Sels d’imidazolium avec des anions catalytiques : vers le développement de nouveaux catalyseurs bio-hybrides actifs en milieu liquide ionique

Les liquides ioniques connaissent depuis quelques décennies un essor particulier en raison de leurs nombreuses propriétés physico-chimiques intéressantes, telles qu’une faible pression de vapeur saturante, une viscosité limitée, une faible miscibilité avec la plupart des solvants communs, ou encore des propriétés d’agencement supramoléculaire, qui en font des outils puissants dans de nombreux domaines de la chimie. Les sels d’imidazolium représentent la plus grande famille de liquides ioniques à ce jour. Leur modulabilité leur permet d’être dérivés pour de nombreuses applications spécifiques, notamment en synthèse organique, où ils sont utilisés majoritairement comme solvants, et plus récemment comme catalyseurs. Les travaux présentés dans cette thèse se concentrent sur leur utilisation en synthèse organique, à la fois comme solvants et principalement comme catalyseurs chiraux, catalyseurs pour lesquels l’anion du sel est l’espèce catalytique, permettant d’ajouter de la flexibilité et de la mobilité au système. En tirant parti de la tolérance des liquides ioniques envers la majorité des macromolécules naturelles, l’objectif principal des travaux présentés dans cette thèse est le développement d’un nouveau type de catalyseur bio-hybride reposant sur l’encapsulation d’un sel d’imidazolium dans une protéine. Par le biais de la technologie biotine-avidine, l’inclusion supramoléculaire de sels d’imidazolium biotinylés portant des contre-anions catalytiques dans l’avidine a été réalisée et exploitée en catalyse. Dans un premier temps, le développement et l’étude de deux sels de 1-butyl-3-méthylimidazolium possédant des anions chiraux dérivés de la trans-4-hydroxy-L-proline sont rapportés, ainsi que leur comportement dans des réactions énantiosélectives d’aldol et d’addition de Michael. Ces types de composés se sont révélés actifs et performants en milieu liquide ionique. Dans un second temps, la préparation de sels d’imidazolium dont le cation est biotinylé et portant un contre-anion achiral, a été réalisée. Le comportement de l’avidine en milieu liquide ionique et son apport en termes de chiralité sur le système bio-hybride ont été étudiés. Les résultats montrent le rôle crucial des liquides ioniques sur la conformation de la protéine et l’efficacité du catalyseur pour des réactions d’aldol. Dans un dernier temps, l’influence de la structure du cation et de l’anion sur le système a été étudiée. Différents espaceurs ont été introduits successivement dans les squelettes cationiques et anioniques des sels d’imidazolium biotinylés. Dans le cas du cation, les résultats ne révèlent aucune influence majeure sur l’efficacité du catalyseur. La structure de l’anion se montre cependant beaucoup plus importante : la préparation de différents catalyseurs bio-hybrides possédant des anions aux propriétés physico-chimiques différentes a permis d’obtenir de plus amples informations sur le mode de fonctionnement du système bio-hybride et de la coopérativité entre l’avidine et l’anion du sel d’imidazolium.La nature ionique de la liaison cation-anion offrant une liberté de mouvement accrue à l’anion dans la protéine, la tolérance à différents substrats a également été abordée après optimisation du système.

Développement d’outils utilisant la surveillance biologique pour évaluer l’exposition et les risques pour la santé : application au méthylmercure et au sélénium

