présentes dans l’exome d’un individu étaient rares ou même propres à cet individu. Ceci a permis la conception d’une nouvelle micropuce d’ADN permettant de déterminer rapidement et à faible coût le génotype de plusieurs milliers de variations rares pour un grand ensemble d’individus à la fois. Dans ce contexte, l’objectif général de cette thèse vise le développement de nouvelles méthodologies et de nouveaux outils bio-informatiques de haute performance permettant la détection, à de hauts critères de qualité, des variations en nombre de copies et des variations nucléotidiques rares dans le cadre d’études génétiques. Ces avancées permettront, à long terme, d’expliquer une plus grande partie de l’héritabilité manquante des traits complexes, poussant ainsi l’avancement des connaissances sur l’étiologie de ces derniers. Un algorithme permettant le partitionnement des polymorphismes en nombre de copies a donc été conçu, rendant possible l’utilisation de ces variations structurales dans le cadre d’étude de liaison génétique sur données familiales. Ensuite, une étude exploratoire a permis de caractériser les différents problèmes associés aux études génétiques utilisant des variations en nombre de copies rares sur des individus non reliés. Cette étude a été réalisée avec la collaboration du Wellcome Trust Centre for Human Genetics de l’University of Oxford. Par la suite, une comparaison de la performance des algorithmes de génotypage lors de leur utilisation avec une nouvelle micropuce d’ADN contenant une majorité de marqueurs rares a été réalisée. Finalement, un outil bio-informatique permettant de filtrer de façon efficace et rapide des données génétiques a été implémenté. Cet outil permet de générer des données de meilleure qualité, avec une meilleure reproductibilité des résultats, tout en diminuant les chances d’obtenir une fausse association.

