Rôle des cellules endothéliales dans l’immunité innée précoce induite lors d’infections par des coronavirus murins

Les cellules endothéliales (EC) constituent une première barrière physique à la dissémination de virus pléiotropiques circulant par voie hématogène mais leur contribution à la défense innée anti-virale est peu connue. Des dysfonctions des EC de la barrière hémato-encéphalique (BMEC) et des sinusoïdes hépatiques (LSEC) ont été rapportées dans des neuropathologies et des hépatites aiguës ou chroniques d’origine virale, suggérant que des atteintes à leur intégrité contribuent à la pathogenèse. Les sérotypes de coronavirus de l’hépatite murine (MHV), se différenciant par leur capacité à induire des hépatites et des maladies neurologiques de sévérité variable et/ou leur tropisme pour les EC, représentent des modèles viraux privilégiés pour déterminer les conséquences de l’infection des EC sur la pathogenèse virale. Lors d’infection par voie hématogène, le sérotype MHV3, le plus virulent des MHV, induit une hépatite fulminante, caractérisée par une réponse inflammatoire sévère, et des lésions neurologiques secondaires alors que le sérotype moins virulent, MHV-A59, induit une hépatite modérée sans atteintes secondaires du système nerveux central (SNC). Par ailleurs, le sérotype MHV3, à la différence du MHV-A59, démontre une capacité à stimuler la production de cytokines par la voie TLR2. Les variants atténués du MHV3, les virus 51.6-MHV3 et YAC-MHV3, sont caractérisés par un faible tropisme pour les LSEC et induisent respectivement une hépatite modérée et subclinique. Compte tenu de l’importance des LSEC dans le maintien de la tolérance hépatique et de l’élimination des pathogènes circulants, il a été postulé que la sévérité de l’hépatite et de la réponse inflammatoire lors d’infections par les MHV est associée à la réplication virale et à l’altération des propriétés tolérogéniques et vasculaires des LSEC. Les désordres inflammatoires hépatiques pourraient résulter d’une activation différentielle du TLR2, plutôt que des autres TLR et des hélicases, selon les sérotypes. D’autre part, compte tenu du rôle des BMEC dans la prévention des infections du SNC, il a été postulé que l’invasion cérébrale secondaire par les coronavirus est reliée à l’infection des BMEC et le bris subséquent de la barrière hémato-encéphalique (BHE). À l’aide d’infections in vivo et in vitro par les différents sérotypes MHV, chez des souris ou des cultures de BMEC et de LSEC, nous avons démontré, d’une part, que l’infection in vitro des LSEC par le sétotype MHV3, à la différence des variants 51.6- et YAC-MHV3, altérait la production du facteur vasodilatant NO et renversait leur phénotype tolérogénique en favorisant la production de cytokines et de chimiokines inflammatoires. Ces dysfonctions se traduisaient in vivo par une réponse inflammatoire incontrôlée et une dérégulation du recrutement intrahépatique de leucocytes, favorisant la réplication virale et les dommages hépatiques. Nous avons aussi démontré, à l’aide de souris TLR2 KO et de LSEC dont l’expression du TLR2 a été abrogée par des siRNA, que la sévérité de l’hépatite et de la réponse inflammatoire induite par le sérotype MHV3, dépendait en partie de l’induction et de l’activation préférentielle du TLR2 par le virus dans le foie. D’autre part, la sévérité de la réplication virale au foie et des désordres dans le recrutement leucocytaire intrahépatique induits par le MHV3, et non par le MHV-A59 et le 51.6-MHV3, corrélaient avec une invasion virale subséquente du SNC, au niveau de la BHE. Nous avons démontré que l’invasion cérébrale du MHV3 était associée à une infection productive des BMEC et l’altération subséquente des protéines de jonctions serrées occludine, VE-cadhérine et ZO-1 se traduisant par une augmentation de la perméabilité de la BHE et l’entrée consécutive du virus dans le cerveau. Dans l’ensemble, les résultats de cette étude mettent en lumière l’importance du maintien de l’intégrité structurale et fonctionnelle des LSEC et des BMEC lors d’infections virales aigües par des MHV afin de limiter les dommages hépatiques associés à l’induction d’une réponse inflammatoire exagérée et de prévenir le passage des virus au cerveau suite à une dissémination par voie hématogène. Ils révèlent en outre un nouveau rôle aggravant pour le TLR2 dans l’évolution de l’hépatite virale aigüe ouvrant la voie à de nouvelles avenues thérapeutiques visant à moduler l’activité inflammatoire du TLR2.