Dans une perspective d’analyse des risques pour la santé publique, l’estimation de l’exposition revêt une importance capitale. Parmi les approches existantes d’estimation de l’exposition, l’utilisation d’outils, tels que des questionnaires alimentaires, la modélisation toxicocinétique ou les reconstructions de doses, en complément de la surveillance biologique, permet de raffiner les estimations, et ainsi, de mieux caractériser les risques pour la santé. Ces différents outils et approches ont été développés et appliqués à deux substances d’intérêt, le méthylmercure et le sélénium en raison des effets toxiques bien connus du méthylmercure, de l’interaction entre le méthylmercure et le sélénium réduisant potentiellement ces effets toxiques, et de l’existence de sources communes via la consommation de poisson. Ainsi, l’objectif général de cette thèse consistait à produire des données cinétiques et comparatives manquantes pour la validation et l’interprétation d’approches et d’outils d’évaluation de l’exposition au méthylmercure et au sélénium. Pour ce faire, l’influence du choix de la méthode d’évaluation de l’exposition au méthylmercure a été déterminée en comparant les apports quotidiens et les risques pour la santé estimés par différentes approches (évaluation directe de l’exposition par la surveillance biologique combinée à la modélisation toxicocinétique ou évaluation indirecte par questionnaire alimentaire). D’importantes différences entre ces deux approches ont été observées : les apports quotidiens de méthylmercure estimés par questionnaires sont en moyenne six fois plus élevés que ceux estimés à l’aide de surveillance biologique et modélisation. Ces deux méthodes conduisent à une appréciation des risques pour la santé divergente puisqu’avec l’approche indirecte, les doses quotidiennes estimées de méthylmercure dépassent les normes de Santé Canada pour 21 des 23 volontaires, alors qu’avec l’approche directe, seulement 2 des 23 volontaires sont susceptibles de dépasser les normes. Ces différences pourraient être dues, entre autres, à des biais de mémoire et de désirabilité lors de la complétion des questionnaires. En outre, l’étude de la distribution du sélénium dans différentes matrices biologiques suite à une exposition non alimentaire (shampoing à forte teneur en sélénium) visait, d’une part, à étudier la cinétique du sélénium provenant de cette source d’exposition et, d’autre part, à évaluer la contribution de cette source à la charge corporelle totale. Un suivi des concentrations biologiques (sang, urine, cheveux et ongles) pendant une période de 18 mois chez des volontaires exposés à une source non alimentaire de sélénium a contribué à mieux expliciter les mécanismes de transfert du sélénium du site d’absorption vers le sang (concomitance des voies régulées et non régulées). Ceci a permis de montrer que, contrairement au méthylmercure, l’utilisation des cheveux comme biomarqueur peut mener à une surestimation importante de la charge corporelle réelle en sélénium en cas de non contrôle de facteurs confondants tels que l’utilisation de shampoing contenant du sélénium. Finalement, une analyse exhaustive des données de surveillance biologique du sélénium issues de 75 études publiées dans la littérature a permis de mieux comprendre la cinétique globale du sélénium dans l’organisme humain. En particulier, elle a permis le développement d’un outil reliant les apports quotidiens et les concentrations biologiques de sélénium dans les différentes matrices à l’aide d’algorithmes mathématiques. Conséquemment, à l’aide de ces données cinétiques exprimées par un système d’équations logarithmiques et de leur représentation graphique, il est possible d’estimer les apports quotidiens chez un individu à partir de divers prélèvements biologiques, et ainsi, de faciliter la comparaison d’études de surveillance biologique du sélénium utilisant des biomarqueurs différents. L’ensemble de ces résultats de recherche montre que la méthode choisie pour évaluer l’exposition a un impact important sur les estimations des risques associés. De plus, les recherches menées ont permis de mettre en évidence que le sélénium non alimentaire ne contribue pas de façon significative à la charge corporelle totale, mais constitue un facteur de confusion pour l’estimation de la charge corporelle réelle en sélénium. Finalement, la détermination des équations et des coefficients reliant les concentrations de sélénium entre différentes matrices biologiques, à l’aide d’une vaste base de données cinétiques, concourt à mieux interpréter les résultats de surveillance biologique.

Intégrez les plans de cours à votre développement de collection grâce à Syllabo

Introduction Syllabo est une base de données maison visant à faciliter le processus de développement de collection, tout en ciblant le mieux possible les besoins des étudiants. L’objectif est d’atteindre la meilleure adéquation possible entre les collections des bibliothèques de l’Université de Montréal, et les ouvrages et sources d’information mentionnés dans les plans de cours. Méthodologie Le développement de Syllabo a débuté en juin 2009 à la Bibliothèque de la santé, dans la perspective de faciliter le processus de révision des syllabus des cours offerts à chaque trimestre par les facultés et les écoles desservies par les bibliothèques. Un procédurier décrit en détail la configuration de cette base élaborée à l’aide du logiciel EndNote. On y explique les étapes de repérage des syllabus et des données bibliographiques, les champs personnalisés disponibles (sigle du cours, statut du document, suivi des démarches, etc.), le vocabulaire contrôlé et les règles d’écriture associés à ces champs, ainsi que les procédures de sauvegarde. Résultats La base Syllabo facilite maintenant le repérage annuel de nouvelles éditions, assure un suivi plus systématique de toutes les démarches requises, tout en simplifiant les communications avec les professeurs. La Bibliothèque de la santé applique dorénavant cette même méthodologie à la gestion de ses sections référence et de réserve de cours. Exposé La base Syllabo a grandement amélioré l’efficacité du processus de révision des syllabus et est maintenant implantée dans cinq bibliothèques de l’Université de Montréal (Santé, Paramédicale, Optométrie, Lettres et sciences humaines et EPC-Biologie).