Psychologie des leaders narcissiques organisationnels

Résumé Le premier article de la thèse se veut une revue systématique des données empiriques mettant en lumière les antécédents à la base de l’émergence du leadership narcissique dans les organisations, ses composantes psychologiques ainsi que ses incidences tant pour les organisations que pour leurs membres. Conséquemment, cette étude brosse initialement une recension détaillée des principaux facteurs idiosyncrasiques, culturels, environnementaux et structurels participant à la manifestation du leadership narcissique dans les organisations. Par la suite, elle en sonde la teneur en isolant l’existence de cinq composantes psychologiques, soit le charisme, l’influence intéressée, la motivation fallacieuse, l’inhibition intellectuelle et la considération simulée. Enfin, elle souligne les conséquences négatives de son actualisation dont les principales sont : la production de prises de décisions volatiles et risquées; la création d’un climat organisationnel toxique; la destruction de la confiance des subordonnés; la détérioration de l’efficacité organisationnelle; l’émergence d’une gestion dysfonctionnelle; et la manifestation de comportements non-éthiques. Le deuxième article s’avère une analyse comparative de deux types de leadership se révélant, de prime abord, trompeusement analogues. Ces deux types sont le leadership transformationnel et le leadership narcissique. Quoique se situant aux antipodes en matière de satisfaction de besoins (influence idéalisée versus influence intéressée), de promotion de visions (motivation inspirationnelle versus motivation fallacieuse), de réceptivité à la rétroaction d’autrui (stimulation intellectuelle versus inhibition intellectuelle) et de traitement des relations interpersonnelles (considération individualisée versus considération simulée), les leaderships transformationnel et narcissique partagent entre eux un élément commun : le charisme du leader. C’est précisément cette dernière caractéristique, conférant à son détenteur un puissant halo magnétisant, qui se révèle le creuset de la spéciosité du leadership narcissique opérant essentiellement lors des tout premiers contacts avec le leader. En fait, le charisme du leader narcissique sert en quelque sorte de fard, composé de charme et de fascination, masquant une décevante réalité psychologique et dont les propriétés captieuses s’étiolent rapidement. Le troisième article de la thèse est une étude conceptuelle examinant la structuration idiosyncrasique des criminels en col blanc ayant commis des fraudes financières se chiffrant à plusieurs dizaines de millions de dollars. Exploitant le croisement des deux dimensions fondamentales de l’agression, soit sa fonction (proactive ou réactive) et sa forme (directe ou indirecte), cette étude propose une taxonomie archétypique de différents types de psychopathie susceptible de mieux cerner la psychologie du criminel en col blanc d’envergure. L’agression est dite proactive lorsqu’elle est motivée par des impératifs de prédation indépendants de l’état émotionnel de l’individu. L’action de l’individu prédateur est intentionnelle et instrumentale. Elle vise l’atteinte d’objectifs préétablis avant l’actualisation de l’agression. Par contre, elle est considérée réactive lorsque la préservation de l’intégrité physique ou psychologique de l’individu est l’objet d’une menace émergeant de son environnement externe immédiat. Dans ce cas, la réaction agressive de l’individu est émotionnellement conditionnée. Par ailleurs, nonobstant la nature de sa fonction, l’agression peut s’exprimer directement ou indirectement. Elle est considérée directe lorsqu’elle a pour cible l’agressé en tant que tel. La forme physique d’agression peut être physique (sévices corporels) ou verbale (menaces et insultes). Par contre, lorsqu’elle emprunte des modes d’expression plus subtils, tels les rumeurs, l’humour malicieux et la tromperie, l’agression est dite indirecte. Le pairage des deux dimensions fondamentales de l’agression permet la construction d’un modèle d’analyse bidimensionnelle englobant quatre types de psychopathie, à savoir les psychopathies parasitique (préservation indirecte), colérique (préservation directe), cynégétique (prédation directe) et sympathique (prédation indirecte). C’est précisément cette dernière forme de psychopathie, le type sympathique caractérisé par un étaiement idiosyncrasique narcissico-machiavélique, qui traduit le mieux la psychologie des criminels en col blanc d’envergure. Enfin, le quatrième et dernier article de la présente thèse se propose d’explorer une problématique de recherche n’ayant reçu que très peu d’attention de la part des membres de la communauté scientifique, à savoir l’examen de l’adéquation d’un modèle dimensionnel du narcissisme pathologique inspiré du modèle développé par Roche, Pincus, Lukowitsky, Ménard et Conroy (2013). Au moyen d’une étude de cas exploratoire, il a été possible d’associer la vulnérabilité narcissique au segment décompensatoire (échec des stratégies inadaptées d’agrandissement de soi) du modèle théorique inspiré de celui de Roche et al. (2013) et ce, conformément à ses prescriptions. En effet, la comparaison des résultats de l’un des deux participants de l’étude, madame H, obtenus lors des deux saisies de données espacées d’un intervalle d’une année, indique une diminution de la vulnérabilité narcissique lors de la période de re-compensation. En outre, cette diminution est accompagnée de celle de la grandiosité narcissique. En somme, la relation positive entre les deux dimensions du narcissisme pathologique se révèle, sur un plan longitudinal, constante dans les deux segments – compensatoire (recours à des stratégies inadaptées d’agrandissement de soi) et décompensatoire – du modèle théorique inspiré de celui de Roche et al. (2013). Par ailleurs, les résultats obtenus auprès des deux participants à l’étude de cas, monsieur B et de madame H, s’avèrent éclairants eu égard à la prépondérance respective de chacune des dimensions (grandiosité et vulnérabilité) narcissiques en fonction des segments compensatoire et décompensatoire du modèle théorique inspiré de celui de Roche et al. (2013). Se trouvant en mode de compensation narcissique lors des deux saisies de données, monsieur B affiche une grandiosité narcissique supérieure à sa vulnérabilité narcissique. Cette constatation respecte en tous points les prescriptions théoriques du modèle. Quant à madame H, qu’elle soit en mode de compensation ou de décompensation narcissique (postulat non démontré eu égard aux prescriptions du modèle théorique utilisé), sa vulnérabilité narcissique demeure constamment plus élevée que sa grandiosité narcissique. Théoriquement, selon les prescriptions du modèle, la prépondérance devrait être observée chez la dimension « grandiosité narcissique » en période de compensation. De toute évidence, les données obtenues auprès de madame H s’écartent de ces prescriptions.

Caractérisation génétique d’une forme d’ataxie tardive.