Modularisation épistatique des loci à trait quantitatif associés à la pression artérielle et identification de gènes candidats pour l’hypertension

Problématique: L’hypertension artérielle essentielle, facteur de risque majeur dans le développement des maladies cardiovasculaires, est un trait multigénique complexe dont les connaissances sur le déterminisme génétique nécessitent d’être approfondies. De nombreux loci à trait quantitatif (QTLs); soit des gènes responsables de faire varier la pression artérielle (PA), ont été identifiés chez l’humain et le modèle animal. Cependant, le mystère plane encore sur la façon dont ces gènes fonctionnent ensemble pour réguler la PA. Hypothèse et objectif: Plutôt qu’une addition de QTLs ayant chacun une action infinitésimale sur la PA, une interaction épistatique entre les gènes serait responsable du phénotype hypertendu. Ainsi, l’étude de cette épistasie entre les gènes impliqués, directement ou indirectement, dans l’homéostasie de la PA nous permettrait d’explorer de nouvelles voies de régulation moléculaire en cause dans cette maladie. Méthodes: Via la réalisation de souches congéniques de rats, où un segment chromosomique provenant d’une souche receveuse hypertendue (Dahl Salt Sensitive, SS/Jr) est remplacé par son homologue provenant d’une souche donneuse normotendue (Lewis, LEW), des QTLs peuvent être mis en évidence. Dans ce contexte, la combinaison de QTLs via la création de doubles ou multiples congéniques constitue la première démonstration fonctionnelle des interactions intergéniques. Résultats: Vingt-sept combinaisons au total nous ont menés à l’appréciation d’une modularisation des QTLs. Ces derniers ont été catégorisés selon deux principaux modules épistatiques (EMs) où les QTLs appartenant à un même EM sont épistatiques entre eux et participent à une même voie régulatrice. Les EMs/cascades agissent alors en parallèle pour réguler la PA. Grâce à l’existence de QTLs ayant des effets opposés sur la PA, nous avons pu établir l’ordre hiérarchique entre trois paires de QTLs. Cependant, lorsque cette suite régulatrice ne peut être déterminée, d’autres approches sont nécessaires. Nos travaux nous ont mené à l’identification d’un QTL situé sur le chromosome 16 du rat (C16QTL), appartenant au EM1 et qui révélerait une nouvelle voie de l’homéostasie de la PA. Le gène retinoblastoma-associated protein 140 (Rap140)/family with sequence similarity 208 member A (Fam208a), présentant une mutation non synonyme entre SS/Jr et LEW est le gène candidat le plus plausible pour représenter C16QTL. Celui-ci code pour un facteur de transcription et semblerait influencer l’expression de Solute carrier family 7 (cationic amino acid transporter, y+ system) member 12 (Slc7a12), spécifiquement et significativement sous exprimé dans les reins de la souche congénique portant C16QTL par rapport à la souche SS/Jr. Rap140/Fam208a agirait comme un inhibiteur de la transcription de Slc7a12 menant à une diminution de la pression chez Lewis. Conclusions: L’architecture complexe de la régulation de la PA se dévoile mettant en scène de nouveaux acteurs, pour la plupart inconnus pour leur implication dans la PA. L’étude de la nouvelle voie de signalisation Rap140/Fam208a - Slc7a12 nous permettra d’approfondir nos connaissances quant à l’homéostasie de la pression artérielle et de l’hypertension chez SS/Jr. À long terme, de nouveaux traitements anti-hypertenseurs, ciblant plus d’une voie de régulation à la fois, pourraient voir le jour.