Fonctions antitumorales de la voie ERK/MAPK et développement rationnel de nouvelles stratégies thérapeutiques

Les kinases régulées par les signaux extracellulaires (ERK1/2) régulent une multitude de processus cellulaires, incluant la prolifération, la survie et la différenciation. Ces kinases représentent l’élément terminal de la voie ERK/MAPK, laquelle est activée dans près de 30% de tous les cancers humains et donc généralement perçue comme étant un effecteur critique de la progression tumorale. Cependant, une accumulation d’observations suggèrent que les kinases ERK pourraient également induire la suppression tumorale. Le but premier de cette thèse est de démontrer comment la signalisation par ERK peut contribuer à la suppression tumorale et de concilier les mécanismes impliqués avec son rôle dans la progression du cancer. Puisque nos travaux ont une incidence sur les bénéfices attendus de certaines thérapies actuellement en développement, le deuxième objectif de la thèse est de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour combattre le cancer. Nous avons démontré qu’une hyperactivation des kinases ERK induit la sénescence cellulaire. Le mécanisme implique la dégradation sélective et dépendante du protéasome de nombreuses protéines, ce que nous avons nommé le SAPD (Senescence-Associated Protein Degradation). Ce processus cible des protéines requises pour différentes fonctions cellulaires, incluant la progression du cycle cellulaire, les fonctions mitochondriales et la biogenèse des ribosomes. Ensuite, nos résultats montrent qu’en plus d’inhiber l’établissement de la sénescence, une diminution de la signalisation par les kinases ERK favorise la reprogrammation cellulaire, laquelle permet aux cellules précancéreuses de développer leur tumorigénicité et aux cellules cancéreuses d’acquérir des propriétés attribuables aux cellules souches. Ces observations suggèrent que les mécanismes qui inhibent la voie ERK/MAPK pourraient favoriser l’initiation du cancer, la formation de métastases et la résistance à diverses thérapies. Enfin, nous avons démontré que la metformine, utilisée pour le traitement du diabète, inhibe le facteur de transcription NF-kB. Ce dernier joue un rôle central dans la reprogrammation cellulaire et dans la production de cytokines pro-inflammatoires nocives par les cellules sénescentes. Ainsi, nous émettons l’hypothèse que la metformine pourrait être utilisée en combinaison avec certaines thérapies afin d’éviter les effets secondaires tant d’une inhibition des kinases ERK que d’une hyperactivation. Globalement, les résultats présentés démontrent que l’effet de la voie ERK/MAPK dépend de la force de son activation. Alors qu’une activation modérée peut contribuer à la prolifération de la plupart des cellules, une forte activation induit la sénescence tandis qu’au contraire, une faible activation favorise la reprogrammation des cellules cancéreuses et donc une augmentation de l’agressivité de la tumeur. Cette polyvalence de la voie suggère une certaine prudence face à l’usage des inhibiteurs de la voie ERK/MAPK. Cependant, elle nous motive à travailler au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques, lesquelles pourraient inclure la metformine.

Le développement du raisonnement clinique des infirmières nouvellement diplômées en soins critiques

Travail dirigé présenté à la Faculté des sciences infirmières en vue de l'obtention du grade Maître ès sciences (M.Sc.) en sciences infirmières option formation en soins infirmiers.

Développement local comme stratégie de lutte contre la pauvreté : le cas du Programme de développement de zone implanté par World Vision en Haïti

Ce mémoire est une étude sur le développement local comme stratégie de lutte contre la pauvreté en Haïti. C'est une étude de cas sur une stratégie qui a été implantée par la WVI dans plusieurs communautés pauvres en Haïti, le Programme de Développement de zone (PDZ). Nous avons cherché à savoir comment le PDZ a permis de mettre en place un projet de développement local de lutte contre la pauvreté dans ces communautés. Plus spécifiquement, nous avons analysé, à l'aide de la perspective de Klein et al. (2011), le type de stratégie de développement local auquel le PDZ correspond et vu comment il implique les communautés visées. En effet, plusieurs dimensions, dont la majorité proposée par Klein et al. ont été analysées : le transfert de la stratégie aux leaders locaux ; le processus de leadership local (individuel, organisationnel et socio-territorial) ; la mobilisation des ressources endogènes et exogène ; l'utilisation créative des programmes publics ; la gestion locale des conflits et apprentissage collectif ; et la construction d'une identité positive et d'un sentiment d'appartenance. Ce mémoire fait ressortir une critique souvent adressée à l'endroit des interventions des ONGI, à savoir que la situation de dépendance qu'elles engendrent compte tenu de l'approche assistentialiste sur laquelle elles sont souvent échafaudées. Particulièrement, l'étude du PDZ, nous renseigne que dans un contexte de grande pauvreté, de cumulation de désavantages (en termes de ressources humaines, économiques, politiques), ou d'obstacles objectifs, le développement par initiatives locales soulève des défis et enjeux majeurs. Les données montrent que la stratégie du PDZ __ bien qu'elle soit parvenue à développer un leadership local ; à favoriser une circulation limité de ressources économiques ; à permettre la construction d'une identité positive chez certaines personnes ; __ ne permet pas une mobilisation locale co-construite qui viendrait maintenir les actions mises de l'avant en faveur des priorités dégagées par les communautés elles-mêmes. Enfin, à travers l'analyse nous avons pu conclure qu'elle correspond à un modèle top-down.