Les ataxies forment un groupe de maladies neurodégénératives qui sont caractérisées par un manque de coordination des mouvements volontaires. Mes travaux ont porté sur une forme d'ataxie à début tardif (LOCA), après l’âge de 50 ans. Les principales caractéristiques cliniques sont: atrophie cérébelleuse à l’IRM (88%), dysarthrie (81%), atrophie du lobe frontal (50%) et nystagmus (52%). La ségrégation dans les familles de cette ataxie est en faveur d’une transmission récessive. Afin d'identifier le gène responsable de LOCA, nous avons recruté 38 patients affectés d'une forme tardive d'ataxie, issus du SLSJ, des Cantons de l’Est ou d’autres régions du Québec. Un premier criblage du génome a été effectué avec des marqueurs microsatellites sur une famille clé. Une analyse de liaison paramétrique nous a suggéré une liaison au chromosome 13 (4.4Mb). Une recherche d’un haplotype partagé entre 17 familles LOCA a diminué la taille de l'intervalle candidat à 1.6Mb, mais l’haplotype s’est avéré fréquent dans la population canadienne-française. Un second criblage du génome avec des marqueurs SNP nous a permis d’évaluer par cartographie d’homozygotie la possibilité qu’une mutation fondatrice partagée dans des sous-groupes de malades. Plusieurs stratégies d'analyse ont été effectuées, entre autre par regroupement régional. Aucun loci candidats ne fut identifié avec confiance. Nous avons donc combiné les données de génotypage avec le séquençage exomique afin d'identifier le gène responsable. L'analyse de six individus atteints nous a permis d'obtenir une liste de variants rare contenant quatre gènes potentiels. Cette analyse doit se poursuivre pour identifier le gène responsable de LOCA.

Synthesis of polyelectrolyte brushes on silica-based substrates through surface-initiated polymerization : brush characterization and responsiveness to variation in pH and ionic strength

Les brosses de polyélectrolytes font l’objet d’une attention particulière pour de nombreuses applications car elles présentent la capacité de changer de conformation et, par conséquent, de propriétés de surface en réponse aux conditions environnementales appliquées. Le contrôle des principaux paramètres de ces brosses telles que l'épaisseur, la composition et l'architecture macromoléculaire, est essentiel pour obtenir des polymères greffés bien définis. Ceci est possible avec la Polymérisation Radicalaire par Transfert d’Atomes - Initiée à partir de la Surface (PRTA-IS), qui permet la synthèse de brosses polymériques de manière contrôlée à partir d’une couche d'amorceurs immobilisés de manière covalente sur une surface. Le premier exemple d’une synthèse directe de brosses de poly(acide acrylique) (PAA) par polymérisation radicalaire dans l’eau a été démontré. Par greffage d’un marqueur fluorescent aux brosses de PAA et via l’utilisation de la microscopie de fluorescence par réflexion totale interne, le dégreffage du PAA en temps réel a pu être investigué. Des conditions environnementales de pH ≥ 9,5 en présence de sel, se sont avérées critiques pour la stabilité de la liaison substrat-amorceur, conduisant au dégreffage du polymère. Afin de protéger de l’hydrolyse cette liaison substrat-amorceur sensible et prévenir le dégreffage non souhaité du polymère, un espaceur hydrophobique de polystyrène (PS) a été inséré entre l'amorceur et le bloc de PAA stimuli-répondant. Les brosses de PS-PAA obtenues étaient stables pour des conditions extrêmes de pH et de force ionique. La réponse de ces brosses de copolymère bloc a été étudiée in situ par ellipsométrie, et le changement réversible de conformation collapsée à étirée, induit par les variations de pH a été démontré. De plus, des différences de conformation provenant des interactions du bloc de PAA avec des ions métalliques de valence variable ont été obtenues. Le copolymère bloc étudié semble donc prometteur pour la conception de matériaux répondant rapidement a divers stimuli. Par la suite, il a été démontré qu’un acide phosphonique pouvait être employé en tant qu’ amorceur PRTA-IS comme alternative aux organosilanes. Cet amorceur phosphonate a été greffé pour la première fois avec succès sur des substrats de silice et une PRTA-IS en milieux aqueux a permis la synthèse de brosses de PAA et de poly(sulfopropyl méthacrylate). La résistance accrue à l’hydrolyse de la liaison Sisubstrat-O- Pamorceur a été confirmée pour une large gamme de pH 7,5 à 10,5 et a permis l’étude des propriétés de friction des brosses de PAA sous différentes conditions expérimentales par mesure de forces de surface. Malgré la stabilité des brosses de PAA à haute charge appliquée, les études des propriétés de friction ne révèlent pas de changement significatif du coefficient de friction en fonction du pH et de la force ionique.