Stabilité temporelle du Thermomètre de détresse et de l'Échelle d'évaluation des symptômes d'Edmonton-révisée chez des parents de survivants d'une tumeur pédiatrique

Essai doctoral présenté à la Faculté des arts et des sciences en vue de l’obtention du grade de Docteur en psychologie, option psychologie clinique (D.Psy.)

Profil d’activité physique des enfants et adolescents diabétiques de type 1

Les patients diabétiques de type 1 (DT1) ont avantage à avoir un bon contrôle glycémique pour réduire les effets négatifs à court et long terme d’un mauvais contrôle glycémique sur leur santé. Pour contrôler leur glycémie, ils doivent prendre de l’insuline, mais il est aussi recommandé qu’ils aient de bonnes habitudes de vie comme une nutrition appropriée et une pratique adéquate d’activité physique. Par contre, les patients DT1 ne suivent généralement pas les recommandations en activité physique et une partie du problème vient de leurs barrières personnelles à un style de vie actif, telle la peur des hypoglycémies. L’utilisation de la pompe comme traitement à l’insuline aide à mieux contrôler la glycémie, plus précisément l’hémoglobine glyquée, que les injections d’insuline, et le dispositif est de plus en plus prescrit chez les enfants et adolescents. Par contre, son impact sur la pratique des activités sédentaire et physique n’est pas encore bien connu. L’objectif de la présente étude est donc de révéler le profil d’activité physique complet, incluant les barrières à l’exercice et les habitudes de vie des parents, des enfants et adolescents DT1, selon leur type de traitement à l’insuline (pompe ou injections). L’étude a été conduite à la clinique d’endocrinologie du Centre hospitalier universitaire de Sainte-Justine (Montréal, Canada). Un questionnaire auto-administré a été complété par 188 patients DT1 âgés de 6 à 17 ans et un de leurs parents. Soixante pourcent des patients étaient des utilisateurs de la pompe à insuline. Il n’y avait pas de différence significative pour aucune des composantes du profil d’activité physique, des habitudes sédentaires et des barrières à l’exercice entre les patients DT1 utilisant les injections et ceux utilisant la pompe. La peur de faire des hypoglycémies était la barrière à l’activité physique principale pour les deux groupes de traitement. Les adolescents dont les parents pratiquaient une plus grande variété d’activités physiques faisaient plus d’activité physique d’intensité moyenne à élevée et passaient moins de temps devant les écrans. En conclusion, le type de traitement n’était pas associé à un style de vie plus sain chez les patients pédiatriques DT1, mais un profil d’activité physique parental varié était le facteur principal d’intérêt pour des habitudes de vie plus saines chez les adolescents DT1.

Facteurs susceptibles d’influencer l'implantation de l'Échelle québécoise des niveaux de compétence en français des personnes immigrantes adultes et du Programme-cadre de français pour les personnes immigrantes adultes au Québec