Rôle des récepteurs Toll-like et de la protéine adaptatrice MyD88 dans la régulation de l’hepcidine et le développement des hyposidérémies associées à l’inflammation

Le fer est un oligo-élément nécessaire pour le fonctionnement normal de toutes les cellules de l'organisme et joue un rôle essentiel dans de nombreuses fonctions biologiques. Cependant, le niveau de fer dans le corps doit être bien réglé, sinon la carence en fer entraine des divers états pathologiques tels que l'anémie et la diminution de l’immunité. D'autre part, une surcharge en fer potentialise la multiplication des germes, aggrave l’infection et la formation de radicaux libres ayant des effets toxiques sur les cellules et leurs composants, ce qui favorise les maladies cardio-vasculaires, l'inflammation et le cancer. L'hepcidine (HAMP), un régulateur négatif de l'absorption du fer, induit la dégradation de la ferroportine (FPN), le seul exportateur connu de fer ce qui réduit sa libération par les macrophages et inhibe son absorption gastro-intestinale. HAMP est synthétisé principalement par les hépatocytes, mais aussi par les macrophages. Cependant, il y a très peu de données sur la façon dont HAMP est régulé au niveau des macrophages. Plus récemment, nous avons constaté que l’induction de l’hepcidin dans le foie par le polysaccharide (LPS) est dépendante de la voie de signalisation médiée par « Toll-like receptor 4 » (TLR4). Grâce au TLR4, le LPS induit l'activation des macrophages qui sécrètent de nombreuses différentes cytokines inflammatoires, y compris Interleukine 6 (IL-6), responsable de l'expression de HAMP hépatique. Dans le premier chapitre de la présente étude, nous avons étudié la régulation de HAMP dans la lignée cellulaire macrophagique RAW264.7 et dans les macrophages péritonéaux murins stimulés par différents ligands des TLRs. Nous avons constaté que TLR2 et TLR4 par l'intermédiaire de la protéine adaptatrice « myeloid differentiation primary response gene 88 » (MyD88) activent l'expression de HAMP dans les cellules RAW264.7 et les macrophages péritonéaux sauvages murins, tandis que cette expression a été supprimée dans les macrophages isolés des souris TLR2-/-, TLR4-déficiente ou MyD88-/-. En outre, nous avons constaté que la production d'IL-6 par les cellules RAW264.7 stimulées avec du LPS a été renforcée par l’ajout des quantités élevées de fer dans le milieu de culture. Au cours de l’inflammation, le niveau de HAMP est fortement augmenté. Ainsi, lorsque l'inflammation persiste, l’expression de HAMP continue à être activée par des cytokines pro-inflammatoires conduisant à une hyposidérémie. Malgré que cette dernière soit considérée comme une défense de l'hôte pour priver les micro-organismes de fer, celle ci cause un développement d'anémies nommées anémies des maladies chroniques. Ainsi, dans le deuxième chapitre de la présente étude, nous avons étudié l'implication des TLRs et leurs protéines adaptatrices MyD88 et TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-β (TRIF) dans le développement des hyposidérémies. En utilisant des souris déficientes en MyD88 et TRIF, nous avons montré que les voies de signalisations MyD88 et TRIF sont essentielles pour l’induction de HAMP par le LPS. Malgré l'absence de HAMP, les souris déficientes ont été capables de développer une hyposidérémie, mais la réponse des souris déficientes en MyD88 a été très légère, ce qui indique l'exigence de cette protéine pour assurer une réponse maximale au LPS. En outre, nous avons constaté que la signalisation MyD88 est nécessaire pour le stockage du fer au niveau de la rate, ainsi que l'induction de lipocaline 2 (LCN2), qui est une protéine impliquée dans la fixation du fer pour limiter la croissance bactérienne. Indépendamment de MyD88 ou TRIF, l'activation de TLR4 et TLR3 a conduit, au niveau de la rate, à une diminution rapide de l’expression de FPN et du « Human hemochromatosis protein » (HFE) qui est une protéine qui limite la séquestration du fer cellulaire à partir de la circulation. Cependant, malgré cette baisse d’expression, le manque de la signalisation MyD88 a altéré de manière significative la réponse hyposidérémique. En établissant le rôle des TLRs et de la protéine adaptatrice MyD88 dans la diminution du taux du fer sérique au cours de la réponse inflammatoire, nous avons remarqué qu’en réponse au surcharge en fer les souris déficientes en MyD88 accumulent de manière significative plus de fer hépatique par rapport aux souris sauvages, et cela indépendamment des TLRs. Ainsi, dans le troisième chapitre de la présente étude, nous avons étudié le phénotype observé chez les souris déficientes en MyD88. Nous avons trouvé que l'expression de HAMP chez ces souris a été plus faible que celle des souris de type sauvage. Pour cela, nous avons exploré la signalisation à travers la voie du « Bone Morphogenetic Proteins 6 » (BMP6) qui est considérée comme étant la voie fondamentale de la régulation de HAMP en réponse aux concentrations du fer intracellulaires et extracellulaires et nous avons trouvé que l'expression protéique de Smad4, un régulateur positif de l'expression de HAMP, est significativement plus faible chez les souris MyD88-/- par rapport aux souris sauvages. En outre, on a montré que MyD88 interagit avec « mothers against decapentaplegic, Drosophila, homolog 4 » (Smad4) et que cette interaction est essentielle pour l’induction de HAMP à travers la voie BMP6. En conclusion, notre étude montre que l'expression de HAMP dans les macrophages est régulée principalement par TLR2 et TLR4 à travers la voie MyD88 et que l'accumulation du fer dans les macrophages peut affecter les niveaux des cytokines pro-inflammatoires. En outre, nos analyses démontrent que le développement d’hyposidérémie en réponse au LPS se produit par l'intermédiaire d’un mécanisme dépendant de MyD88 qui est dissociée de la production de cytokines et de HAMP. En plus, nos recherches montrent que MyD88 est nécessaire pour l'expression de Smad4 et cela pour garantir une réponse optimale à travers la signalisation BMP6, conduisant ainsi à une expression adéquate de HAMP. Enfin, la protéine MyD88 joue un rôle crucial dans, la régulation de HAMP au niveau des macrophages, la diminution du taux du fer sérique en réponse au LPS et le maintien de l'homéostasie du fer.