Molecular determinants of congenital hypothyroidism due to thyroid dysgenesis

L’hypothyroïdie congénitale par dysgénésie thyroïdienne (HCDT) est la condition endocrinienne néonatale la plus fréquemment rencontrée, avec une incidence d’un cas sur 4000 naissances vivantes. L’HCDT comprend toutes les anomalies du développement de la thyroïde. Parmi ces anomalies, le diagnostic le plus fréquent est l’ectopie thyroïdienne (~ 50% des cas). L’HCDT est fréquemment associée à un déficit sévère en hormones thyroïdiennes (hypothyroïdisme) pouvant conduire à un retard mental sévère si non traitée. Le programme de dépistage néonatal assure un diagnostic et un traitement précoce par hormones thyroïdiennes. Cependant, même avec un traitement précoce (en moyenne à 9 jours de vie), un retard de développement est toujours observé, surtout dans les cas les plus sévères (c.-à-d., perte de 10 points de QI). Bien que des cas familiaux soient rapportés (2% des cas), l’HCTD est essentiellement considérée comme une entité sporadique. De plus, plus de 92% des jumeaux monozygotiques sont discordants pour les dysgénésies thyroïdiennes et une prédominance féminine est rapportée (spécialement dans le cas d’ectopies thyroïdiennes), ces deux observations étant clairement incompatible avec un mode de transmission héréditaire mendélien. Il est donc cohérent de constater que des mutations germinales dans les facteurs de transcription thyroïdiens connus (NKX2.1, PAX8, FOXE1, and NKX2.5) ont été identifiées dans seulement 3% des cas sporadiques testés et furent, de plus, exclues lors d’analyse d’association dans certaines familles multiplex. Collectivement, ces données suggèrent que des mécanismes non mendéliens sont à l’origine de la majorité des cas de dysgénésie thyroïdienne. Parmi ces mécanismes, nous devons considérer des modifications épigénétiques, des mutations somatiques précoces (au stade du bourgeon thyroïdien lors des premiers stades de l’embryogenèse) ou des défauts développementaux stochastiques (c.-à-d., accumulation aléatoire de mutations germinales ou somatiques). Voilà pourquoi nous proposons un modèle «2 hits » combinant des mutations (épi)génétiques germinales et somatiques; ce modèle étant compatible avec le manque de transmission familial observé dans la majorité des cas d’HCDT. Dans cette thèse, nous avons déterminé si des variations somatiques (épi)génétiques sont associées à l’HCTD via une approche génomique et une approche gène candidat. Notre approche génomique a révélé que les thyroïdes ectopiques ont un profil d’expression différent des thyroïdes eutopiques (contrôles) et que ce profil d’expression est enrichi en gènes de la voie de signalisation Wnt. La voie des Wnt est cruciale pour la migration cellulaire et pour le développement de plusieurs organes dérivés de l’endoderme (p.ex. le pancréas). De plus, le rôle de la voie des Wnt dans la morphogénèse thyroïdienne est supporté par de récentes études sur le poisson-zèbre qui montrent des anomalies du développement thyroïdien lors de la perturbation de la voie des Wnt durant différentes étapes de l’organogénèse. Par conséquent, l’implication de la voie des Wnt dans l’étiologie de la dysgénésie thyroïdienne est biologiquement plausible. Une trouvaille inattendue de notre approche génomique fut de constater que la calcitonine était exprimée autant dans les thyroïdes ectopiques que dans les thyroïdes eutopiques (contrôles). Cette trouvaille remet en doute un dogme de l’embryologie de la thyroïde voulant que les cellules sécrétant la calcitonine (cellules C) proviennent exclusivement d’une structure extrathyroïdienne (les corps ultimobranchiaux) fusionnant seulement avec la thyroïde en fin de développement, lorsque la thyroïde a atteint son emplacement anatomique définitif. Notre approche gène candidat ne démontra aucune différence épigénétique (c.-à-d. de profil de méthylation) entre thyroïdes ectopiques et eutopiques, mais elle révéla la présence d’une région différentiellement méthylée (RDM) entre thyroïdes et leucocytes dans le promoteur de FOXE1. Le rôle crucial de FOXE1 dans la migration thyroïdienne lors du développement est connu et démontré dans le modèle murin. Nous avons démontré in vivo et in vitro que le statut de méthylation de cette RDM est corrélé avec l’expression de FOXE1 dans les tissus non tumoraux (c.-à-d., thyroïdes et leucocytes). Fort de ces résultats et sachant que les RDMs sont de potentiels points chauds de variations (épi)génétiques, nous avons lancé une étude cas-contrôles afin de déterminer si des variants génétiques rares localisés dans cette RDM sont associés à la dysgénésie thyroïdienne. Tous ces résultats générés lors de mes études doctorales ont dévoilé de nouveaux mécanismes pouvant expliquer la pathogenèse de la dysgénésie thyroïdienne, condition dont l’étiologie reste toujours une énigme. Ces résultats ouvrent aussi plusieurs champs de recherche prometteurs et vont aider à mieux comprendre tant les causes des dysgénésies thyroïdiennes que le développement embryonnaire normal de la thyroïde chez l’homme.