La coexistence des services de francisation au Québec pour les personnes immigrantes adultes a fait l'objet de divers enjeux liés notamment au passage des apprenants d'un lieu de formation à un autre (Québec, MICC, 2011a). Dans le but de répondre à ces enjeux et d’harmoniser l'offre de services gouvernementaux en matière de francisation des adultes, le ministère de l'Immigration et des Communautés culturelles (MICC) a élaboré en collaboration avec le ministère de l'Éducation, du Loisir et du Sport (MELS), une innovation pédagogique, soit un référentiel commun québécois composé de deux instruments : l’Échelle québécoise des niveaux de compétence en français des personnes immigrantes adultes et le Programme-cadre de français pour les personnes immigrantes adultes au Québec. Le but de notre étude était de mieux comprendre l'implantation du référentiel commun québécois, de faire état des représentations du personnel enseignant en francisation vis-à-vis de cette innovation pédagogique et d’identifier les principaux facteurs qui structurent son implantation. Pour atteindre ces objectifs de recherche, nous avons mené une étude qualitative dans laquelle nous nous sommes appuyée sur le modèle d'implantation de Vince-Whitman (2009) qui identifie douze facteurs facilitant l’implantation d’une politique et d’une pratique. Nous avons accédé aux représentations de douze enseignantes et enseignants en francisation qui œuvrent au MICC et au MELS lors d’entretiens de groupe en leur permettant de s'exprimer sur leurs pratiques pédagogiques et sur leurs impressions du référentiel commun québécois. À l’aide du logiciel QSF NVivo 8, nous avons analysé le contenu des propos de nos participants de recherche. Nos résultats démontrent que le manque appréhendé de ressources – humaines, matérielles et financières, et un manque de temps, de formation et de collaboration professionnelle pourraient représenter des obstacles et nuire à une éventuelle implantation du référentiel commun québécois. À la lumière de ces résultats, nous proposons un cadre de référence composé de sept facteurs d’implantation d’une innovation pédagogique afin de mieux rendre compte d’une réalité spécifique et contemporaine, celle de l'implantation du référentiel commun québécois pour la francisation des immigrants adultes scolarisés. Les écrits scientifiques et nos résultats de recherche démontrent que de diverses formes de soutien, principalement du matériel pédagogique approprié et suffisant, peuvent constituer un facteur-clé dans la réussite de l’implantation d’une innovation pédagogique.

Étude des relations entre le développement professionnel des enseignants du postsecondaire et leur bien-être psychologique au travail

Réalisé en milieu collégial (cégep)

Relations parents-enfant et fonctions exécutives des enfants à l’âge de l’entrée scolaire : l’importance des pères

De nombreuses études empiriques ont démontré que la qualité des relations parent-enfant est importante pour le développement des fonctions exécutives (FE) des enfants. Cependant, la majorité des études ont porté sur des échantillons de mères ou de pères, mais non des deux. Le présent mémoire contient un article empirique qui poursuit deux buts. Premièrement, l’article a examiné la contribution unique de la qualité des interactions mère-enfant et père-enfant avec leur bambin (toddler) à la prédiction des FE en milieu scolaire. Deuxièmement, l’article a investigué les effets d'interactions entre la qualité des relations mère-enfant et père-enfant. L’étude a été menée auprès de 46 familles intactes (mère-père-enfant). Lorsque les enfants avaient 18 mois, la qualité des interactions mère-enfant et père-enfant a été mesurée par observation de séquences indépendantes de jeu avec le Mutually Responsive Orientation scale. À la maternelle, les problèmes exécutifs des enfants furent rapportés par le professeur à l’aide du Behavior Rating Inventory of Executive Function. Les résultats indiquent que les enfants qui ont des interactions de meilleure qualité avec leur père à 18 mois sont ensuite considérés par leur professeur de maternelle comme ayant moins de déficits exécutifs. Cela suggère que la relation père-enfant peut être un facteur important à considérer en ce qui concerne le développement des FE des enfants. Les implications théoriques et empiriques ainsi que les implications pratiques, notamment celles concernant les professeurs, sont abordées lors de la conclusion de ce mémoire.