La nanosanté : perspective et enjeux sociologiques de l'application des nanotechnologies à la médecine.

Considérée comme le futur de la pratique médicale, la nanomédecine est l’application des nanotechnologies aux soins de santé. Plus qu’un nouveau domaine d’application technologique, la nanomédecine est porteuse d’un nouveau paradigme biomédical qui promeut une conception technoscientifique de la santé. Ce nouveau paradigme regroupe sous le préfixe nano l’ensemble des grandes tendances actuelles de la recherche en santé : la médecine prédictive, la médecine personnalisée et la médecine régénératrice. Centré sur le développement d’innovations visant au contrôle technique des éléments et des processus biologiques fondamentaux, ce nouveau paradigme se développe largement grâce au soutien des gouvernements et aux promesses économiques qu’il soulève. Il se construit à la croisée du scientifique, du politique et de l’économique. Interroger la nanomédecine revient alors à examiner plus largement la forme et les conditions du sens des innovations biomédicales et à soulever les implications de la « technoscientifisation » des soins de santé. L’objectif de cette thèse est de rendre compte de la spécificité et des enjeux sociaux, culturels et politico-économiques caractéristiques du modèle biomédical technoscientifique porté par la nanomédecine à partir de sa conceptualisation sous la forme d’un idéaltype : la nanosanté. Si la nanomédecine renvoie de manière générale aux applications techniques de la nanotechnologie au domaine biomédical, la nanosanté renvoie aux diverses dimensions sociologiques constitutives de ces technologies et à leurs effets sur la santé et la société. Notre modèle de la nanosanté s’organise autour de trois dimensions : la transversalité, l’amélioration et la globalisation. Compte tenu de sa nature synthétique, ce modèle tridimensionnel permet iii d’aborder de front plusieurs questionnements cruciaux soulevés par le développement de la nanomédecine. Il permet d’éclairer le rapport contemporain à la santé et ses implications sur l’identité ; de mettre en lumière la centralité des technosciences dans la conception du progrès médical et social ; de mieux saisir les nouvelles formes globales de pouvoir sur la vie et les nouvelles formes d’inégalité et d’exploitation caractéristiques d’une société qui accorde une valeur grandissante à l’adaptabilité technique de l’humain et à l’économisation de la santé et du corps ; mais aussi de mieux comprendre le sens et les répercussions de l’engagement scientifique, politique et économique dans les innovations moléculaires et cellulaires.