La mobilité occupationnelle entre pères et fils au Québec et en Ontario, 1852-1881

Marquée par la mise en place et par le développement graduel d’importantes transformations de type socioéconomique et démographique, la deuxième moitié du 19e siècle constitue le scénario à partir duquel nous analysons et comparons le phénomène de la mobilité sociale intergénérationnelle au Québec et en Ontario, plus précisément dans la période 1852-1881. Grâce à la disponibilité de bases de microdonnées censitaires largement représentatives de la population qui habitait dans chacune de ces deux provinces en 1852 et en 1881 ainsi qu’au développement récent d’une technique de jumelage automatique, nous avons réussi à obtenir un échantillon de 4226 individus jumelés entre les recensements canadiens de 1852 et de 1881. Ces individus sont les garçons âgés de 0 à 15 ans en 1852, qui habitaient majoritairement en milieu rural au Québec ou en Ontario et qui se trouvent dans l’échantillon de 20% du recensement canadien de 1852. Cet échantillon jumelé nous a permis d’observer les caractéristiques de la famille d’origine de ces garçons en 1852 – par exemple, le statut socioprofessionnel du père et la fréquentation scolaire – ainsi que leur propre statut socioprofessionnel (en tant qu’adultes) en 1881. Malgré certains défis posés par la disponibilité et le type de données ainsi que par la procédure de jumelage, cet échantillon illustre bien les changements majeurs qui ont eu lieu durant la période étudiée dans le marché du travail, soit le déclin du groupe des cultivateurs au profit des travailleurs non-manuels et des travailleurs manuels (surtout les qualifiés). De plus, cet échantillon nous a permis d’identifier que malgré le déclin du groupe des cultivateurs entre les pères (en 1852) et les fils (en 1881), l’agriculture aurait continué à être importante durant cette période et aurait même été ouverte à des individus ayant des origines socioprofessionnelles ou socioéconomiques différentes, c'est-à-dire, à des fils de non-cultivateurs. Cette importance soutenue et cette ouverture de l’agriculture semble avoir été plus importante en Ontario qu’au Québec, ce qui pourrait être associé aux différences entre les provinces en ce qui a trait aux caractéristiques et au développement du secteur agricole entre 1852 et 1881.