Identification des grands utilisateurs de soins de santé chez les patients souffrant de la douleur chronique non cancéreuse et suivis en soins de première ligne

Contexte: La douleur chronique non cancéreuse (DCNC) génère des retombées économiques et sociétales importantes. L’identification des patients à risque élevé d’être de grands utilisateurs de soins de santé pourrait être d’une grande utilité; en améliorant leur prise en charge, il serait éventuellement possible de réduire leurs coûts de soins de santé. Objectif: Identifier les facteurs prédictifs bio-psycho-sociaux des grands utilisateurs de soins de santé chez les patients souffrant de DCNC et suivis en soins de première ligne. Méthodologie: Des patients souffrant d’une DCNC modérée à sévère depuis au moins six mois et bénéficiant une ordonnance valide d’un analgésique par un médecin de famille ont été recrutés dans des pharmacies communautaires du territoire du Réseau universitaire intégré de santé (RUIS), de l’Université de Montréal entre Mai 2009 et Janvier 2010. Ce dernier est composé des six régions suivantes : Mauricie et centre du Québec, Laval, Montréal, Laurentides, Lanaudière et Montérégie. Les caractéristiques bio-psycho-sociales des participants ont été documentées à l’aide d’un questionnaire écrit et d’une entrevue téléphonique au moment du recrutement. Les coûts directs de santé ont été estimés à partir des soins et des services de santé reçus au cours de l’année précédant et suivant le recrutement et identifiés à partir de la base de données de la Régie d’Assurance maladie du Québec, RAMQ (assureur publique de la province du Québec). Ces coûts incluaient ceux des hospitalisations reliées à la douleur, des visites à l’urgence, des soins ambulatoires et de la médication prescrite pour le traitement de la douleur et la gestion des effets secondaires des analgésiques. Les grands utilisateurs des soins de santé ont été définis comme étant ceux faisant partie du quartile le plus élevé de coûts directs annuels en soins de santé dans l’année suivant le recrutement. Des modèles de régression logistique multivariés et le critère d’information d’Akaike ont permis d’identifier les facteurs prédictifs des coûts directs élevés en soins de santé. Résultats: Le coût direct annuel médian en soins de santé chez les grands utilisateurs de soins de santé (63 patients) était de 7 627 CAD et de 1 554 CAD pour les utilisateurs réguliers (188 patients). Le modèle prédictif final du risque d’être un grand utilisateur de soins de santé incluait la douleur localisée au niveau des membres inférieurs (OR = 3,03; 95% CI: 1,20 - 7,65), la réduction de la capacité fonctionnelle liée à la douleur (OR = 1,24; 95% CI: 1,03 - 1,48) et les coûts directs en soins de santé dans l’année précédente (OR = 17,67; 95% CI: 7,90 - 39,48). Les variables «sexe», «comorbidité», «dépression» et «attitude envers la guérison médicale» étaient également retenues dans le modèle prédictif final. Conclusion: Les patients souffrant d’une DCNC au niveau des membres inférieurs et présentant une détérioration de la capacité fonctionnelle liée à la douleur comptent parmi ceux les plus susceptibles d’être de grands utilisateurs de soins et de services. Le coût direct en soins de santé dans l’année précédente était également un facteur prédictif important. Améliorer la prise en charge chez cette catégorie de patients pourrait influencer favorablement leur état de santé et par conséquent les coûts assumés par le système de santé.

Inhibition de l'apoptose par inversion du rapport [Na⁺]ᵢ/[K⁺]ᵢ : preuve de l'existence de facteur(s) de transcription sensible(s) à la [Na⁺]ᵢ et rôle de la mortaline

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Rôle du facteur de croissance transforming growth factor beta-1 (TGF[beta]1) dans la synthèse d'oestradiol par les follicules ovariens bovins

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Détermination immunohistochimique de l'expression de p27Kip1 dans les tumeurs mammaires canines

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Étude de l'association du réticulum endoplasmique lisse marqué par le récepteur du facteur autocrine de motilité avec les mitochondries

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le rôle des cavéoles et des radeaux lipidiques dans l'endocytose

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Expression exogène du récepteur du facteur autocrine de motilité (AMF-R) dans les cellules COS-7

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Expression et caractérisation du récepteur hypophysaire de rat du facteur de libération de l'hormone de croissance ainsi que de ses isoformes

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.