Étude des mécanismes moléculaires impliquant l'homéoprotéine MEIS1 dans le développement de leucémies myéloïdes aigües

Les leucémies myéloïdes aigües résultent d’un dérèglement du processus de l’hématopoïèse et regroupent des maladies hétérogènes qui présentent des profils cliniques et génétiques variés. La compréhension des processus cellulaires responsables de l’initiation et du maintien de ces cancers permettrait de développer des outils thérapeutiques efficaces et ciblés. Au cours des dernières années, une quantité croissante d’anomalies génétiques reliées au développement de leucémies ont été corrélées à une expression anormale des gènes HOX et de leurs cofacteurs MEIS et PBX. Des modèles expérimentaux murins ont confirmé le rôle direct joué par ces protéines dans le développement de leucémies. En effet, la protéine MEIS1 collabore avec HOXA9 dans la leucémogenèse et requiert pour ce faire trois domaines distincts. Deux de ces domaines sont conservés chez PREP1, un membre de la même classe d’homéoprotéine que MEIS1. En utilisant une approche de gain-de-fonction, j’ai confirmé l’importance du rôle joué par le domaine C-terminal de MEIS1 dans l’accélération des leucémies induites par HOXA9. J’ai également montré que l’activité de ce domaine était corrélée avec une signature transcriptionnelle associée à la prolifération cellulaire. J’ai ensuite réalisé un criblage à haut débit afin d’identifier des antagonistes de l’interaction MEIS-PBX, également essentielle à l’accélération des leucémies HOX. À cette fin, j’ai développé un essai de transfert d’énergie de résonance de bioluminescence (BRET) permettant de détecter la dimérisation MEIS-PBX dans les cellules vivantes. Plus de 115 000 composés chimiques ont été testés et suite à une confirmation par un essai orthogonal, une vingtaine de molécules ont été identifiées comme inhibiteurs potentiels. Ces composés pourront être rapidement testés sur la prolifération de cellules leucémiques primaires dans un contexte d’étude préclinique. Finalement, deux approches protéomiques complémentaires ont permis d’identifier des partenaires potentiels de MEIS1 et PREP1. La catégorisation fonctionnelle de ces candidats suggère un nouveau rôle pour ces homéoprotéines dans l’épissage de l’ARN et dans la reconnaissance de l’ADN méthylé.

Hydroxylation d’halogénures d’aryle utilisant la chimie en flux continu et développement d’une nouvelle méthodologie de synthèse de 3-aminoindazoles

L’attrait des compagnies pharmaceutiques pour des structures cycliques possédant des propriétés biologiques intéressantes par les compagnies pharmaceutiques a orienté les projets décrits dans ce mémoire. La synthèse rapide, efficace, verte et économique de ces structures suscite de plus en plus d’attention dans la littérature en raison des cibles biologiques visées qui deviennent de plus en plus complexes. Ce mémoire se divise en deux projets ciblant la synthèse de deux structures aromatiques importantes dans le monde de la chimie médicinale. Dans un premier temps, l’amélioration de la synthèse de dérivés phénoliques a été réalisée. L’apport de la chimie en flux continu dans le développement de voies synthétiques plus vertes et efficaces sera tout d’abord discuté. Ensuite, une revue des antécédents concernant l’hydroxylation d’halogénure d’aryle sera effectuée. Finalement, le développement d’une nouvelle approche rapide de synthèse des phénols utilisant la chimie en flux continu sera présenté, suivi d’un survol de ses avantages et ses limitations. Dans un deuxième temps, le développement d’une nouvelle méthodologie pour la formation de 3-aminoindazoles a été réalisé. Tout d’abord, un résumé de la littérature sur la synthèse de différents indazoles sera présenté. Ensuite, une présentation de deux méthodes efficaces d’activation de liens sera effectuée, soit l’activation d’amides par l’anhydride triflique et l’activation de liens C–H catalysée par des métaux de transition. Finalement, le développement d’une nouvelle méthodologie pour la synthèse de 3-aminoindazole utilisant ces deux approches sera discuté.