Sports et masculinités : hybridation des modèles hégémoniques au sein du champ

Thèse réalisée en co-tutelle à l'Université de Montréal et de Paris Sud

Contraintes vécues, idéal normatif et actions déployées en vue de transformer l’exercice de la profession infirmière en centre hospitalier : une étude exploratoire auprès d’infirmières québécoises politiquement engagées

Les changements socioéconomiques des dernières décennies ont profondément transformé le rapport qu’entretient le Québec avec ses professionnels de la santé. En ouvrant le champ à l’accumulation privée du capital dans les années 1990, se met en place au sein de la fonction publique une philosophie politique issue du monde des affaires. Dès lors, le paradigme de la gouvernance investit les hôpitaux, où exerce 65 % de l’effectif infirmier québécois. Des chercheurs ont investigué les contraintes et torts subis par les infirmières consécutivement à la restructuration du système de santé, cependant, peu d’entre eux ont tenu compte des rapports de force et des structures de pouvoir dans lesquels s’enracine le vécu des infirmières. La présente étude a pour but d’explorer les expériences vécues d’infirmières soignantes politiquement engagées qui exercent en centre hospitalier (CH), de rendre compte de l’ordre social existant au sein de cette institution, de décrire la façon dont elles aimeraient idéalement exercer et de répertorier les idées qu’elles ont et les actions qu’elles mettent en place individuellement ou collectivement de façon à favoriser la transformation de l’ordre social et de l’exercice infirmier en CH. Épistémologiquement, notre étude qualitative s’inscrit dans cette idée que la réalité est complexe, mouvante et dépendante de la perception des personnes, proposant une orientation compréhensive et contextualisée de l’action humaine et du politique; c’est ainsi que le point de vue politique des infirmières participantes est pris en compte. L’articulation des expériences vécues, de l’idéal normatif et de l’action politique des participantes est explorée suivant une perspective postmoderniste, praxéologique et dialectique issue de la théorie critique qui réfléchit non seulement sur ce qui est, mais également sur ce qui est souhaitable; une réflexion qui sous certaines conditions s’ouvre sur l’action transformatrice. Les notions de pouvoir, de rapport de force, de résistance et d’émancipation influencent notre analyse. Au terme de cette étude, les résultats indiquent la présence d’une déprofessionnalisation graduelle en faveur d’une technicisation du soin infirmier et d’une dérive autoritaire grandissante au sein des CH s’arrimant au registre sémantique de l’économie de marché à partir des notions d’efficacité, de performance et d’optimisation. Les infirmières soignantes perçues comme des « automates performants » se voient exclues des processus décisionnels, ce qui les prive de leurs libertés de s’exprimer et de se faire critiques devant ce qui a été convenu par ceux qui occupent les hautes hiérarchies du pouvoir hospitalier et qui déterminent à leur place la façon dont s’articule l’exercice infirmier. Le pouvoir disciplinaire hospitalier, par l’entremise de technologies politiques comme la surveillance continue, les représailles et la peur, la technicisation du soin et le temps supplémentaire obligatoire, concourt à la subjectivation des infirmières soignantes, en minimisant l’importance de leur jugement clinique, en affaiblissant la solidarité collective et en mettant au pas l’organisation syndicale, ce qui détournent ces infirmières de la revendication de leurs droits et idéaux d’émancipation les ramenant à une position subalterne. Nos résultats indiquent que les actions politiques que les participantes souhaitent déployer au sein des CH visent l’humanisation des soins et l’autodétermination professionnelle. Toutefois, nombre des actions répertoriées avaient pour finalité fonctionnelle la protection et la survie des infirmières au sein d’un dispositif hospitalier déshumanisant. Certaines infirmières soignantes s’objectent en conscience, déploient des actions de non-coopération individuelles et collectives, font preuve d’actes de désobéissance civile ou souhaitent agir en ce sens pour établir un rapport de force nécessaire à la prise en compte de leurs revendications par une gouvernance hospitalière qui autrement ferait la sourde oreille. Le pouvoir exercé de façon hostile par la gouvernance hospitalière doit à notre avis être contrecarré par une force infirmière collective égale ou supérieure, sans quoi les politiques qui lui sont associées continueront de leur être imposées. Le renouvellement radical de la démocratie hospitalière apparaît comme la finalité centrale vers laquelle doivent s’articuler les actions infirmières collectives qui permettront l’établissement d’un nouveau rapport de force puisque c’est à partir de celle-ci que les infirmières soignantes pourront débattre de l’orientation que doit prendre l’exercice infirmier.