Développement des dimensions du capital culturel dans l'étude des inégalités sociales liées au tabagisme chez les jeunes adultes

La théorie du capital culturel est de plus en plus utilisée en santé publique et pourrait être utile à l’étude des inégalités sociales liées au tabagisme chez les jeunes adultes. Ceux-ci véhiculent une haute prévalence du tabagisme et plusieurs particularités qui font d’eux un groupe cible qui mérite davantage d’attention. Cependant, le développement du capital culturel porte encore peu de consensus quant à sa définition et son opérationnalisation. Nous proposons un nouveau cadre de référence autour de trois dimensions – champs, générations et états – et établissons une application empirique de celui-ci en étudiant l’association entre certains indicateurs du capital culturel et le tabagisme des jeunes adultes. Nous utilisons les données du projet Interdisciplinary Study of Inequalities in Smoking qui a recruté 2 093 jeunes adultes à Montréal, Canada en 2011-2012. Nos variables dépendantes sont le statut tabagique courant et le nombre de cigarettes fumées dans une journée. Nous examinons les corrélations entre les indicateurs de capital culturel et leur association avec le tabagisme au travers de modèles de régression hiérarchique logistique et linéaire. Nous observons de faibles associations entre les indicateurs retenus. Nous observons aussi que les indicateurs du capital culturel liés aux champs de la santé et de l’éducation, chez les participants et leurs parents, étaient tous associés au comportement tabagique. A la lumière de notre cadre de référence, une approche multidimensionnelle à l’utilisation du capital culturel peut nous permettre de mieux comprendre les inégalités sociales liées au tabagisme chez les jeunes adultes.

Un groupe religieux à l’épreuve du parti politique Sécularisation de l’islamisme au Maroc : mouvement de l’unicité et de la réforme-Parti de la justice et du développement (1996-2011)

Thèse présentée en cotutelle en vue de l’obtention des grades de Philosophiae Doctor (Ph.D.) en Sciences des Religions de l’Université de Montréal et de Docteur en Sociologie de l’École Pratique des Hautes Études Paris-Sorbonne

Développement du squelette du crinoïde Florometra serratissima et évolution des protéines de la matrice de spicules chez les ambulacraires

Les crinoïdes sont bien connus pour leurs fossiles, mais la biominéralisation de leurs stades larvaires n’est que peu documentée. La première partie du projet présente le développement des ossicules des trois stades larvaires du comatule Florometra serratissima : doliolaria, cystidienne et pentacrinoïde. Les ossicules du crinoïde démontraient de la plasticité phénotypique et de la désynchronisation dans leur développement. Les crinoïdes étant la classe basale des échinodermes modernes, ceci porte à croire que ces traits étaient aussi caractéristiques des échinodermes ancestraux et auraient joué un rôle dans la radiation hâtive et la grande disparité des échinodermes. Pour notre deuxième étude, comme les patrons de morphologie des crinoïdes et des autres échinodermes sont nombreux et sont régulés par des protéines spécifiques, nous avons vérifié la présence de quatre familles de protéines de la matrice de spicules (SMAP) connues chez les oursins dans les transcriptomes des autres échinodermes et d’autres deutérostomes. La famille des spicules matrix (SM) et l’anhydrase carbonique CARA7LA étaient absentes chez tout autre organisme que les oursins, les protéines spécifiques au mésenchyme (MSP130) étaient présentes en nombres différents chez tous les ambulacraires suggérant de multiples duplications et pertes, et les métalloprotéases étaient nombreuses chez chacun. Le développement des ossicules chez les échinodermes est un sujet qui a gagné en popularité au cours des dernières décennies, spécialement chez les oursins, et inclure les crinoïdes dans ce type d’étude permettra de nous renseigner sur l’origine et l’évolution des échinodermes modernes.

Développement et implémentation du jeu des vingt questions

Ce document est un rapport de stage de maitrise qui portait sur la réalisation d'un jeu de 20 questions (20Q) consistant à faire deviner par l’ordinateur un objet d'une maison ou un environnement choisi par le joueur. L’ordinateur pose des questions en langue naturelle et analyse les réponses des joueurs. Ce jeu de 20Q a pour but de faire la publicité gratuite de l'entreprise d'accueil, North Side Inc. 20Q est lié au projet Bot Colony, un jeu vidéo développé par l'entreprise basé sur la capacité de conversation et de compréhension des personnages du jeu. Cette technologie est utilisée dans 20Q sous forme de digressions et aussi indirectement au sein de l'algorithme, des définitions et des liens avec les besoins humains. 20Q est présenté sur une plateforme web qui permet au joueur un accès libre et gratuit à travers le portail de Bot Colony. Pour susciter l'intérêt des joueurs et attirer plus d'internautes, nous avons ajouté un aspect de compétition avec un système de classement et de points. Nous présentons également le déroulement du stage au sein de l’entreprise.

Caractérisation du gène de l'enzyme de conversion de l'angiotensine-2 dans le rein diabétique et implication dans le développement de la néphropathie diabétique et de l'hypertension

De nombreuses études ont bien démontré que l’activation du système rénine-angiotensine (RAS) joue un rôle important dans le développement de l’hypertension et de la néphropathie diabétique (DN). La découverte de l’enzyme de conversion de l’angiotensine-2 (ACE2) et l’identification du récepteur MAS, spécifique pour l’angiotensine 1-7 (Ang 1-7), ont permis d’identifier deux nouveaux membres du RAS. L’axe ACE2/Ang 1-7/MAS contrebalance les effets de l’axe ACE/Ang II/AT1. Plusieurs évidences impliquent la contribution du RAS intrarénal dans la DN. Des études réalisées dans notre laboratoire avec des souris transgéniques surexprimant l’angiotensinogène de rat dans les cellules de leurs tubules proximaux rénaux (RPTCs) ont permis de démontrer l’importance du RAS intrarénal dans l’induction de l’hypertension et les dommages rénaux. Nous avons également observé que l’expression rénale de l’ACE2 et les niveaux urinaires d’ANG 1-7 sont plus faibles chez les souris Akita (diabète de type 1) et qu’un traitement avec des bloqueurs du RAS permet de normaliser l’expression de l’ACE2 et de prévenir le développement de l’hypertension dans le modèle des souris Akita. Dans un milieu diabétique, à la fois la glycémie et l’angiotensine II (Ang II) peuvent induire la génération des espèces réactives de l’oxygène (ROS), contribuant ainsi aux dommages rénaux. Afin d’explorer la relation entre les ROS, ACE2 et la DN, nous avons créé des souris Akita transgéniques surexprimant la catalase (Cat) dans les RPTCs, en croisant des souris Akita diabétique de type 1 à notre modèle de souris transgéniques surexprimant la Cat de rat dans les RPTCs. Dans une seconde étude, des souris Akita ont été traitées avec l’Ang 1-7 ou une combinaison d’Ang 1-7 et de son antagoniste, A779, afin d’étudier la relation entre l’action de l’Ang 1-7, l’hypertension systolique (sHTN), le stress oxydatif, les dommages rénaux, ACE2 et l’expression du récepteur Mas. Nos résultats ont montré que la surexpression de Cat atténue le stress oxydatif rénal; prévient l’hypertension, améliore le taux de filtration glomérulaire, l’albuminurie, l’hypertrophie rénale, la fibrose tubulo-interstitielle et l’apoptose tubulaire; et supprime l’expression des gènes profibrotiques et proapoptotiques dans les RPTCs des souris Akita Cat-Tg lorsque comparées aux souris Akita. De plus, la surexpression de Cat dans les RPTC des souris Akita normalise l’expression rénale de l’ACE2 et les niveaux urinaires d’Ang 1-7. D’autre part, l’administration d’Ang 1-7 prévient l’hypertension systémique, normalise le ratio albumine/créatinine urinaire et atténue l’hyperfiltration glomérulaire des souris Akita, sans affecter la glycémie sanguine. De plus, le traitement avec l’Ang 1-7 atténue aussi le stress oxydatif et l’expression de la NADPH oxydase, Agt, ACE, TGF-β1 (transforming growth factor-β1) et collagène IV, tout en augmentant l’expression de l’ACE2 et du récepteur Mas dans les reins des souris Akita. Ces effets sont renversés par la co-admininstration d’A779. Ces résultats démontrent que la surexpression de Cat prévient l’hypertension et la progression de la néphropathie, en plus de mettre en lumière l’importance du stress oxydatif intrarénal et l’expression de l’ACE2 comme facteurs contribuant à l’hypertension et les dommages rénaux observés dans le diabète. En outre, nos données suggèrent que l’Ang 1-7 joue un rôle protecteur dans l’hypertension et les dommages aux RPTC dans le diabète, principalement en réduisant les voies de signalisations du stress oxydatif dans les reins et en normalisant l’expression de l’ACE2 et du récepteur Mas. Nos résultats indiquent aussi que l’Ang 1-7 pourrait agir comme un agent thérapeutique potentiel dans le traitement de l’hypertension systémique et les dommages rénaux observés dans le diabète. En conséquence, l’Ang 1-7 est responsable du rôle protecteur de l’ACE2 dans l’hypertension et la DN.